与遗传性前列腺癌1(HPC1)位点连锁的家族性前列腺癌的特征
作者：郭梅
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980502 柯杨 校
Characteristics of Prostate Cancer in Families Potentially Linked to the Hereditary Prostate Cancer 1(HPC1) Locus
Henrik Gr
nberg, MD, PhD; Sarah D. Isaacs, MS; Jeffrey R. Smith, MD; John D. Carpten, PhD;
, 百拇医药
G. Steven Bova. MD; Diha Freije, PhD; Jianfeng Xu, MD, PhD; Deborah A. Meyers, PhD;
Francis S. Collins, MD, PhD； Jeffrey M. Trent PhD; Patrick C. Walsh, MD; William B. Isaacs, PhD
背景——估计大约9%的前列腺癌为突变的前列腺癌易感基因遗传所致。关于遗传性前列腺癌与发生于一般人群的前列腺癌两者是否存在临床差异，几乎没有相关资料报道。
目的——研究可能与染色体1q24～25遗传性前列腺癌1(HPC1)位点连锁的家族性前列腺癌的表型特征。
设计——回顾性病例研究。临床数据获自医学及病理记录。
, 百拇医药
家族——共74个有遗传性前列腺癌的北美家族。用国家癌症数据库的前列腺癌病例作为参考人群进行对照。
主要结果测定——家族被分为2组：一组与HPC1位点连锁并可能携带突变HPC1基因，共33个家族、133例前列腺癌患者；另一组HPC1位点单体型分析显示可能与其无关，共41个家族、172位患者。对两组病例进行如下比较：确诊前列腺癌时的年龄，血清前列腺特异抗原水平(PSA)水平，直肠指检结果(DGE)，疾病分期、分级，前列腺癌初步治疗及其它癌症的发病情况等。
结果——连锁家族前列腺癌的平均确诊年龄显著低于不连锁家族(分别为63.7岁和65.9岁，P=0.01；参考人群的确诊年龄为71.6岁)。连锁(PL)家族中高分级癌症(3级)更为普遍，晚期病例在PL家族占41%，而在不连锁(PUL)家族和参考人群仅占31%(P=0.03)。其它的临床指标两组无显著差异。与PUL家族比较，PL家族乳腺癌及结肠癌的发病率稍高，但差异无统计学显著性。
, 百拇医药
结论——具有突变HPC1基因分离证据的家族以前列腺癌多发为特点。在很多方面，其表现与非遗传性前列腺癌患者并无区别。然而，我们观察到三个特征：确诊年龄更小、肿瘤分级更高、疾病更近晚期。研究表明，遗传性前列腺癌患者大多于中晚期确诊。此结果强调了对可能携带前列腺癌易感基因男性进行早期检查的临床重要性。这些结果支持目前对有前列腺癌家族史的男性从40岁就应进行筛查的建议。
前列腺癌是美国男性最常见的癌症。在美国每年死于前列腺癌者超过40 000例1。许多研究均观察到前列腺癌的家族聚集性，证明家族史阳性是引发该病的重要危险因素2-5。受影响的直系亲属发生前列腺癌的危险性增加2～3倍。家族性前列腺癌的分离分析预测至少存在一个显性的易感性位点。研究指出大约9%的前列腺癌患者以及半数低龄患者与存在于这个位点的高危等位基因有关6。最近的连锁分析对79个遗传性前列腺癌北美家族和12个瑞典家族进行了研究，结果证明在1号染色体有一个重要的易感位点，此位点被命名为HPC1(遗传性前列腺癌1)7。该研究已获得此位点异质性的重要证据，据估计与该区域连锁的家族的比例大约为1/3。由于瑞典的白人家族、北美的白人家族及黑人家族都有潜在连锁性，在不同人群和民族，HPC1位点的突变都有可能增加前列腺癌发生的危险性。
, 百拇医药
Carter等人的分离分析提示，与散发病例比较，遗传性前列腺癌具有诊断年龄较小的倾向。除此之外，遗传性前列腺癌没有什么显著的表型(phenotypic)、临床及病理特征能与散发病例区别。与HPC1位点潜在连锁(PL)家族的确认，为研究更多同源的遗传性前列腺癌家族后代的临床及病理特征提供了特别的机会。本研究的目的是检测PL家族前列腺癌与非连锁(PUL)家族前列腺癌两者的表型差异，并在可能的情况下，与世界范围的参考人群的前列腺癌进行比较。
研究方法
调查人群
