Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素治疗有效性、并发症及资源利用
作者：
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980603 Starting Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes
Effectiveness, Complications, and Resource Utilization
Rodney A. Hayward, MD; Willard G. Manning, PhD; Sherrie H. Kaplan, PhD, MPH; Edward H. Wagner, MD; Sheldon Greenfield, MD
背景——尽管研究显示，在理想的条件下(即对志愿者在严格的研究计划下进行密切的监测)，胰岛素疗法对Ⅱ型糖尿病患者血糖的控制是安全、有效的；但是对其实际临床有效性、并发症发生率以及有关资源利用情况所知甚少。
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设计——队列研究。
地点——大型职工健康保护组织。
参加者——1990～1993年由全科医师处理的8 668例Ⅱ型糖尿病患者。
观察指标——综合临床观察和管理信息系统的资料，对资源的利用(住院治疗、随访、实验室检查和家庭血糖监测)以及血糖的控制进行了评价。采集了1 738例详细的临床病例复合资料，包括最近使用的一种病例复合法(case-mix method)——总疾病负荷指数(total illness burden index)。
结果——与接受固定药物治疗的患者比较，开始胰岛素治疗的患者在1年时血红蛋白A1C(HbA1C)下降0.9个百分点(95%可信区间0.7～1.0)；然而，在开始胰岛素治疗后2年，仍有60%的患者HbA1C水平大或等于8%。在开始胰岛素治疗时，并无一些初级保健医生的疗效优于另一些初级保健医生的证据。基线血糖控制差的患者HbA1C的下降十分明显；基线HbA1C水平13%的患者，其HbA1C下降幅度较基线水平9%的患者大3倍。根据详尽的临床病例复合数据，使用胰岛素的患者其资源应用较使用磺酰脲类药物的患者为多，且与疾病的严重性无关。校正年龄、性别、种族、社会经济状况、病程、糖尿病严重程度及伴发病后，使用胰岛素者与使用磺酰脲类药者比较，前者实验室检查的次数略多，门诊每年多2.4次，家庭指尖血糖测定次数每年几乎多300次(P值均<0.1)。尽管15%的接受胰岛素治疗的患者每周报告有低血糖症状，但胰岛素治疗并不增加急诊次数(经病例复合校正后)，因低血糖而住院者仅为0.5/100病人-年。
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结论——对于全科医师处理的Ⅱ型糖尿病患者，特别是最初糖血症控制不佳的患者，胰岛素疗法可安全有效地获得中等程度的血糖控制，然而资源的应用也增加。胰岛素疗法很难完全控制糖血症，即使对血糖中度控制的患者亦如是。
在美国约700万人至750万人确诊患有Ⅱ型糖尿病，其中采用胰岛素治疗者占30%～40%1-3。虽然胰岛素治疗亦可用于改善高糖血症的症状，但是其主要目的是降低长期危险和并发症。糖尿病的控制和并发症研究(DCCT)证实，改善血糖的控制可显著降低Ⅰ型糖尿病患者的早期微血管并发症(导致眼、神经和肾脏疾病)4。这一里程碑式的研究已激起很多争论。争论的焦点是：对更多的Ⅱ型糖尿病患者是否应予胰岛素治疗及给药强度如何5-7。
Ⅱ型糖尿病约占所有终末期微血管糖尿病并发症(如失眠、终末期肾病)的一半；然而，这些并发症需患病多年才能产生，许多Ⅱ型糖尿病患者的年龄较大，并且常常有严重的伴发病。为此有人认为，许多或多数Ⅱ型糖尿病患者终末期并发症的发生率低，不一定能从强化疗法中获益5-7。鉴于Ⅱ型糖尿病患者占总人口的4%～5%，其医疗费用占全部医疗费用的15%，通常是年老体弱者，因此关注其费用及安全性也是很自然的。任何一种计划用于全国几百万人的治疗方法，均需对其效果、安全性及费用进行严密的检测。
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研究提示，胰岛素疗法能改善Ⅱ型糖尿病患者的HbA1C水平(2 points)，其结果与DCCT的报道相似。研究表明，强化治疗可使多数患者HbA1C水平降至接近正常HbA1C<7%)，几乎所有患者HbA1C都能降至<8%8-10。然而，因为这些研究是在昂贵、严格的实验条件下进行的，研究采用的是志愿者，而且患者的治疗由专科医生负责；所以在临床实践中如何才能安全有效地使用胰岛素仍然是一个令人关注的问题。对61位社区医生收治的Ⅱ型糖尿病患者进行干预研究发现，尽管强化胰岛素疗法和家庭葡萄糖监测确有增加，但糖尿病的控制并无改善11。
另外，虽然降糖药物治疗的直接费用易于测定，但是有关胰岛素疗法对整体资源应用影响的资料(如就诊与实验室检查)仍属缺如。因为资源的应用受研究设计的影响4，11，所以很难根据实验研究对其作出确切估计。虽然已知启动胰岛素治疗必然增加诊室检查及实验检测费用(因为需对患者进行宣教并需调节剂量)，但是进一步了解胰岛素疗法是否伴有资源利用的持续增加也是很重要的。
, 百拇医药
Ⅱ型糖尿病结果研究(PORT)是一项队列研究，它综合了追踪资料(来自临床信息系统)、管理资料以及患者的报告以便检验Ⅱ型糖尿病临床实践的有效性和结果12。该研究是为完善实验研究的信息，探讨当前处理措施的优缺点而设计的。它不是有关理想条件下可能会发生什么作用(efficacy)的研究，而是有关在实际条件下会发生什么作用(effectiveness)的研究。本文资料获自一个大型职工健康保护组织(a large staff-madel HMO)。其目的是评价胰岛素的效果(以糖尿病控制水平判定)及实际情况下有关资源的应用情况。
方法
地点与病例样本
