血管紧张素转换酶基因多态性与糖尿病肾病ACEI疗效的影响
作者：王立 潘长玉 胡伟 刘艳芳
单位：100053 北京，中国人民解放军总医院内分泌科[(王立、胡伟现在首都医科大学北京宣武医院内分泌科)、潘长玉、刘艳芳]
关键词：血管紧张素Ⅰ；基因；糖尿病肾病
中华医学杂志980518
【摘要】 目的 探讨血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)基因多态性与糖尿病肾病ACE抑制剂(ACEI)疗效的相关性。方法 随机挑选了31例非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、58例NIDDM合并肾病患者和50例正常人，用PCR方法检测ACE基因的缺失/插入的多态性。结果 NIDDM组、NIDDM合并肾病组和正常人群三组之间，ACE基因的几种基因型分布差异无显著意义。对40例NIDDM合并肾病患者用ACE抑制剂治疗，有效19例，其中DD型8例，DI型2例，Ⅱ型9例；无效21例，其中DD型1例，DI型3例，Ⅱ型17例(P<0.01)。结论 NIDDM合并肾病ACEI疗效，DD型最好，Ⅱ型最差。ACEI基因D/I多态性有助于糖尿病肾病ACEI疗效的判定。
, 百拇医药
Association between ACE gene polymorphism and therapeutic responsiveness of ACEI in diabetic nephropathy * Wang Li, Pan Chang yu, Hu Wei, et al. * Department of Endocrinology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University,Beijing100053
【Abstract】 Ojective To clarify the association between ACE gene polymorphism and therapeutic responsiveness of ACEI in diabetic nephropathy. Method With the polymerase chain reaction technique,the angiotensin converting enzyme (ACE) gene insertion /deletion(I/D) polymorphism was studied in 31 NIDDM patients,58 NIDDM patients with nephropathy, and 50 normal controls. Results There was no significant difference in the frequency of ACE genotypes among those NIDDM patients，NIDDM patients with nephropathy and nomal controls. Among 40 patients of DN group treated with ACE inhibitor(ACE-Ⅰ), there was significant difference in genotype distribution between 19 efficacious cases and 21 nonefficacious cases: 8/2/9 vs 1/3/17 had DD/DI/Ⅱ genotypes responsively (P<0.01),DD genotype was best and Ⅱ genotype was worst in therapeutic efficacy of ACE-Ⅰ in NIDDM patients with nephropathy. Conclution The examination of ACE gene polymorphism is helpful for the diagnosis of the therapeutic efficacy of ACE-Ⅰ in NIDDM with nephropathy.
, 百拇医药
【Key words】 ACE Gene Diabetic Nephropathies
(Natl Med J China, 1998, 78：372-374)
血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)能够有效地减少糖尿病肾病尿白蛋白的排泄，但是临床上ACEI疗效却有明显的个体差异，其确切机制尚不清楚。近年来随着对肾素-血管紧张素系统(RAS)基因认识的深入，特别是在1991年Hubert等[1]首次发现了ACE基因结构以后，ACE基因多态性与糖尿病肾病的关联取得了许多进展，但结果争议也很大。为明确ACE基因多态性与糖尿病肾病ACEI疗效的相关关系，我们对此进行了研究。