共研究了74个有遗传性前列腺癌的北美家族。本文所用遗传性前列腺癌分类是曾被定义过的正式运用的一种分类8，即在家族中至少有3个一级亲属患病，有2个或更多的男性在55岁前确诊患前列腺癌，或者至少连续3代均有人患前列腺癌。最近的研究就是用这些家族在染色体1q24～25定位易感位点的。最初共收集79个家族，其中5个被剔除，因为这5个家族只有一对兄弟受累，信息量不够。这些家族从三个渠道获得：48个(65%)家族由全美泌尿学家通过推荐确定；17个(23%)家族来自Baltimore霍布金斯医院，根据前列腺癌家族史记录确定；9个(12%)家族是由于对刊物发表的研究结果作出反应而被发现的。前列腺癌的诊断均经医疗记录及病理报告证实。74个家族中，共305例男性确诊为前列腺癌，平均每个家族4.1个患者。家族中的先证者平均有4个兄弟和2个姐妹。其它类型癌症的分析只在先证者的直系亲属中进行。其它癌症通过两个独立的来源证实，即医疗记录和对2个或更多亲属进行问卷调查。由于不能得到所有一级亲属的出生与死亡日期，因此不能根据人群登记计算预期患者的数目。所有研究家族的成员均签署了正式的知情同意书。
, 百拇医药
临床参数
前列腺癌患者的医疗和病理记录是本文临床分析资料的来源。我们对以下临床指标进行了评定：确诊年龄、直肠指检结果(DRE)、血清前列腺特异抗原(PSA)水平以及美国癌症协会(AJCC)规定的确诊时肿瘤的分级、分期和初步治疗情况。为使不同医院所用分级系统和诊断时间统一起来，合并了下列肿瘤分级：“Gleason分级2～4”和“分化较好的肿瘤”合并为1级；“Gleason分级5～6”和“中等分化”合并为2级；“Gleason分级7～10”和“低分化”合为3级。同样，将肿瘤分期与国家癌症数据库(NCDB)进行比较，肿瘤分期在“结合AJCC分期组”的范畴内计算。它包括病理分级(pAJCC)，当没有病理分级记录时由临床分级(cAJCC)进行记录与判定。在最后的分析中，0、I、II级合并为局限性癌，III和IV级合并代表非局限性癌。这种分级系统可使有分级材料患者的数量增到最大。
以来自NCDB的前列腺癌患者作为参照人群9。因为我们所用前列腺癌患者的中位时间为1991年7月，所以从NCDB资料中选取了最接近的1992年的资料。1992年，NCDB共记录了全国1 183所医院101 890例前列腺癌基础流行病学和临床资料(如患者特征、肿瘤特征、首次治疗过程及随访等)。在初步治疗比较中，治疗方法主要因年龄而异。本文前列腺癌患者的平均年龄为64.9岁，为此我们从数据库中抽取年龄在60～69岁的患者进行比较。
, 百拇医药
连锁的分类
为了确定哪些家族是可能携带HPC1突变的家族，我们对这些家族的前列腺癌患者都进行了染色体单体型分析。通过一种多点分析在Smith等确定的染色体区域获得单体型资料。该分析利用了GENHUNTER程序中DIS452与DIS413之间跨度约为20厘摩间隔的微卫星标记中的基因型数据10。对于无法获得父母DNA的家族，则根据该区域最小互换率(minimization of recombination)推断最可能的单体型(基因型)11。本文49个家族需使用此方法。建立个体的单体型资料，可以明确个体继承了父母双方两条染色体的哪一条。有了这种能力即可以在一个特定的家族判断是否所有受累男性都继承了可疑的染色体区域的同样的拷贝。如确定一个PL家族，则该家族所有受累男性须共享HPC1区域中的一个单体型。一个家族若被认为是PUL家族，就不可能携带一个突变的HPC*1等位基因，受累个体不存在完全相同的单体型。根据这种连锁标准分析，74个家族有33个(44%)与HPC1连锁。我们对PL家族133例男性和PUL家族172例男性进行了研究。经过混合性实验，按此分类法，调整后的平均连锁概率(对PL和PUL家族)分别为60%和13%7，12。该分类法的不足之处详见“评论”。
, 百拇医药
统计学方法
连续变量(确诊年龄、PSA水平等)、均值差异用Student t检验比较。其它变量(DRE状况、分级、分期和治疗等)的差异用χ2检验比较。PL和PUL家族其它癌症的比较用似然性检验。假定其它癌症是泊松分布，n为家族数，并认为是固定的13。假定两组家族大小与随访时间均值相等，即两组平均年龄和兄弟姐妹的数量相似(PL家族先证者共161个兄弟及80个姐妹，PUL家族先证者共161个兄弟及82个姐妹)。所有检验均为双尾检验，当P<0.05时，具统计学意义。
结果