本文报告了美国西北部某大型职工健康保护组织的Ⅱ型糖尿病患者的研究结果。几乎所有糖尿病患者均由全科医师处理。有两位内分泌专家作为顾问，但他们不负责Ⅱ型糖尿病患者的一级保健。原始的选择标准包括使用磺脲类药或胰岛素(根据药理信息系统确定)或符合下述实验室标准：(1)空腹血糖高于7.8mmol/L(>140mg/dL)；(2)随意血糖高于11.1mmol/L(>200mg/dL)；或(3)糖化血红蛋白水平较平均值高3SDs。患者年龄须大于30岁，无糖尿病酮症酸中毒病史。研究限于1991～1992年的病例。总共8 668例患者符合上述入选标准。
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选择亚组病例，以便对具体医生提供的治疗进行更深入的分析。在192位符合条件的初级保健人员(合格条件包括有20例以上的适选患者及足够的从医时间)中，随机选出80位，按年龄、性别分层，以便进一步收集有关患者的资料。这些患者必须符合上述入选标准。如果他们的医生认为患者病情严重不能进行追踪随访，或者报告患者没有Ⅱ型糖尿病，不能讲英文且没有家庭翻译则不符合入选标准(9%的病例被他们的初级保健医生剔除)。在2 585例适选患者中，有467例(18%)拒绝参加，380例(15%)没有寄回自我管理问卷表，其余1 738例进入基线(参加率为67%)分析。参试者和非参试者在性别上没有区别，但参试者年龄略大(平均年龄为63.9岁比62.2岁，P<0.001)，并且前者每年门诊次数较多(11.6比10.0，P<0.001)。
资源应用和糖尿病控制的测定
本文资料源于1990年1月至1993年12月HMO信息系统(包括出院、门诊资料、实验检查和药房系统)。这些文件提供了下述资源的应用情况：代谢异常的住院情况(诊断相关组[DRG]代码为294、296或297)、门诊就诊(包括足病及眼病就诊)、急诊科就诊和实验室检查。实验室的费用采用相对值单位(RVUs)计算(用美元估计该检验的成本13)。糖尿病的控制最初采用总糖化血红蛋白测定(使用一种亲和层析技术)。因为总糖化血红蛋白检测的使用比HbA1C少，所以以后我们根据实验证实的转换系数，改用HbA1C(一种总糖化血红蛋白的亚成分)14表示所有结果。家庭血糖监测的信息获自患者的自我报告。为了减少回忆问题，我们要求患者在过去2周内在家多次检查葡萄糖水平，并据此推断全年的结果。
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受试者在两个连续半年的治疗期内至少均接受1次降糖治疗，只有这样才承认其接受了治疗。降糖治疗给药系统检测与自我调查报告的相关性极好(k=0.9)。随诊期间，大约3%的患者既用口服药又用胰岛素，多数患者第二年均单用胰岛素。因为接受双重治疗的例数太少，所以不能对其进行有效的分析。本文所有胰岛素治疗组均包括有双重治疗的患者。
病例复合校正
在观察性研究中，在比较各种治疗结果时，如果一组疾病较重，或有较为严重的并存病，则可产生错误偏差15。通常，疾病的严重性可通过医生的报告、医疗记录，根据糖尿病并发症情况判定。以往的研究显示，较为详细的包含并存病数目及其严重程度的病例复合检测可明显改善病例复合的运作(case-mix performance)16-18。
因此，我们建立了一种新的测定糖尿病严重程度和并发症的方法，即总疾病负荷指数(TIBI)。该法以患者报告的症状、诊断和疾病表现为基础，后者包括足部溃疡、截肢、激光治疗、肾脏病、心脏外科手术或支气管炎发作病史(源于早期使用的测量并发症发病率的医疗记录法)16-18。在临床判断及因素分析的基础上，对15个系统参数进行分级，并测验其可靠性及确切性。然后将这15个参数合并测量，此即TIBI。该法以往曾有描述并已证明是有效的19，20。患有轻型糖尿病及并发症(属4TIBI分类最低者)的患者，平均功能积分为85(一个36项研究短期健康调查的成果[SF-36])，每年平均住院率为0.06；相反，患有严重糖尿病及并发症的患者平均功能积分为47，平均住院率为0.58，几乎比轻型患者大10倍。提示TIBI能够检测和定量疾病总严重程度，可用于计算疾病对功能状况及资源应用的影响。
, 百拇医药
资料分析
资料分析分为两个阶段。第一阶段，我们在调查1 738例患者的基础上建立了病例复合校正的资源应用模型。以使用磺脲类药物的样本作为对照，我们对资源使用与目前接受胰岛素疗法的关系进行了比较。在这些模型，我们对年龄、性别、收入、教育、种族、糖尿病病程、TIBI积分和SF-36积分进行了校正。对门诊随诊和家庭葡萄糖监测，使用负二项式回归(一种当事件呈extra-Poisson变化时用于模型计算的技术)21。对实验室RVUs模型的估计使用普通的最小平方回归法。其他图形和线性模型的广泛检验证明这些模型与资料拟合良好。模型的拟合度检验包括负二项式模型的Link检验22、Reset检验和最小平方回归的其他标绘(residual plots)检查23，24。作为一种检验分析力度的方法，我们还检查了交替病例复合与分析技术(如：用2倍模型)25-27，并获得了相似结果。本文0.2%的病例报告有HMO外住院史，7.7%的病例报告有HMO外就诊史。将接受计划外治疗的病例除外重复分析，未见其对研究结果有明显作用。
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第二阶段，我们采用了全部样本(8 668例)，以便对开始胰岛素治疗前一年与治疗后一年的资源应用及血糖控制情况(一个发病样本)进行比较。这些分析用个体病例作前后自身对照。开始胰岛素治疗的头6个月(1月至6月或7月至12月)既不包括在治疗前期也不包括在治疗后期，以避免1次过渡期费用。比较开始胰岛素治疗前后两期所有门诊、实验室检查和HbA1C的平均值。然后评估年龄、性别或因变量基线值(如门诊或HbA1C测数量)是否(在线性多变量回归模型中)影响资源应用和糖尿病控制前-后变化的评估。最后，用在对照组观察到的时间倾向(他们在降糖药物治疗方面没有间隔变化)，对前-后变化的评估进行校正。因为几乎所有基线HbA1C值大于13%的病例以及极少数HbA1C值小于7%的病例都开始了胰岛素治疗，所以回归分析仅限于HbA1C基线值在7%～13%的患者和对照者。