对象和方法
一、对象
所有病人均来自住院病例和专科门诊。NIDDM组(DM组)：31例，男19，女12；糖尿病诊断按WHO诊断标准，并除外高血压、冠心病及糖尿病并发症；NIDDM合并肾病组(DN组)：57例，男32，女25，其中，40例长期ACEI治疗，19例ACEI疗效明显，21例疗效不佳。糖尿病肾病诊断标准尿白蛋白排泄率(uAE)大于或等于20 μg/min，排除其他肾病。疗效判定标准尿白蛋白排泄率较用药前减少30%以上为有效，小于30%为疗效不佳；对照组(NC组)：50例，男31，女19，均除外严重的内科疾患。
, 百拇医药
二、方法
用常规苯酚/氯仿法抽取患者外周血白细胞基因组DNA，参考Rigat等[2]设计的PCR反应引物：合成引物A：5′-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3′，引物B：5′-GAT GTG GTG GCC ATC ACA TTC ATC AGA T-3′。PCR方法：初期变性94℃，5′；继之30个
表1 NIDDM患者及正常人群临床特征和生化指标(
±s)
组别
例数
体重指数
(kg/m2)
, http://www.100md.com
病程
(年)
收缩压
(kPa)
舒张压
(kPa)
空腹血糖
(mmol/L)
餐后血糖
(mmol/L)
胆固醇
(mmol/L)
甘油三脂
, 百拇医药
(mmol/L)
BUN
(mmol/L)
肌酐
(mmol/L)
uAE
(μg/min)
NC组
31
25.1±3.3
17.1±2.8
10.5±1.5
, 百拇医药 5.0±0.6
5.8±1.7
5.9±6.9
1.4±0.6
5.5±1.4
63±12
8±6
DM组
58
24.0±3.1
4.2±4.1
16.7±2.1
19.3±1.0
, 百拇医药
10.0±4.8**
14.0±5.3**
5.0±1.2
1.9±1.5
5.3±1.3
79±18
9±6
DN组
50
24.0±2.8
9.3±6.9△△
, 百拇医药 18.6±3.9
10.9±1.8
10.8±4.8**
13.1±5.2**
5.2±1.2
2.3±2.4*
7.2±3.6
109±66**△△
83±22**△△
注：与NC组比较 * P<0.05，** P<0.01；与DM组比较△△P<0.01
, http://www.100md.com
周期，变性94℃，1′，退火58℃，2′，延伸72℃，2′；终末延伸72℃，10′。PCR产物在1%琼脂糖凝胶上电泳，射透式紫外灯下观察结果。ACE基因有3种表现型：Ⅱ型、DD型和杂合子D/I型。产物片段是490bp，为Ⅱ型；产物片段是190bp，为DD型；如果产物两种片段均有，则为D/I型。
三、统计学处理
计数资料，uAE用几何均数±标准误(±sx)表示，其余均用算术均数±标准差(±s)表示，采用方差分析方法及t检验。各组ACE基因型频率比较，用2×3表格或2×2表格及连续纠正χ2检验。
结果
本组88例NIDDM患者和正常人群的临床特征及生化指标见表1，DM组、DN组和NC组3组之间，DN组除肌酐、uAE等肾功能指标较DM组增高，病程较DM组长外，年龄、体重指数和血压、血糖、血脂和BUN差异无显著意义，3组一般资料具有较好的可比性。另外，DN患者ACEI有效组治疗后，除uAE明显下降，与无效组比较差异有显著性意义(P<0.01)外，其它临床特征、生化指标差异无显著性意义，提示上述因素对ACE基因多态性影响的分析中有很好的可比性。
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NIDDM、NIDDM合并肾病与ACE基因多态性的关系(见表2)，NIDDM组、NIDDM合并肾病组和正常对照组3组之间基因型及等位基因频率差异均无显著意义。
表2 NIDDM及NIDDM合并肾 病患者ACE基因
多态频率与正常对照组比较 组别
例数
ACE I/D多态
基因型
等位基因
DD
DI
II
, 百拇医药 D
I
DM组
31
4(0.13)
9(0.29)
18(0.58)
0.27(17)
0.73(45)
DN组
58
14(0.24)
12(0.21)
, http://www.100md.com
32(0.55)
0.34(40)
0.66(76)
NC组
50
16(0.32)
15(0.30)
19(0.38)
0.47(47)
0.53(53)
注：基因型数字为例数(频率)，等位基因为染色体数(频率)，各组间基因型和等位基因相比较 P>0.05
, 百拇医药