PL与PUL的代表家族及HPC1区DNA标记的个体单体型见图1。
图1 两个遗传性前列腺癌家族。其中1个家族(左)可能与位于染色体1的遗传性前列腺癌1(HPC1)位点连锁，另1个家族(右)可能不连锁。方块为男性，圆圈为女性；斜线表示已死亡。每例有DNA样本的个体均于其下方给出交换单体型的5个信息标记，根据Smith等的规定，位于染色体1q24～25的HPC1区域7。左侧家族的先证者(箭头)于39岁时诊断有前列腺癌，其祖父、父亲、两个叔父、堂兄亦诊断有前列腺癌。注意该家族每位受累个体均共享单体型2-4-4-9-6的染色体，从而提供了与该染色体1区域连锁的证据。右侧的家族受累者无共享的单体型
, 百拇医药
PL家族前列腺癌的平均确诊年龄为63.7岁，比PUL家族小2.2岁(P=0.01)(表1)。PL家族与PUL家族患者确诊年龄都低于NCDB 1992年的统计(71.6岁)。尽管后者的差异有显著性(P<0.001)，但是由于我们的研究倾向于选择那些较早发病和确诊的家族，因此这种差异并非预期的结果。
HPC1家族41%的患者是在III或IV期作出诊断的，此时肿瘤已通过前列腺包膜扩散，局限性癌与进展期癌之比(0～II级/III～IV级)为1∶4(图2)。与此相反，PUL家族与参考人群31%的男性于进展期确诊，局限性/进展期癌之比为2∶2。PL家族晚期癌的比例显著高于参考人群(P=0.03)。与此结果一致，HPC1携带者患高分级肿瘤(3级)的比例(39%)亦明显高于PUL组(29%)(表1)。这种前列腺癌分期较晚、分级较高的趋势在初步治疗中并无体现(图3)。PL家族与PUL家族间DRE状况与血清PSA水平在确诊时无统计学差异。
在74个遗传性前列腺癌家族共发现84例其它癌症(表2)。与PUL家族比较，PL家族女性乳腺癌(13例对7例，P=0.05)与结肠癌(10例对5例，P=0.08)中度增加，但其差异均未达到统计学显著性。2组间恶性肿瘤个体的平均确诊年龄相似，都是高龄发病(PL家族和PUL家族乳腺癌发病年龄分别为58和59岁，结肠癌发病年龄分别为70和67岁)。另外，在PUL家族观察到5例黑色素瘤，PL家族只有1例(P=0.15)。
, 百拇医药
图2 74个北美遗传性前列腺癌家族，与染色体1 q24-25 HPC1位点连锁(n=117)或不连锁(n=103)患者在确诊时的前列腺癌分期。以获自国家癌症数据库的前列腺癌病例作参照人群。所用方法“结合AJCC(American Joint Committee on Cancer)分期组。”该法包括病理分期，如无病理分期记录则由临床分期判定表1 与1q24-25 HPC1连锁或不连锁家族的遗传性前列腺癌的临床特点* 特点
33个HPC1
连锁家族
41个HPC1
不连锁家族
P值
年龄
, http://www.100md.com 例数
133
172
平均(范围)，岁
63.7(39-86)
65.9(42-86)
0.01
中位，岁
64
66
确诊时DRE，患者例数(%)
例数
64
, 百拇医药
79
阳性
50(78)
58(73)
0.67
阴数
14(22)
21(27)
确诊时接受PSA检测
例数，(平均PSA，ng/mL)
49(19.0)
64(13.3)
, http://www.100md.com
0.22
中位数PSA，ng/mL范围
8.5(1.1-130)
7.2(1.0-150)
肿瘤分级，
患者例数(%)
例数
98
122
Grade 1
23(23)
20(16)
, 百拇医药
0.04
Grade 2
37(38)
67(55)
Grade 3
38(39)
35(29)
*HPCI：遗传性前列腺癌1；DRE：直肠指检；PSA：前列腺特异抗原Grade 1：肿瘤分化良好或Gleason评分2～4；Grade 2:肿瘤分化中等或Gleason评分5～6；Grade 3:肿瘤分化差或Gleason评分7～8连锁组与不连锁组肿瘤分级差异比较 
, 百拇医药
图3 74个北美遗传性前列腺癌家族，与染色体1q24-25 HPC1位点连锁(n=141)或不连锁(n=173)患者的初始治疗。以美国外科学院委员会数据库1992年年龄在60～69岁的前列腺癌患者作为参照人群评论