结果
, 百拇医药 调查亚组患者的人口统计学特征见表1。研究对象主要是白人，其性别分布均衡，但保险患者教育、收入和年龄分布方面差异很大。
降糖用药类型
在1993年，17%的Ⅱ型糖尿病患者，没有使用降糖药物，49%的患者服用磺脲类药物，34%的患者接受胰岛素疗法。在1 738例接受调查的患者中，采用胰岛素治疗者，66%主诉每日注射2次，7%每日注射3次。在持续用药者(1990～1993年一直接受胰岛素治疗的患者)中，1992年的平均剂量为55U/d(SD，35U)。只有20%的病例剂量少于30U/d。在调查样本中，使用磺脲类药物的患者81%，使用胰岛素的患者74%，报告按医嘱用药(P<0.01)。
表1 调查亚组病例的社会人口统计学特点 特点
例数(%)
女性(n=1738)
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883(51)
年龄，岁(n=1738)
<50
275(16)
50-64
597(34)
≥65
866(50)
教育，级(n=1658)
≤8
87(5)
9-12
, 百拇医药
801(48)
>12
770(46)
种族/人种(n=1700)
白种人
1528(90)
非洲美国人
69(4)
拉丁美洲人
19(1)
亚洲人
65(4)
, 百拇医药 其它
19(1)
已婚(n=1713)
1204(70)
受雇(n=1694)
690(41)
户主年收入，美元(n=1553)
<15000
282(18)
15000-29000
564(36)
≥30000
, 百拇医药
707(46)
糖尿病的控制
总的说来，在调查亚组绝大多数Ⅱ型糖尿病患者至少达到中等程度的血糖控制，其效果优于以往的报道(表2)2，11。然而，许多采用胰岛素治疗的患者HbA1C水平仍有明显升高。采用胰岛素治疗者，60%的病例HbA1C水平为8.0%或更高，35%的患者HbA1C水平为9.0%或更高。然而，服用磺脲类药物者亦有相当比例的患者HbA1C达到亚理想水平(9.0%或更高)。
与糖尿病有关的症状和并发症
被调查的患者常常报告他们认为继发于低血糖或高血糖的症状。总之，采用口服药物治疗的患者有38%，采用胰岛素治疗的患者有49%报告每月有2～3次以上的“高血糖”症状(如口渴或尿频)。然而，采用磺脲类药物和胰岛素治疗的患者很少描述他们的糖尿病没有得到很好的控制(分别占13%和17%)。口服用药者报告的与低血糖有关的症状(如出汗、乏力、发抖或胰岛素反应)并不多于不用药物治疗的患者。但是，采用胰岛素治疗的病例17%报告每周有一次低血糖症状，38%的病例报告每月有2～3次低血糖症状，仅23%的病例没有上述症状。然而，需要急诊治疗的严重低血糖发作极少。根据低血糖诊断编码(国际疾病分类第9版[ICD-9]编码250.8，251.0和251.2)，低血糖的住院率胰岛素治疗组为0.5/100病人-年，磺脲类药物组为0.1/100病人-年(P=0.17)。两组急诊或外伤住院情况没有差异。
, 百拇医药
表2 调查人群的糖尿病控制水平 HbA1C
1992年测定
所有患者
(n=1411)*
未用降糖药
(n=184)
磺脲药物组
(n=690)
胰岛素组
(n=495)
均值±标准差
8.0±1.6
, 百拇医药
6.9±1.4
7.9±1.6
8.5±1.4
中间数(Q1，Q3)
7.8(6.7，9.0)
6.6(6.0，7.6)
7.7(6.6，9.0)
8.4(7.4，9.5)
达到水平，患者百分比
<7%
, 百拇医药 32
66
34
15
7.0%-7.9%
23
16
23
25
8.0%-8.9%
19
9
18
, 百拇医药 25
9.0%-9.9%
14
4
12
20
≥10%
12
5
13
15
*调查样本中总共327例(占19%)1992年未测糖化血红蛋白水平；用磺脲药物和用胰岛素者所占比率没有显著差异；Q1和Q3分别指第一和第三个四分位数表3 未用降糖药、口服降糖药以及胰岛素治疗患者(调查人群)的病例-复合校正应用情况 资源
, 百拇医药
校正前均值
(标准差)
校正年龄和性别
后的均值
全部复合校正的
均值
门诊随访*，例次
未用降糖药
8.9(9.5)§
9.0§
9.8
磺脲类药物
, 百拇医药
10.4(8.0)
10.2
10.6
胰岛素
14.0(11.5)§
14.2§
13.0§
急诊
未用降糖药
0.16(0.5)
0.17
0.19
磺脲类药物
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0.16(0.6)
0.16
0.18
胰岛素
0.28(0.8)§
0.28§
0.23
实验室RVUs
未用降糖药
76(79)§
76§
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78
磺脲类药物
89(95)
88
90
胰岛素
113(17)§
115§
112
家庭血糖监测指数
未用降糖药
59(124)§
, 百拇医药
57§
55
磺脲类药物
118(182)
120
121
胰岛素
407(379)§
409§
409§
*计划外的门诊服务除外对照组RVUs指相对值单位，为进行一种实验室测定的美金花费的评估值
, 百拇医药
§与磺脲组(对照组)比较，P<0.01病例复合校正的资源应用类型
基线时胰岛素组与磺脲类药组健康状况有明显差别。采用胰岛素治疗的患者平均积分(SD)，低于采用磺脲类药物的患者。身体机能的SF-36测定分别为62.0(29.0)比70.3(24.6)，P<0.01；功能活动(role functioning)分别为47.4(42.0)比60.3(40.0)，P<0.01；总体健康状况分别为50.4(21.8)比59.5(20.2)，P<0.01；精神健康状况为72.3(18.7)比75.8(17.4)，P<0.01。因此，我们在调查人群的分析中校正了健康状况方面的基线差别。