NIDDM合并肾病患者ACEI疗效与ACE基因多态性相关关系(见表3)，两组病人ACE基因型频率分布差异有显著意义(χ2=12.89，P<0.01)，并且ACEI有效组DD型基因(0.42)明显多于ACEI无效组(0.05)(χ2=11.16，P<0.01)，前者D等位基因(0.47)也明显多于后者(0.24)(χ2=10.31，P<0.01)；由表3可以计算出基因型的有效率：DD型基因有效率为89%，DI型基因有效率为40%，Ⅱ型基因有效率为35%，DD型基因有效率明显高于Ⅱ型(χ2=10.36，P<0.01 )。
表3 NIDDM合并肾病ACEI有效患者和ACE无效
患者ACE基因多态频率比较 组别
例数
ACE I/D多态
, 百拇医药
基因型
等位基因
DD
DI
II
D
I
ACEI
有效组
19
8(0.42)
2(0.11)
9(0.47)
, 百拇医药
0.47(18)
0.53(20)
ACEI
无效组
21
1(0.05)
3(0.14)
17(0.81)
0.24( 5)
0.76(37)
基因型分布：χ2=12.89，P<0.01；DD/DI+II，χ2=11.16，P<0.01；DD+DI/II，χ2=10.65，P<0.01.D/I，χ2=10.31，P<0.01
, 百拇医药
讨论
糖尿病肾病的发生与发展是遗传和环境因素相互影响的结果，从糖尿病肾病早期所表现出肾脏血流动力学的变化、血液和肾脏组织RAS的激活状态，以及ACEI减轻或延缓糖尿病肾病进展的研究成果中，充分表明RAS在糖尿病肾病进展中的影响和作用。而ACE基因多态性决定ACE水平，影响血管紧张素Ⅱ生成。并有可能对糖尿病肾病发病的易感性及ACEI治疗的反应有影响，为此，对ACE基因多态性与肾病的关系也变成了一个十分热门的话题。
ACE基因位于人17q23，全长21Kb，含有26个外显子和25个内含子，其中在第16内含子内存在着一个287bp的Alu序列的插入/缺失(I/D)多态性[1]。日本学者的研究表明：ACE基因多态性在NIDDM合并肾病组D等位基因频率明显高于无肾病NIDDM组[3]。并且NIDDM合并增殖型视网膜病变患者中合并肾病者Ⅱ型基因明显低于非肾病患者，还发现按Ⅱ、DI、DD型顺序，尿白蛋白排泄率有增加倾向[4]。欧美学者的研究显示，IDDM合并肾病组Ⅱ型基因明显低于非肾病IDDM组，提示Ⅱ型基因可能是IDDM肾病的保护性基因[5]，并发现DD型基因与IDDM合并肾病有关联[6]。
, 百拇医药
我们的研究结果表明，NIDDM合并肾病与NIDDM非肾病组、正常对照组、ACE基因DD、DI、Ⅱ型及D等位基因、Ⅰ等位基因差异均无显著性意义，提示ACE基因多态性与NIDDM及其合肾病的患病率关系不大。之所以出现上述不同的结论，可能与糖尿病肾病发病的异质性和多基因遗传及种族有关。
尽管存在上述的分歧意见，但文献一致认为由于长期糖尿病引起血管内皮细胞的改变，糖尿病患者的ACE水平是增高的，在糖尿病合并有视网膜病变和肾病时，ACE水平升高更明显。因此，血浆ACE水平的增高常常当作为糖尿病合并微血管病变的一个重要指标，这便是Marre[7]提出的糖尿病肾病ACE假说，也是ACEI治疗糖尿病肾病的理论基础之一。但临床实践中，并非全部糖尿病肾病患者对ACEI治疗均有疗效，因此，探讨影响疗效的有关因素，寻求良好的治疗效果是具有理论和实用价值的问题。以往有些作者对糖尿病病情控制和病程长短等获得因素进行过分析，提出具有一定相关关系。我们则在上述因素具有可比的条件下，分析遗传因素的影响，了解ACEI治疗效果与ACE基因多态性的关系。我们观察了40例NIDDM合并肾病患者对ACEI疗效的反应，并与ACE基因D/I多态性相对照，结果表明，ACEI疗效与ACE基因多态性明显相关(χ2=7.97，P<0.02)，基因型频率分布显示ACEI有效组DD型明显多于ACEI无效组，并且前者的D等位基因明显多于后者，DD型基因有效率(89%)明显高于Ⅱ型基因有效率(35%)(χ2=10.36，P<0.01)。提示DD型对ACEI的疗效最佳，Ⅱ型疗效较差。有文献报道DD型基因人群血浆ACE水平最高，Ⅱ型基因人群血浆ACE水平最低，DI型基因人群血浆ACE水平介于二者之间[8]，这可能是DD型ACEI疗效最佳，Ⅱ型疗效较差的内在原因之一。即ACEI通过抑制血浆ACE活性起到治疗糖尿病肾病的作用，高水平血浆ACE时，ACEI疗效可能最好。本研究初步提示，ACE基因多态性的检测对糖尿病肾病ACEI疗效的预测具有一定参考价值。但要确实明了ACEI疗效与糖尿病肾病患者ACE基因多态性的相关性，尚需扩大样本量，延长治疗时间以及增加血浆ACE水平的检测等综合分析。
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参考文献
1 Hubert C ,Houot AM,Corvol P,et al.Stracture of the angiotensin I converting enzyme gene,two alternate promoters corresponol to evolutionary steps of a duplicated gene.J Biol Chem,1991,266:15377-15381.