我们的研究旨在确定PL家族与PUL家族前列腺癌患者的表型差异，并将其与NCDB的参照病例进行比较9。以往有关遗传性前列腺癌与散发病例临床和病理学特征比较的研究几乎没有提供该病遗传形式的表型特征。然而，因为只对临床局限的无扩散癌的男性患者进行研究，因此其结论有一定局限性。我们的研究不同于以前的研究，后者包括了遗传性前列腺癌家族的所有患者，无论处于哪一肿瘤阶段。而且，为了全面理解遗传性前列腺癌的临床意义，我们利用第一个前列腺癌易感基因(HPC1)定位将遗传性前列腺癌家族分为与该位点潜在连锁和潜在不连锁两种情况。
总之，我们发现PL家族与PUL家族的前列腺癌两者在临床表现方面非常相似。然而，在PL家族，41%的前列腺癌为中晚期癌，比PUL家族与NCDB参考人群要高10%，这一点十分重要。本文结果提示：对有强烈前列腺癌家族史的男性，应早期进行筛检，只有这样才能使患者获益。
, http://www.100md.com
表2 74个与HPC1位点连锁或不连锁的北美遗传性前列腺癌家族一级亲属其它症的例数 癌症
类型
HPC1
连锁
HPC1
不连锁
P值
乳腺
13
7
0.05
结肠
, 百拇医药 10
5
0.08
肺
7
6
0.50
黑色素瘤
1
5
0.15
胰腺
1
1
, http://www.100md.com
>0.99
卵巢
2
3
>0.99
膀胱
1
1
>0.99
脑
1
3
0.64
肾
, 百拇医药
1
2
>0.99
其它癌症
6
7
>0.99
合计
43
40
0.91
*HPC1：遗传性前列腺癌1
本文所用PL家族分类以1q24-25区域中之单体型标志为准，而不是这些家族的突变分析，因为易感基因本身还未鉴定出来。这样，采用的方案不可避免地会导致一些错误的分类，如有3～4个受累个体的小家族可能系偶然所致，并不是由于HPC1突变而共享一个单体型。与此相似，有1～2项表型模拟但不共享该病单体型的大家族也可能被归类为PUL家族。遗传性前列腺癌的错误分类将使任何差异都更难以被发现。然而，本文所用单体型连锁分析分类法也有一个优点，即合并所有现成的基因型标记的信息，并可在分析中容纳大量的家系。更精确的分类法有待于将HPC1基因的鉴定克隆。
, 百拇医药
以往的研究并未发现遗传性前列腺癌与散发性前列腺癌两者在表型上有何差异8。有一项研究对28例遗传性前列腺癌的病理特征(包括肿瘤分期与肿瘤体积)进行了分析，结果未见其与散发病例有何差异14。还有一项研究对施行前列腺根治性切除并有明显前列腺癌家族史的患者进行了分析，结果其疾病进展时间与无前列腺癌家族史的参考人群也无差异15。Keetch等16对有和无前列腺癌家族史患者根治切除标本的临床及病理特征进行了比较，结果发现2组手术前PSA及病理分期相似，尽管遗传组与散发组的平均Gleason分值略有差异(分别为5.6和6.2)。然而，由于未包括晚期患者，因此这些研究只分析了临床局限性肿瘤。
相关研究表明，前列腺癌与其它恶性肿瘤的家族聚集性有关。遗传性女性乳腺癌研究发现，某些家族前列腺癌的危险性增加17-20，尽管最近的研究并未观察到家族性前列腺癌家族反过来有高发乳腺癌的危险21。PL家族发生乳腺癌及结肠癌的危险是引人注目的，当然对这一发现的解释需谨慎从事。在大多数PL家族(33个中的18个)，前列腺癌患者的一级亲属并未发现乳腺癌及结肠癌。显而易见的是，在大多数家族，HPC1基因只倾向于遗传这一位点特异的前列腺癌，这与Isaacs等人的研究结果一致21。
总之，病例分析显示，有突变HPC1基因分离证据的家族，具有前列腺癌多发的特点，但是其临床表现大多与非遗传性病例相似。然而，我们观察到3个HPC1患者的重要临床情况：发病年龄较小，肿瘤分级较高和疾病分期较晚。虽然这些初步结果还需进一步研究证实，但是它提醒我们，对那些有明确前列腺癌家族史(3个或更多的亲属受累)的男性应从40岁开始定期检查前列腺。
(参考文献从略)
JAMA 1997；278：1251～1255, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980502 柯杨 校
Characteristics of Prostate Cancer in Families Potentially Linked to the Hereditary Prostate Cancer 1(HPC1) Locus
Henrik Gr
nberg, MD, PhD; Sarah D. Isaacs, MS; Jeffrey R. Smith, MD; John D. Carpten, PhD;, 百拇医药