因代谢问题而住院者很少(磺脲类药组为0.4/100病人-年，胰岛素组为1.4/100病人-年，P=0.09)。1 738例调查患者(第一阶段)，采用不同降糖药物治疗时，病例复合校正资源应用类型详见表3。未校正的门诊率(表3)胰岛素组较磺脲类药物组高3.6次/年(P<0.001)；整体复合校正后，其差别虽然缩小，但仍具统计学显著性，胰岛素组较磺脲类药物组高2.4次/年(P<0.01)。这种关系与胰岛素治疗是否在1年或1年以上无关(1991年开始胰岛素治疗的糖尿病患者，在1992年时，仅比1990年或更早开始胰岛素治疗者多0.4次，P>0.2)。与此相反，虽然开始时胰岛素治疗组急诊就医次数显著较多，但完全校正后，与磺脲类药组比较并无显著性差异(表3)。
, 百拇医药
此外采用胰岛素治疗者实验室费用亦较高(每年高出大约20相对值单位)(表3)。正如所料，胰岛素治疗组家庭葡萄糖监测的花费显著高于磺脲类药物治疗组(几乎每年多作300次指尖检查(表3)。即使采用平均批发价28，胰岛素治疗组所用糖化学测试条的费用(每条60～80美分)仍为所有实验测试总费用的2～3倍(每例每年分别为245～327比112美元)。
降糖药物使用的时间变化
下面对全部8 668例明确为糖尿病的患者进行分析。这些患者具有可供利用的有关住院、随访、实验室和药物治疗资料。从表4可见在研究过程中许多患者开始采用新的降糖药物。尽管只有7%的1990年没有采用降糖治疗的患者在1993年开始了胰岛素疗法，然而，在这3年内开始磺脲类药物治疗者则多达43%(表4)。1990年采用磺脲类药物治疗的患者几乎有1/4在以后3年内开始了胰岛素治疗。与此相反，一旦患者开始胰岛素治疗，他们就倾向于持续长时间胰岛素治疗。
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表4 3年降糖治疗的变化 1990年降糖治疗*
1993年降糖治疗，例数(%)
未用药
磺脲药
胰岛素
未用药(n=2311)
1150(50)
992(43)
169(7)
磺脲药(n=3313)
306(9)
2250(68)
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757(23)
胰岛素(n=1752)
94(5)
48(3)
1610(92)
*在8668例糖尿病患者中，7376(85%)例从1990年到1993年底一直在健康保护组织登记入册表5 开始胰岛素治疗前后的资源应用和血糖控制* 测定值
开始
胰岛素
治疗前
12个月
开始
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胰岛素
治疗后
12个月
前后变化(95% CI)
校正前
校正后
门诊随诊，次数(每年)
9.7
12.6
+2.9(2.0～3.8)
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+3.1(1.9～4.0)
实验室测定(RUVs/年)
86
107
+21(11～31)
+10(0～21)
急诊，次数(每年)
0.2
0.3
+0.1(0.0～0.2)
+0.1(0.0～0.2)
HbA1c,%
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9.3
8.4
-0.9(-0.7～-1.0)
-1.0(-0.8～-1.2)
*CI：可信区间；RVUs：相对值单位，资料取平均值1991年或1992年开始胰岛素治疗的735例资料分析校正值说明了1605例对照病例(指那些不能开始新的降糖治疗者)时间趋势，校正了年龄、性别、测量基线值表6 开始胰岛素治疗前、后门诊随访和血糖控制情况与基线血糖控制比较* 开始胰岛素治疗
前12个月
HbA1C
, 百拇医药
前后变化均值
HbA1c,%
门诊随访次数(每年)
校正前
校正后
校正前
校正后
13%
-3.5
-1.6
, 百拇医药 4.0
4.8
11%
-2.1
-1.1
2.9
3.9
9%
-0.7
-0.5
1.9
3.0
*实验室测定和急诊次数与基线HbA1c值无显著相关性校正值说明了1 605例对照病例(那些不能开始新的降糖治疗者)的时间趋势，校正了年龄和性别开始胰岛素治疗与资源应用
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和糖尿病控制的关系
对改变治疗者(阶段2)进行资源应用分析，有力证实了前述病例复合校正模型的正确性。1991～1992年，有735例患者开始胰岛素治疗。患者开始胰岛素治疗前1年与后1年资源应用和平均HbA1C值详见表5。开始胰岛素治疗时门诊平均增加2.9次，实验室费用平均增加21RVUs。其前后比较结果与病例复合校正模型估计结果相似(阶段1，表3)。
已开始胰岛素治疗的患者其基线HbA1C范围很宽(24%的患者基线HbA1C水平≤8%；42%的患者8.1%～10.0%;27%的患者10.1%～12.0%；7%的患者>12%)。平均起来看，HbA1C值为9%的患者有21%的机会进行胰岛素治疗，而HbA1C值为11%和13%的患者，进行胰岛素治疗的机会则分别为46%和72%。女性使用胰岛素治疗的机会略大于男性。例如，一例年龄50岁、HbA1C值9%的女性进行胰岛素治疗的机会为22%，而同样男性进行胰岛素治疗的机会则为18%(P<0.05)。
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接受胰岛素治疗的患者HbA1C水平均有明显下降。开始胰岛素治疗后12个月平均HbA1C水平降低0.9个百分点(95%可信区间，-0.7～-1.0)。治疗后1年HbA1C平均水平降至8.4%。观察期间，接受固定降糖方案治疗的患者HbA1C水平仅有轻度升高；因此，在校正年龄、性别、基线血糖控制和对照组的变化后，胰岛素治疗的有效性略有升高。治疗第一年后平均血糖控制没有改善的趋势。1991年开始胰岛素治疗的患者(可能有随访2年的资料)，在1992年和1993年其平均血糖控制水平几乎相同。没有证据表明一些初级保健医生的治疗效果优于另外一些医生。方差分析证明，在HbA1C水平降低方面，医生的影响不足1%(P>0.2)。