2 Rigat B，Hubert C,Corvol P,et al.PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene(DCP) (dipeptodyl carhoeypeptidase Ⅰ). Nucleic Acid Res ,1992,20:1433-1433.
, http://www.100md.com
3 Doi Y ,Yoshizumi H,Yoshinari M,et al.Association between a polymorphism in the angiorstein-converting enzyme gene and microvascular complications in Japanese patierts with NIDDM .Diabetologia,1996,39:97-102.
4 羽入修，晴雄，中川理，等.增殖型纲膜症を有するNIDDM におけるACE遗子多型と肾症の关系.糖尿病,1996，39：835-841.
5 Marre M，Bernadet P,Gallois Y,et al.Relationships belween angiotensin I converting enzyme gene polymor phism，plasma levels，and diabetic retinal and renal complications.Diabetes，1994，43：384-388.
, 百拇医药
6 Schmidt S,Schone N,Giebel R,et al.Association of the ACE gere polymorphism and diabltic nephropathy .J Am Soc Nephrol, 1994，5：383-388.
7 Marre M.Diabetic nephropathy:the hypothesis.J Diab Comp,1996,10:126-128.
8 Rigat B，Hubert C,Alhenc GF,et al.An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of seram enzyme levels.J Clin Invest, 1990, 86：1343-1346.
(收稿：1997-04-03 修回：1997-12-04)
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单位：100053 北京，中国人民解放军总医院内分泌科[(王立、胡伟现在首都医科大学北京宣武医院内分泌科)、潘长玉、刘艳芳]
关键词：血管紧张素Ⅰ；基因；糖尿病肾病
中华医学杂志980518
【摘要】 目的 探讨血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)基因多态性与糖尿病肾病ACE抑制剂(ACEI)疗效的相关性。方法 随机挑选了31例非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、58例NIDDM合并肾病患者和50例正常人，用PCR方法检测ACE基因的缺失/插入的多态性。结果 NIDDM组、NIDDM合并肾病组和正常人群三组之间，ACE基因的几种基因型分布差异无显著意义。对40例NIDDM合并肾病患者用ACE抑制剂治疗，有效19例，其中DD型8例，DI型2例，Ⅱ型9例；无效21例，其中DD型1例，DI型3例，Ⅱ型17例(P<0.01)。结论 NIDDM合并肾病ACEI疗效，DD型最好，Ⅱ型最差。ACEI基因D/I多态性有助于糖尿病肾病ACEI疗效的判定。
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Association between ACE gene polymorphism and therapeutic responsiveness of ACEI in diabetic nephropathy * Wang Li, Pan Chang yu, Hu Wei, et al. * Department of Endocrinology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University,Beijing100053
【Abstract】 Ojective To clarify the association between ACE gene polymorphism and therapeutic responsiveness of ACEI in diabetic nephropathy. Method With the polymerase chain reaction technique,the angiotensin converting enzyme (ACE) gene insertion /deletion(I/D) polymorphism was studied in 31 NIDDM patients,58 NIDDM patients with nephropathy, and 50 normal controls. Results There was no significant difference in the frequency of ACE genotypes among those NIDDM patients，NIDDM patients with nephropathy and nomal controls. Among 40 patients of DN group treated with ACE inhibitor(ACE-Ⅰ), there was significant difference in genotype distribution between 19 efficacious cases and 21 nonefficacious cases: 8/2/9 vs 1/3/17 had DD/DI/Ⅱ genotypes responsively (P<0.01),DD genotype was best and Ⅱ genotype was worst in therapeutic efficacy of ACE-Ⅰ in NIDDM patients with nephropathy. Conclution The examination of ACE gene polymorphism is helpful for the diagnosis of the therapeutic efficacy of ACE-Ⅰ in NIDDM with nephropathy.