G. Steven Bova. MD; Diha Freije, PhD; Jianfeng Xu, MD, PhD; Deborah A. Meyers, PhD;
Francis S. Collins, MD, PhD； Jeffrey M. Trent PhD; Patrick C. Walsh, MD; William B. Isaacs, PhD
背景——估计大约9%的前列腺癌为突变的前列腺癌易感基因遗传所致。关于遗传性前列腺癌与发生于一般人群的前列腺癌两者是否存在临床差异，几乎没有相关资料报道。
目的——研究可能与染色体1q24～25遗传性前列腺癌1(HPC1)位点连锁的家族性前列腺癌的表型特征。
设计——回顾性病例研究。临床数据获自医学及病理记录。
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家族——共74个有遗传性前列腺癌的北美家族。用国家癌症数据库的前列腺癌病例作为参考人群进行对照。
主要结果测定——家族被分为2组：一组与HPC1位点连锁并可能携带突变HPC1基因，共33个家族、133例前列腺癌患者；另一组HPC1位点单体型分析显示可能与其无关，共41个家族、172位患者。对两组病例进行如下比较：确诊前列腺癌时的年龄，血清前列腺特异抗原水平(PSA)水平，直肠指检结果(DGE)，疾病分期、分级，前列腺癌初步治疗及其它癌症的发病情况等。
结果——连锁家族前列腺癌的平均确诊年龄显著低于不连锁家族(分别为63.7岁和65.9岁，P=0.01；参考人群的确诊年龄为71.6岁)。连锁(PL)家族中高分级癌症(3级)更为普遍，晚期病例在PL家族占41%，而在不连锁(PUL)家族和参考人群仅占31%(P=0.03)。其它的临床指标两组无显著差异。与PUL家族比较，PL家族乳腺癌及结肠癌的发病率稍高，但差异无统计学显著性。
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结论——具有突变HPC1基因分离证据的家族以前列腺癌多发为特点。在很多方面，其表现与非遗传性前列腺癌患者并无区别。然而，我们观察到三个特征：确诊年龄更小、肿瘤分级更高、疾病更近晚期。研究表明，遗传性前列腺癌患者大多于中晚期确诊。此结果强调了对可能携带前列腺癌易感基因男性进行早期检查的临床重要性。这些结果支持目前对有前列腺癌家族史的男性从40岁就应进行筛查的建议。
前列腺癌是美国男性最常见的癌症。在美国每年死于前列腺癌者超过40 000例1。许多研究均观察到前列腺癌的家族聚集性，证明家族史阳性是引发该病的重要危险因素2-5。受影响的直系亲属发生前列腺癌的危险性增加2～3倍。家族性前列腺癌的分离分析预测至少存在一个显性的易感性位点。研究指出大约9%的前列腺癌患者以及半数低龄患者与存在于这个位点的高危等位基因有关6。最近的连锁分析对79个遗传性前列腺癌北美家族和12个瑞典家族进行了研究，结果证明在1号染色体有一个重要的易感位点，此位点被命名为HPC1(遗传性前列腺癌1)7。该研究已获得此位点异质性的重要证据，据估计与该区域连锁的家族的比例大约为1/3。由于瑞典的白人家族、北美的白人家族及黑人家族都有潜在连锁性，在不同人群和民族，HPC1位点的突变都有可能增加前列腺癌发生的危险性。
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Carter等人的分离分析提示，与散发病例比较，遗传性前列腺癌具有诊断年龄较小的倾向。除此之外，遗传性前列腺癌没有什么显著的表型(phenotypic)、临床及病理特征能与散发病例区别。与HPC1位点潜在连锁(PL)家族的确认，为研究更多同源的遗传性前列腺癌家族后代的临床及病理特征提供了特别的机会。本研究的目的是检测PL家族前列腺癌与非连锁(PUL)家族前列腺癌两者的表型差异，并在可能的情况下，与世界范围的参考人群的前列腺癌进行比较。
研究方法
调查人群