然而，在开始治疗时HbA1C值较高的患者，HbA1C值的下降则要明显得多(表6)。例如，胰岛素降低HbA1C的效果，在基线HbA1C水平13%的患者为HbA1C基线水平9%患者的3倍(分别下降1.6点和0.5点)。门诊随访数的增加也与基线血糖的控制有关。
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评论
本队列研究综合了临床信息系统、管理资料和患者的报告，对胰岛素治疗的费用、疗效以及安全性进行了分析。研究表明，胰岛素疗法可显著改善血糖的控制，很少导致严重的低血糖并发症。本文报告的效果优于以往大多数队列研究1-3,11。研究显示，对于那些血糖控制不佳的患者(HbA1C水平>10%)，胰岛素治疗特别有效，多数患者至少可达到中等程度的控制。
尽管取得这些成果，但是糖化血红蛋白达到预定水平(近乎正常)者很少29(60%的患者HbA1C水平≥8%)。在效果最佳的试验，HbA1C水平平均下降一半9，10。实际上，对开始时HbA1C值小于10%的患者，常规胰岛素治疗仅有一般的效果。虽然我们的研究不能直接对其原因作出判断，但是它似乎并非初级保健医生不努力所致。首先，采用胰岛素治疗者有1/4的病例基线HbA1C水平≤8%，这说明其治疗是相当积极的。对于1例HbA1C水平9%的糖尿病患者，医生似乎不可能是为了达到使HbA1C值降至8.5%的目标而给予胰岛素治疗的。而且，大多数每日多次注射胰岛素的患者所用剂量均较大，患者常常报告有低血糖症状。最后，没有任何证据表明一些初级保健医生的治疗效果优于其他保健医生；因此，既没有什么初级保健医生努力取得更好的血糖控制；也没有什么其它障碍阻止其获得与试验类似的效果。要获得更好的结果，可能需要患者的高度配合(此类患者在实验研究中较多)，或者需要较每年2～4随访研究更为积极、更高教育和更好监测的患者。例如，在退伍军人事务合作试验(Veterans Affairs Cooperative Tridl)9，绝大多数Ⅱ型糖尿病志愿者血糖均获很好控制，但是他们每周均与患者进行电话接触并且每月常规门诊随访一次。虽然在非实验研究不能确保不可测病例混合及严重性对观察结果没有混淆作用；但是本文各种分析均显示胰岛素治疗与资源应用的增加显著相关。这种联系是经详细且操作良好的病例复合和并发症患病率方法校正过的，其发生率是与发病率分析一致的(阶段1和2)。这些发现是有临床意义的。与口服用药比较，胰岛素治疗较为复杂，需要增加随访以便调整胰岛素的用量。同样，为了安全有效地使用胰岛素，家庭葡萄糖监测也是非常必要的。因为有些证据表明，常规家庭葡萄糖监测对服药治疗患者的处理可能并无益处30-32。这种措施使胰岛素治疗的费用显著升高。但对采用胰岛素治疗的患者而言，则是适当的理所当然的。另外，我们的结果提示，资源应用的增加并非仅限于胰岛素疗法的起动阶段。使用胰岛素的病例，无论是最近开始胰岛素治疗者，还是已经使用胰岛素1～2年或更长时间者，其资源应用均显著增高。
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有证据表明，资源应用病例校正评估的正确性与其纠正解决的差异所占比例有关。例如，胰岛素治疗的患者校正前急诊例数高于口服磺脲类药物治疗者；然而，经过校正后这种差异消失。如果胰岛素疗法引起急诊例数真性增加，我们将得出治疗所致并发症发生率增高(即因低血糖反应就诊)的结论。然而情况并非如此。我们发现两者在家庭葡萄糖监测方面的差异大多与胰岛素治疗有关，而与并发症发生率无关，实际上病例复合几乎解释不了观察到的差异。
将本文结果推广应用于其它情况时应该谨慎。我们的研究是在单一健康保护组织进行的，绝大多数患者都是欧洲人的后代，几乎没有贫困者，并都已上了保险。而且，许多结果都是他们自己报告的。虽然医疗信息数据证实大多数资源应用的测定是可靠的，但有些测定(如家庭葡萄糖监测)仍可能受报告偏差的影响。另外，参加者可能具有年龄较老，随访较多的倾向，而且在许多重要方面可能与非参加者有所不同。调查亚组就有许多不同于糖尿病总体人群的地方，这也许因为前者医生已排除了病情太重不能进行追踪随访的患者的缘故。另外，并非所有Ⅰ型糖尿病患者都能确诊并从整体样本中剔除。再有，总体样本资源应用分析结果与研究亚组的分析结果相似，亦为我们的发现提供了进一步的支持。最后，虽然我们对各种患者因素进行了控制，但是我们的研究并未确定开始胰岛素治疗的临床指征，采用胰岛素治疗的患者可能要比不用胰岛素治疗的患者积极得多。
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开始胰岛素治疗对资源应用增加的影响如何?不能轻视全国几百万人每年增加几次随访的费用。然而这些花费必须与预期的降低微血管并发症的长期效益衡量。对于那些初始血糖控制很差的患者(微血管并发症的危险性较大)，预期血糖控制可显著改善，并获得相当大的长期效益，包括某些费用的节省33。
对于那些为数众多的HbA1C水平在8%～10%之间的患者应如何处理则是一个更为困难的问题。临床医生必须告知糖尿病患者有关治疗选择的潜在好处，以便协助达到应有的治疗目标33。然而我们的研究提示，对于血糖中度控制的患者，常规胰岛素疗法很少获得终末期微血管并发症明显下降的效果。当然，对于那些非常积极的患者以及微血管并发症危险性较高的患者，常规胰岛素疗法还是有好处的，尤其是要求得到良好指导的患者。我们的研究没有涉及最近批准的几种药物，联合使用磺脲类药物与胰岛素治疗的患者很少。最近有些研究显示联合使用磺脲类药物和胰岛素对某些患者可能有效。也许这些较新的治疗方案有助于获得较本研究更好的血糖控制效果。