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【Key words】 ACE Gene Diabetic Nephropathies
(Natl Med J China, 1998, 78：372-374)
血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)能够有效地减少糖尿病肾病尿白蛋白的排泄，但是临床上ACEI疗效却有明显的个体差异，其确切机制尚不清楚。近年来随着对肾素-血管紧张素系统(RAS)基因认识的深入，特别是在1991年Hubert等[1]首次发现了ACE基因结构以后，ACE基因多态性与糖尿病肾病的关联取得了许多进展，但结果争议也很大。为明确ACE基因多态性与糖尿病肾病ACEI疗效的相关关系，我们对此进行了研究。
对象和方法
一、对象
所有病人均来自住院病例和专科门诊。NIDDM组(DM组)：31例，男19，女12；糖尿病诊断按WHO诊断标准，并除外高血压、冠心病及糖尿病并发症；NIDDM合并肾病组(DN组)：57例，男32，女25，其中，40例长期ACEI治疗，19例ACEI疗效明显，21例疗效不佳。糖尿病肾病诊断标准尿白蛋白排泄率(uAE)大于或等于20 μg/min，排除其他肾病。疗效判定标准尿白蛋白排泄率较用药前减少30%以上为有效，小于30%为疗效不佳；对照组(NC组)：50例，男31，女19，均除外严重的内科疾患。
, 百拇医药
二、方法
用常规苯酚/氯仿法抽取患者外周血白细胞基因组DNA，参考Rigat等[2]设计的PCR反应引物：合成引物A：5′-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3′，引物B：5′-GAT GTG GTG GCC ATC ACA TTC ATC AGA T-3′。PCR方法：初期变性94℃，5′；继之30个
表1 NIDDM患者及正常人群临床特征和生化指标(
±s)组别
例数
体重指数
(kg/m2)
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病程
(年)
收缩压
(kPa)
舒张压
(kPa)
空腹血糖
(mmol/L)
餐后血糖
(mmol/L)
胆固醇
(mmol/L)
甘油三脂
, 百拇医药
(mmol/L)
BUN
(mmol/L)
肌酐
(mmol/L)
uAE
(μg/min)
NC组
31
25.1±3.3
17.1±2.8
10.5±1.5
, 百拇医药 5.0±0.6
5.8±1.7
5.9±6.9
1.4±0.6
5.5±1.4
63±12
8±6
DM组
58
24.0±3.1
4.2±4.1
16.7±2.1
19.3±1.0
, 百拇医药
10.0±4.8**
14.0±5.3**
5.0±1.2
1.9±1.5
5.3±1.3
79±18
9±6
DN组
50
24.0±2.8
9.3±6.9△△
, 百拇医药 18.6±3.9
10.9±1.8
10.8±4.8**
13.1±5.2**
5.2±1.2
2.3±2.4*
7.2±3.6
109±66**△△
83±22**△△
注：与NC组比较 * P<0.05，** P<0.01；与DM组比较△△P<0.01
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周期，变性94℃，1′，退火58℃，2′，延伸72℃，2′；终末延伸72℃，10′。PCR产物在1%琼脂糖凝胶上电泳，射透式紫外灯下观察结果。ACE基因有3种表现型：Ⅱ型、DD型和杂合子D/I型。产物片段是490bp，为Ⅱ型；产物片段是190bp，为DD型；如果产物两种片段均有，则为D/I型。
三、统计学处理
计数资料，uAE用几何均数±标准误(
±sx)表示，其余均用算术均数±标准差(±s)表示，采用方差分析方法及t检验。各组ACE基因型频率比较，用2×3表格或2×2表格及连续纠正χ2检验。结果
本组88例NIDDM患者和正常人群的临床特征及生化指标见表1，DM组、DN组和NC组3组之间，DN组除肌酐、uAE等肾功能指标较DM组增高，病程较DM组长外，年龄、体重指数和血压、血糖、血脂和BUN差异无显著意义，3组一般资料具有较好的可比性。另外，DN患者ACEI有效组治疗后，除uAE明显下降，与无效组比较差异有显著性意义(P<0.01)外，其它临床特征、生化指标差异无显著性意义，提示上述因素对ACE基因多态性影响的分析中有很好的可比性。