共研究了74个有遗传性前列腺癌的北美家族。本文所用遗传性前列腺癌分类是曾被定义过的正式运用的一种分类8，即在家族中至少有3个一级亲属患病，有2个或更多的男性在55岁前确诊患前列腺癌，或者至少连续3代均有人患前列腺癌。最近的研究就是用这些家族在染色体1q24～25定位易感位点的。最初共收集79个家族，其中5个被剔除，因为这5个家族只有一对兄弟受累，信息量不够。这些家族从三个渠道获得：48个(65%)家族由全美泌尿学家通过推荐确定；17个(23%)家族来自Baltimore霍布金斯医院，根据前列腺癌家族史记录确定；9个(12%)家族是由于对刊物发表的研究结果作出反应而被发现的。前列腺癌的诊断均经医疗记录及病理报告证实。74个家族中，共305例男性确诊为前列腺癌，平均每个家族4.1个患者。家族中的先证者平均有4个兄弟和2个姐妹。其它类型癌症的分析只在先证者的直系亲属中进行。其它癌症通过两个独立的来源证实，即医疗记录和对2个或更多亲属进行问卷调查。由于不能得到所有一级亲属的出生与死亡日期，因此不能根据人群登记计算预期患者的数目。所有研究家族的成员均签署了正式的知情同意书。
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临床参数
前列腺癌患者的医疗和病理记录是本文临床分析资料的来源。我们对以下临床指标进行了评定：确诊年龄、直肠指检结果(DRE)、血清前列腺特异抗原(PSA)水平以及美国癌症协会(AJCC)规定的确诊时肿瘤的分级、分期和初步治疗情况。为使不同医院所用分级系统和诊断时间统一起来，合并了下列肿瘤分级：“Gleason分级2～4”和“分化较好的肿瘤”合并为1级；“Gleason分级5～6”和“中等分化”合并为2级；“Gleason分级7～10”和“低分化”合为3级。同样，将肿瘤分期与国家癌症数据库(NCDB)进行比较，肿瘤分期在“结合AJCC分期组”的范畴内计算。它包括病理分级(pAJCC)，当没有病理分级记录时由临床分级(cAJCC)进行记录与判定。在最后的分析中，0、I、II级合并为局限性癌，III和IV级合并代表非局限性癌。这种分级系统可使有分级材料患者的数量增到最大。
以来自NCDB的前列腺癌患者作为参照人群9。因为我们所用前列腺癌患者的中位时间为1991年7月，所以从NCDB资料中选取了最接近的1992年的资料。1992年，NCDB共记录了全国1 183所医院101 890例前列腺癌基础流行病学和临床资料(如患者特征、肿瘤特征、首次治疗过程及随访等)。在初步治疗比较中，治疗方法主要因年龄而异。本文前列腺癌患者的平均年龄为64.9岁，为此我们从数据库中抽取年龄在60～69岁的患者进行比较。
, 百拇医药
连锁的分类
为了确定哪些家族是可能携带HPC1突变的家族，我们对这些家族的前列腺癌患者都进行了染色体单体型分析。通过一种多点分析在Smith等确定的染色体区域获得单体型资料。该分析利用了GENHUNTER程序中DIS452与DIS413之间跨度约为20厘摩间隔的微卫星标记中的基因型数据10。对于无法获得父母DNA的家族，则根据该区域最小互换率(minimization of recombination)推断最可能的单体型(基因型)11。本文49个家族需使用此方法。建立个体的单体型资料，可以明确个体继承了父母双方两条染色体的哪一条。有了这种能力即可以在一个特定的家族判断是否所有受累男性都继承了可疑的染色体区域的同样的拷贝。如确定一个PL家族，则该家族所有受累男性须共享HPC1区域中的一个单体型。一个家族若被认为是PUL家族，就不可能携带一个突变的HPC*1等位基因，受累个体不存在完全相同的单体型。根据这种连锁标准分析，74个家族有33个(44%)与HPC1连锁。我们对PL家族133例男性和PUL家族172例男性进行了研究。经过混合性实验，按此分类法，调整后的平均连锁概率(对PL和PUL家族)分别为60%和13%7，12。该分类法的不足之处详见“评论”。
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统计学方法
连续变量(确诊年龄、PSA水平等)、均值差异用Student t检验比较。其它变量(DRE状况、分级、分期和治疗等)的差异用χ2检验比较。PL和PUL家族其它癌症的比较用似然性检验。假定其它癌症是泊松分布，n为家族数，并认为是固定的13。假定两组家族大小与随访时间均值相等，即两组平均年龄和兄弟姐妹的数量相似(PL家族先证者共161个兄弟及80个姐妹，PUL家族先证者共161个兄弟及82个姐妹)。所有检验均为双尾检验，当P<0.05时，具统计学意义。
结果
PL与PUL的代表家族及HPC1区DNA标记的个体单体型见图1。