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然而，许多卫生保健系统和付款人面临不同决定。他们希望了解他们应将有限的资金投在何处才能最大限度地改善常规医疗。鉴于效果一般，患者不便，加之短期资源应用大量增加，因此鼓励初级保健医生使用胰岛素的作法，对于那些血糖已中度控制的患者，似乎并非最佳选择。新的病例管理策略，例如电话联系、信息系统的支持及临床指南等，尚在积极改进、采用和研究中34-36。
然而，有人可能会作出我们无需为Ⅱ型糖尿病的控制过分操心的结论，并将我们的研究结果作为进一步支持这一观点的证据。当然，Ⅱ型糖尿病主要影响年龄较长的人，他们发生微血管并发症的危险性比发病较早的患者低，因此他们从中度血糖控制的获益亦较少5，33。尽管Ⅱ型糖尿病几乎占糖尿病性终末期肾脏病的一半，但是他们大多为在50岁以前发生糖尿病的病例37。糖尿病发病率很高，严格控制较为困难且花费较大。因此，我们认为，是否针对危险性最高的Ⅱ型糖尿病亚组，制定推行一种重点战略，对合理使用保健资源是一个十分重要的问题5，6，33。
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我们的研究强调了一种患者治疗优先权，这是无可争辩的。尽管多数患者获得至少中度的糖血控制，但是仍有部分患者(少但重要)，胰岛素或磺脲类药物治疗效果较差(几乎15%的患者HbA1C水平持续>10%)。鉴于DCCT4证明的HbA1C与微血管疾病的关系，我们认为应优先在此难治组探讨有效的策略，改善血糖的控制。
Ⅱ型糖尿病是一种复杂多变的疾病，因此适宜的治疗策略在很大程度上取决于患者的危险因素、合并症以及卫生保健系统的资源。然而，除科学与经济因素外，在治疗和降低危险因素方面，我们还须考虑患者的意愿及要求。研究提示全科医师能够安全有效地使用胰岛素疗法，他们可使Ⅱ型糖尿病患者获取中度血糖控制。然而，即使增加随访加强家庭葡萄糖监测，出现低血糖症状，胰岛素治疗仍不能完全控制糖尿病。如果以完全控制糖尿病作为首要治疗目标，那么我们则需要一种比常规胰岛素疗法作用更强、更为有效的干预方法。
From the Veterans Affairs Center for Practice Management and Outcomes Research, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor (De Hayward); Divsion of Health Services Tesearch and Policy, School of Public Health, University of Outcomes Research Institute, New England Medical Center, Boston, Mass (Frs Kaplan and Greenfield); and Centerfor Health Studies, Group Health Cooperative, Seattle, Wash (Dr Wagner).
JAMA 1997；278：1663～1669
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980603 Starting Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes
Effectiveness, Complications, and Resource Utilization
Rodney A. Hayward, MD; Willard G. Manning, PhD; Sherrie H. Kaplan, PhD, MPH; Edward H. Wagner, MD; Sheldon Greenfield, MD
背景——尽管研究显示，在理想的条件下(即对志愿者在严格的研究计划下进行密切的监测)，胰岛素疗法对Ⅱ型糖尿病患者血糖的控制是安全、有效的；但是对其实际临床有效性、并发症发生率以及有关资源利用情况所知甚少。
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设计——队列研究。
地点——大型职工健康保护组织。
参加者——1990～1993年由全科医师处理的8 668例Ⅱ型糖尿病患者。
观察指标——综合临床观察和管理信息系统的资料，对资源的利用(住院治疗、随访、实验室检查和家庭血糖监测)以及血糖的控制进行了评价。采集了1 738例详细的临床病例复合资料，包括最近使用的一种病例复合法(case-mix method)——总疾病负荷指数(total illness burden index)。
结果——与接受固定药物治疗的患者比较，开始胰岛素治疗的患者在1年时血红蛋白A1C(HbA1C)下降0.9个百分点(95%可信区间0.7～1.0)；然而，在开始胰岛素治疗后2年，仍有60%的患者HbA1C水平大或等于8%。在开始胰岛素治疗时，并无一些初级保健医生的疗效优于另一些初级保健医生的证据。基线血糖控制差的患者HbA1C的下降十分明显；基线HbA1C水平13%的患者，其HbA1C下降幅度较基线水平9%的患者大3倍。根据详尽的临床病例复合数据，使用胰岛素的患者其资源应用较使用磺酰脲类药物的患者为多，且与疾病的严重性无关。校正年龄、性别、种族、社会经济状况、病程、糖尿病严重程度及伴发病后，使用胰岛素者与使用磺酰脲类药者比较，前者实验室检查的次数略多，门诊每年多2.4次，家庭指尖血糖测定次数每年几乎多300次(P值均<0.1)。尽管15%的接受胰岛素治疗的患者每周报告有低血糖症状，但胰岛素治疗并不增加急诊次数(经病例复合校正后)，因低血糖而住院者仅为0.5/100病人-年。
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结论——对于全科医师处理的Ⅱ型糖尿病患者，特别是最初糖血症控制不佳的患者，胰岛素疗法可安全有效地获得中等程度的血糖控制，然而资源的应用也增加。胰岛素疗法很难完全控制糖血症，即使对血糖中度控制的患者亦如是。