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NIDDM、NIDDM合并肾病与ACE基因多态性的关系(见表2)，NIDDM组、NIDDM合并肾病组和正常对照组3组之间基因型及等位基因频率差异均无显著意义。
表2 NIDDM及NIDDM合并肾 病患者ACE基因
多态频率与正常对照组比较 组别
例数
ACE I/D多态
基因型
等位基因
DD
DI
II
, 百拇医药 D
I
DM组
31
4(0.13)
9(0.29)
18(0.58)
0.27(17)
0.73(45)
DN组
58
14(0.24)
12(0.21)
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32(0.55)
0.34(40)
0.66(76)
NC组
50
16(0.32)
15(0.30)
19(0.38)
0.47(47)
0.53(53)
注：基因型数字为例数(频率)，等位基因为染色体数(频率)，各组间基因型和等位基因相比较 P>0.05
, 百拇医药
NIDDM合并肾病患者ACEI疗效与ACE基因多态性相关关系(见表3)，两组病人ACE基因型频率分布差异有显著意义(χ2=12.89，P<0.01)，并且ACEI有效组DD型基因(0.42)明显多于ACEI无效组(0.05)(χ2=11.16，P<0.01)，前者D等位基因(0.47)也明显多于后者(0.24)(χ2=10.31，P<0.01)；由表3可以计算出基因型的有效率：DD型基因有效率为89%，DI型基因有效率为40%，Ⅱ型基因有效率为35%，DD型基因有效率明显高于Ⅱ型(χ2=10.36，P<0.01 )。
表3 NIDDM合并肾病ACEI有效患者和ACE无效
患者ACE基因多态频率比较 组别
例数
ACE I/D多态
, 百拇医药
基因型
等位基因
DD
DI
II
D
I
ACEI
有效组
19
8(0.42)
2(0.11)
9(0.47)
, 百拇医药
0.47(18)
0.53(20)
ACEI
无效组
21
1(0.05)
3(0.14)
17(0.81)
0.24( 5)
0.76(37)
基因型分布：χ2=12.89，P<0.01；DD/DI+II，χ2=11.16，P<0.01；DD+DI/II，χ2=10.65，P<0.01.D/I，χ2=10.31，P<0.01
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讨论
糖尿病肾病的发生与发展是遗传和环境因素相互影响的结果，从糖尿病肾病早期所表现出肾脏血流动力学的变化、血液和肾脏组织RAS的激活状态，以及ACEI减轻或延缓糖尿病肾病进展的研究成果中，充分表明RAS在糖尿病肾病进展中的影响和作用。而ACE基因多态性决定ACE水平，影响血管紧张素Ⅱ生成。并有可能对糖尿病肾病发病的易感性及ACEI治疗的反应有影响，为此，对ACE基因多态性与肾病的关系也变成了一个十分热门的话题。
ACE基因位于人17q23，全长21Kb，含有26个外显子和25个内含子，其中在第16内含子内存在着一个287bp的Alu序列的插入/缺失(I/D)多态性[1]。日本学者的研究表明：ACE基因多态性在NIDDM合并肾病组D等位基因频率明显高于无肾病NIDDM组[3]。并且NIDDM合并增殖型视网膜病变患者中合并肾病者Ⅱ型基因明显低于非肾病患者，还发现按Ⅱ、DI、DD型顺序，尿白蛋白排泄率有增加倾向[4]。欧美学者的研究显示，IDDM合并肾病组Ⅱ型基因明显低于非肾病IDDM组，提示Ⅱ型基因可能是IDDM肾病的保护性基因[5]，并发现DD型基因与IDDM合并肾病有关联[6]。
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我们的研究结果表明，NIDDM合并肾病与NIDDM非肾病组、正常对照组、ACE基因DD、DI、Ⅱ型及D等位基因、Ⅰ等位基因差异均无显著性意义，提示ACE基因多态性与NIDDM及其合肾病的患病率关系不大。之所以出现上述不同的结论，可能与糖尿病肾病发病的异质性和多基因遗传及种族有关。