图1 两个遗传性前列腺癌家族。其中1个家族(左)可能与位于染色体1的遗传性前列腺癌1(HPC1)位点连锁，另1个家族(右)可能不连锁。方块为男性，圆圈为女性；斜线表示已死亡。每例有DNA样本的个体均于其下方给出交换单体型的5个信息标记，根据Smith等的规定，位于染色体1q24～25的HPC1区域7。左侧家族的先证者(箭头)于39岁时诊断有前列腺癌，其祖父、父亲、两个叔父、堂兄亦诊断有前列腺癌。注意该家族每位受累个体均共享单体型2-4-4-9-6的染色体，从而提供了与该染色体1区域连锁的证据。右侧的家族受累者无共享的单体型
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PL家族前列腺癌的平均确诊年龄为63.7岁，比PUL家族小2.2岁(P=0.01)(表1)。PL家族与PUL家族患者确诊年龄都低于NCDB 1992年的统计(71.6岁)。尽管后者的差异有显著性(P<0.001)，但是由于我们的研究倾向于选择那些较早发病和确诊的家族，因此这种差异并非预期的结果。
HPC1家族41%的患者是在III或IV期作出诊断的，此时肿瘤已通过前列腺包膜扩散，局限性癌与进展期癌之比(0～II级/III～IV级)为1∶4(图2)。与此相反，PUL家族与参考人群31%的男性于进展期确诊，局限性/进展期癌之比为2∶2。PL家族晚期癌的比例显著高于参考人群(P=0.03)。与此结果一致，HPC1携带者患高分级肿瘤(3级)的比例(39%)亦明显高于PUL组(29%)(表1)。这种前列腺癌分期较晚、分级较高的趋势在初步治疗中并无体现(图3)。PL家族与PUL家族间DRE状况与血清PSA水平在确诊时无统计学差异。
在74个遗传性前列腺癌家族共发现84例其它癌症(表2)。与PUL家族比较，PL家族女性乳腺癌(13例对7例，P=0.05)与结肠癌(10例对5例，P=0.08)中度增加，但其差异均未达到统计学显著性。2组间恶性肿瘤个体的平均确诊年龄相似，都是高龄发病(PL家族和PUL家族乳腺癌发病年龄分别为58和59岁，结肠癌发病年龄分别为70和67岁)。另外，在PUL家族观察到5例黑色素瘤，PL家族只有1例(P=0.15)。
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图2 74个北美遗传性前列腺癌家族，与染色体1 q24-25 HPC1位点连锁(n=117)或不连锁(n=103)患者在确诊时的前列腺癌分期。以获自国家癌症数据库的前列腺癌病例作参照人群。所用方法“结合AJCC(American Joint Committee on Cancer)分期组。”该法包括病理分期，如无病理分期记录则由临床分期判定表1 与1q24-25 HPC1连锁或不连锁家族的遗传性前列腺癌的临床特点* 特点
33个HPC1
连锁家族
41个HPC1
不连锁家族
P值
年龄
, http://www.100md.com 例数
133
172
平均(范围)，岁
63.7(39-86)
65.9(42-86)
0.01
中位，岁
64
66
确诊时DRE，患者例数(%)
例数
64
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79
阳性
50(78)
58(73)
0.67
阴数
14(22)
21(27)
确诊时接受PSA检测
例数，(平均PSA，ng/mL)
49(19.0)
64(13.3)
, http://www.100md.com
0.22
中位数PSA，ng/mL范围
8.5(1.1-130)
7.2(1.0-150)
肿瘤分级，
患者例数(%)例数
98
122
Grade 1
23(23)
20(16)
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0.04
Grade 2
37(38)
67(55)
Grade 3
38(39)
35(29)
*HPCI：遗传性前列腺癌1；DRE：直肠指检；PSA：前列腺特异抗原
Grade 1：肿瘤分化良好或Gleason评分2～4；Grade 2:肿瘤分化中等或Gleason评分5～6；Grade 3:肿瘤分化差或Gleason评分7～8连锁组与不连锁组肿瘤分级差异比较 , 百拇医药
图3 74个北美遗传性前列腺癌家族，与染色体1q24-25 HPC1位点连锁(n=141)或不连锁(n=173)患者的初始治疗。以美国外科学院委员会数据库1992年年龄在60～69岁的前列腺癌患者作为参照人群评论