在美国约700万人至750万人确诊患有Ⅱ型糖尿病，其中采用胰岛素治疗者占30%～40%1-3。虽然胰岛素治疗亦可用于改善高糖血症的症状，但是其主要目的是降低长期危险和并发症。糖尿病的控制和并发症研究(DCCT)证实，改善血糖的控制可显著降低Ⅰ型糖尿病患者的早期微血管并发症(导致眼、神经和肾脏疾病)4。这一里程碑式的研究已激起很多争论。争论的焦点是：对更多的Ⅱ型糖尿病患者是否应予胰岛素治疗及给药强度如何5-7。
Ⅱ型糖尿病约占所有终末期微血管糖尿病并发症(如失眠、终末期肾病)的一半；然而，这些并发症需患病多年才能产生，许多Ⅱ型糖尿病患者的年龄较大，并且常常有严重的伴发病。为此有人认为，许多或多数Ⅱ型糖尿病患者终末期并发症的发生率低，不一定能从强化疗法中获益5-7。鉴于Ⅱ型糖尿病患者占总人口的4%～5%，其医疗费用占全部医疗费用的15%，通常是年老体弱者，因此关注其费用及安全性也是很自然的。任何一种计划用于全国几百万人的治疗方法，均需对其效果、安全性及费用进行严密的检测。
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研究提示，胰岛素疗法能改善Ⅱ型糖尿病患者的HbA1C水平(2 points)，其结果与DCCT的报道相似。研究表明，强化治疗可使多数患者HbA1C水平降至接近正常HbA1C<7%)，几乎所有患者HbA1C都能降至<8%8-10。然而，因为这些研究是在昂贵、严格的实验条件下进行的，研究采用的是志愿者，而且患者的治疗由专科医生负责；所以在临床实践中如何才能安全有效地使用胰岛素仍然是一个令人关注的问题。对61位社区医生收治的Ⅱ型糖尿病患者进行干预研究发现，尽管强化胰岛素疗法和家庭葡萄糖监测确有增加，但糖尿病的控制并无改善11。
另外，虽然降糖药物治疗的直接费用易于测定，但是有关胰岛素疗法对整体资源应用影响的资料(如就诊与实验室检查)仍属缺如。因为资源的应用受研究设计的影响4，11，所以很难根据实验研究对其作出确切估计。虽然已知启动胰岛素治疗必然增加诊室检查及实验检测费用(因为需对患者进行宣教并需调节剂量)，但是进一步了解胰岛素疗法是否伴有资源利用的持续增加也是很重要的。
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Ⅱ型糖尿病结果研究(PORT)是一项队列研究，它综合了追踪资料(来自临床信息系统)、管理资料以及患者的报告以便检验Ⅱ型糖尿病临床实践的有效性和结果12。该研究是为完善实验研究的信息，探讨当前处理措施的优缺点而设计的。它不是有关理想条件下可能会发生什么作用(efficacy)的研究，而是有关在实际条件下会发生什么作用(effectiveness)的研究。本文资料获自一个大型职工健康保护组织(a large staff-madel HMO)。其目的是评价胰岛素的效果(以糖尿病控制水平判定)及实际情况下有关资源的应用情况。
方法
地点与病例样本
本文报告了美国西北部某大型职工健康保护组织的Ⅱ型糖尿病患者的研究结果。几乎所有糖尿病患者均由全科医师处理。有两位内分泌专家作为顾问，但他们不负责Ⅱ型糖尿病患者的一级保健。原始的选择标准包括使用磺脲类药或胰岛素(根据药理信息系统确定)或符合下述实验室标准：(1)空腹血糖高于7.8mmol/L(>140mg/dL)；(2)随意血糖高于11.1mmol/L(>200mg/dL)；或(3)糖化血红蛋白水平较平均值高3SDs。患者年龄须大于30岁，无糖尿病酮症酸中毒病史。研究限于1991～1992年的病例。总共8 668例患者符合上述入选标准。
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选择亚组病例，以便对具体医生提供的治疗进行更深入的分析。在192位符合条件的初级保健人员(合格条件包括有20例以上的适选患者及足够的从医时间)中，随机选出80位，按年龄、性别分层，以便进一步收集有关患者的资料。这些患者必须符合上述入选标准。如果他们的医生认为患者病情严重不能进行追踪随访，或者报告患者没有Ⅱ型糖尿病，不能讲英文且没有家庭翻译则不符合入选标准(9%的病例被他们的初级保健医生剔除)。在2 585例适选患者中，有467例(18%)拒绝参加，380例(15%)没有寄回自我管理问卷表，其余1 738例进入基线(参加率为67%)分析。参试者和非参试者在性别上没有区别，但参试者年龄略大(平均年龄为63.9岁比62.2岁，P<0.001)，并且前者每年门诊次数较多(11.6比10.0，P<0.001)。
资源应用和糖尿病控制的测定
本文资料源于1990年1月至1993年12月HMO信息系统(包括出院、门诊资料、实验检查和药房系统)。这些文件提供了下述资源的应用情况：代谢异常的住院情况(诊断相关组[DRG]代码为294、296或297)、门诊就诊(包括足病及眼病就诊)、急诊科就诊和实验室检查。实验室的费用采用相对值单位(RVUs)计算(用美元估计该检验的成本13)。糖尿病的控制最初采用总糖化血红蛋白测定(使用一种亲和层析技术)。因为总糖化血红蛋白检测的使用比HbA1C少，所以以后我们根据实验证实的转换系数，改用HbA1C(一种总糖化血红蛋白的亚成分)14表示所有结果。家庭血糖监测的信息获自患者的自我报告。为了减少回忆问题，我们要求患者在过去2周内在家多次检查葡萄糖水平，并据此推断全年的结果。
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受试者在两个连续半年的治疗期内至少均接受1次降糖治疗，只有这样才承认其接受了治疗。降糖治疗给药系统检测与自我调查报告的相关性极好(k=0.9)。随诊期间，大约3%的患者既用口服药又用胰岛素，多数患者第二年均单用胰岛素。因为接受双重治疗的例数太少，所以不能对其进行有效的分析。本文所有胰岛素治疗组均包括有双重治疗的患者。
病例复合校正
在观察性研究中，在比较各种治疗结果时，如果一组疾病较重，或有较为严重的并存病，则可产生错误偏差15。通常，疾病的严重性可通过医生的报告、医疗记录，根据糖尿病并发症情况判定。以往的研究显示，较为详细的包含并存病数目及其严重程度的病例复合检测可明显改善病例复合的运作(case-mix performance)16-18。