尽管存在上述的分歧意见，但文献一致认为由于长期糖尿病引起血管内皮细胞的改变，糖尿病患者的ACE水平是增高的，在糖尿病合并有视网膜病变和肾病时，ACE水平升高更明显。因此，血浆ACE水平的增高常常当作为糖尿病合并微血管病变的一个重要指标，这便是Marre[7]提出的糖尿病肾病ACE假说，也是ACEI治疗糖尿病肾病的理论基础之一。但临床实践中，并非全部糖尿病肾病患者对ACEI治疗均有疗效，因此，探讨影响疗效的有关因素，寻求良好的治疗效果是具有理论和实用价值的问题。以往有些作者对糖尿病病情控制和病程长短等获得因素进行过分析，提出具有一定相关关系。我们则在上述因素具有可比的条件下，分析遗传因素的影响，了解ACEI治疗效果与ACE基因多态性的关系。我们观察了40例NIDDM合并肾病患者对ACEI疗效的反应，并与ACE基因D/I多态性相对照，结果表明，ACEI疗效与ACE基因多态性明显相关(χ2=7.97，P<0.02)，基因型频率分布显示ACEI有效组DD型明显多于ACEI无效组，并且前者的D等位基因明显多于后者，DD型基因有效率(89%)明显高于Ⅱ型基因有效率(35%)(χ2=10.36，P<0.01)。提示DD型对ACEI的疗效最佳，Ⅱ型疗效较差。有文献报道DD型基因人群血浆ACE水平最高，Ⅱ型基因人群血浆ACE水平最低，DI型基因人群血浆ACE水平介于二者之间[8]，这可能是DD型ACEI疗效最佳，Ⅱ型疗效较差的内在原因之一。即ACEI通过抑制血浆ACE活性起到治疗糖尿病肾病的作用，高水平血浆ACE时，ACEI疗效可能最好。本研究初步提示，ACE基因多态性的检测对糖尿病肾病ACEI疗效的预测具有一定参考价值。但要确实明了ACEI疗效与糖尿病肾病患者ACE基因多态性的相关性，尚需扩大样本量，延长治疗时间以及增加血浆ACE水平的检测等综合分析。
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参考文献
1 Hubert C ,Houot AM,Corvol P,et al.Stracture of the angiotensin I converting enzyme gene,two alternate promoters corresponol to evolutionary steps of a duplicated gene.J Biol Chem,1991,266:15377-15381.
2 Rigat B，Hubert C,Corvol P,et al.PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene(DCP) (dipeptodyl carhoeypeptidase Ⅰ). Nucleic Acid Res ,1992,20:1433-1433.
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3 Doi Y ,Yoshizumi H,Yoshinari M,et al.Association between a polymorphism in the angiorstein-converting enzyme gene and microvascular complications in Japanese patierts with NIDDM .Diabetologia,1996,39:97-102.
4 羽入修，晴雄，中川理，等.增殖型纲膜症を有するNIDDM におけるACE遗子多型と肾症の关系.糖尿病,1996，39：835-841.
5 Marre M，Bernadet P,Gallois Y,et al.Relationships belween angiotensin I converting enzyme gene polymor phism，plasma levels，and diabetic retinal and renal complications.Diabetes，1994，43：384-388.
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6 Schmidt S,Schone N,Giebel R,et al.Association of the ACE gere polymorphism and diabltic nephropathy .J Am Soc Nephrol, 1994，5：383-388.
7 Marre M.Diabetic nephropathy:the hypothesis.J Diab Comp,1996,10:126-128.
8 Rigat B，Hubert C,Alhenc GF,et al.An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of seram enzyme levels.J Clin Invest, 1990, 86：1343-1346.
(收稿：1997-04-03 修回：1997-12-04)
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