我们的研究旨在确定PL家族与PUL家族前列腺癌患者的表型差异，并将其与NCDB的参照病例进行比较9。以往有关遗传性前列腺癌与散发病例临床和病理学特征比较的研究几乎没有提供该病遗传形式的表型特征。然而，因为只对临床局限的无扩散癌的男性患者进行研究，因此其结论有一定局限性。我们的研究不同于以前的研究，后者包括了遗传性前列腺癌家族的所有患者，无论处于哪一肿瘤阶段。而且，为了全面理解遗传性前列腺癌的临床意义，我们利用第一个前列腺癌易感基因(HPC1)定位将遗传性前列腺癌家族分为与该位点潜在连锁和潜在不连锁两种情况。
总之，我们发现PL家族与PUL家族的前列腺癌两者在临床表现方面非常相似。然而，在PL家族，41%的前列腺癌为中晚期癌，比PUL家族与NCDB参考人群要高10%，这一点十分重要。本文结果提示：对有强烈前列腺癌家族史的男性，应早期进行筛检，只有这样才能使患者获益。
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表2 74个与HPC1位点连锁或不连锁的北美遗传性前列腺癌家族一级亲属其它症的例数 癌症
类型
HPC1
连锁
HPC1
不连锁
P值
乳腺
13
7
0.05
结肠
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5
0.08
肺
7
6
0.50
黑色素瘤
1
5
0.15
胰腺
1
1
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>0.99
卵巢
2
3
>0.99
膀胱
1
1
>0.99
脑
1
3
0.64
肾
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1
2
>0.99
其它癌症
6
7
>0.99
合计
43
40
0.91
*HPC1：遗传性前列腺癌1
本文所用PL家族分类以1q24-25区域中之单体型标志为准，而不是这些家族的突变分析，因为易感基因本身还未鉴定出来。这样，采用的方案不可避免地会导致一些错误的分类，如有3～4个受累个体的小家族可能系偶然所致，并不是由于HPC1突变而共享一个单体型。与此相似，有1～2项表型模拟但不共享该病单体型的大家族也可能被归类为PUL家族。遗传性前列腺癌的错误分类将使任何差异都更难以被发现。然而，本文所用单体型连锁分析分类法也有一个优点，即合并所有现成的基因型标记的信息，并可在分析中容纳大量的家系。更精确的分类法有待于将HPC1基因的鉴定克隆。
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以往的研究并未发现遗传性前列腺癌与散发性前列腺癌两者在表型上有何差异8。有一项研究对28例遗传性前列腺癌的病理特征(包括肿瘤分期与肿瘤体积)进行了分析，结果未见其与散发病例有何差异14。还有一项研究对施行前列腺根治性切除并有明显前列腺癌家族史的患者进行了分析，结果其疾病进展时间与无前列腺癌家族史的参考人群也无差异15。Keetch等16对有和无前列腺癌家族史患者根治切除标本的临床及病理特征进行了比较，结果发现2组手术前PSA及病理分期相似，尽管遗传组与散发组的平均Gleason分值略有差异(分别为5.6和6.2)。然而，由于未包括晚期患者，因此这些研究只分析了临床局限性肿瘤。
相关研究表明，前列腺癌与其它恶性肿瘤的家族聚集性有关。遗传性女性乳腺癌研究发现，某些家族前列腺癌的危险性增加17-20，尽管最近的研究并未观察到家族性前列腺癌家族反过来有高发乳腺癌的危险21。PL家族发生乳腺癌及结肠癌的危险是引人注目的，当然对这一发现的解释需谨慎从事。在大多数PL家族(33个中的18个)，前列腺癌患者的一级亲属并未发现乳腺癌及结肠癌。显而易见的是，在大多数家族，HPC1基因只倾向于遗传这一位点特异的前列腺癌，这与Isaacs等人的研究结果一致21。
总之，病例分析显示，有突变HPC1基因分离证据的家族，具有前列腺癌多发的特点，但是其临床表现大多与非遗传性病例相似。然而，我们观察到3个HPC1患者的重要临床情况：发病年龄较小，肿瘤分级较高和疾病分期较晚。虽然这些初步结果还需进一步研究证实，但是它提醒我们，对那些有明确前列腺癌家族史(3个或更多的亲属受累)的男性应从40岁开始定期检查前列腺。
(参考文献从略)
JAMA 1997；278：1251～1255, 百拇医药