因此，我们建立了一种新的测定糖尿病严重程度和并发症的方法，即总疾病负荷指数(TIBI)。该法以患者报告的症状、诊断和疾病表现为基础，后者包括足部溃疡、截肢、激光治疗、肾脏病、心脏外科手术或支气管炎发作病史(源于早期使用的测量并发症发病率的医疗记录法)16-18。在临床判断及因素分析的基础上，对15个系统参数进行分级，并测验其可靠性及确切性。然后将这15个参数合并测量，此即TIBI。该法以往曾有描述并已证明是有效的19，20。患有轻型糖尿病及并发症(属4TIBI分类最低者)的患者，平均功能积分为85(一个36项研究短期健康调查的成果[SF-36])，每年平均住院率为0.06；相反，患有严重糖尿病及并发症的患者平均功能积分为47，平均住院率为0.58，几乎比轻型患者大10倍。提示TIBI能够检测和定量疾病总严重程度，可用于计算疾病对功能状况及资源应用的影响。
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资料分析
资料分析分为两个阶段。第一阶段，我们在调查1 738例患者的基础上建立了病例复合校正的资源应用模型。以使用磺脲类药物的样本作为对照，我们对资源使用与目前接受胰岛素疗法的关系进行了比较。在这些模型，我们对年龄、性别、收入、教育、种族、糖尿病病程、TIBI积分和SF-36积分进行了校正。对门诊随诊和家庭葡萄糖监测，使用负二项式回归(一种当事件呈extra-Poisson变化时用于模型计算的技术)21。对实验室RVUs模型的估计使用普通的最小平方回归法。其他图形和线性模型的广泛检验证明这些模型与资料拟合良好。模型的拟合度检验包括负二项式模型的Link检验22、Reset检验和最小平方回归的其他标绘(residual plots)检查23，24。作为一种检验分析力度的方法，我们还检查了交替病例复合与分析技术(如：用2倍模型)25-27，并获得了相似结果。本文0.2%的病例报告有HMO外住院史，7.7%的病例报告有HMO外就诊史。将接受计划外治疗的病例除外重复分析，未见其对研究结果有明显作用。
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第二阶段，我们采用了全部样本(8 668例)，以便对开始胰岛素治疗前一年与治疗后一年的资源应用及血糖控制情况(一个发病样本)进行比较。这些分析用个体病例作前后自身对照。开始胰岛素治疗的头6个月(1月至6月或7月至12月)既不包括在治疗前期也不包括在治疗后期，以避免1次过渡期费用。比较开始胰岛素治疗前后两期所有门诊、实验室检查和HbA1C的平均值。然后评估年龄、性别或因变量基线值(如门诊或HbA1C测数量)是否(在线性多变量回归模型中)影响资源应用和糖尿病控制前-后变化的评估。最后，用在对照组观察到的时间倾向(他们在降糖药物治疗方面没有间隔变化)，对前-后变化的评估进行校正。因为几乎所有基线HbA1C值大于13%的病例以及极少数HbA1C值小于7%的病例都开始了胰岛素治疗，所以回归分析仅限于HbA1C基线值在7%～13%的患者和对照者。
结果
, 百拇医药 调查亚组患者的人口统计学特征见表1。研究对象主要是白人，其性别分布均衡，但保险患者教育、收入和年龄分布方面差异很大。
降糖用药类型
在1993年，17%的Ⅱ型糖尿病患者，没有使用降糖药物，49%的患者服用磺脲类药物，34%的患者接受胰岛素疗法。在1 738例接受调查的患者中，采用胰岛素治疗者，66%主诉每日注射2次，7%每日注射3次。在持续用药者(1990～1993年一直接受胰岛素治疗的患者)中，1992年的平均剂量为55U/d(SD，35U)。只有20%的病例剂量少于30U/d。在调查样本中，使用磺脲类药物的患者81%，使用胰岛素的患者74%，报告按医嘱用药(P<0.01)。
表1 调查亚组病例的社会人口统计学特点 特点
例数(%)
女性(n=1738)
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883(51)
年龄，岁(n=1738)
<50
275(16)
50-64
597(34)
≥65
866(50)
教育，级(n=1658)
≤8
87(5)
9-12
, 百拇医药
801(48)
>12
770(46)
种族/人种(n=1700)
白种人
1528(90)
非洲美国人
69(4)
拉丁美洲人
19(1)
亚洲人
65(4)
, 百拇医药 其它
19(1)
已婚(n=1713)
1204(70)
受雇(n=1694)
690(41)
户主年收入，美元(n=1553)
<15000
282(18)
15000-29000
564(36)
≥30000
, 百拇医药
707(46)
糖尿病的控制
总的说来，在调查亚组绝大多数Ⅱ型糖尿病患者至少达到中等程度的血糖控制，其效果优于以往的报道(表2)2，11。然而，许多采用胰岛素治疗的患者HbA1C水平仍有明显升高。采用胰岛素治疗者，60%的病例HbA1C水平为8.0%或更高，35%的患者HbA1C水平为9.0%或更高。然而，服用磺脲类药物者亦有相当比例的患者HbA1C达到亚理想水平(9.0%或更高)。
与糖尿病有关的症状和并发症
被调查的患者常常报告他们认为继发于低血糖或高血糖的症状。总之，采用口服药物治疗的患者有38%，采用胰岛素治疗的患者有49%报告每月有2～3次以上的“高血糖”症状(如口渴或尿频)。然而，采用磺脲类药物和胰岛素治疗的患者很少描述他们的糖尿病没有得到很好的控制(分别占13%和17%)。口服用药者报告的与低血糖有关的症状(如出汗、乏力、发抖或胰岛素反应)并不多于不用药物治疗的患者。但是，采用胰岛素治疗的病例17%报告每周有一次低血糖症状，38%的病例报告每月有2～3次低血糖症状，仅23%的病例没有上述症状。然而，需要急诊治疗的严重低血糖发作极少。根据低血糖诊断编码(国际疾病分类第9版[ICD-9]编码250.8，251.0和251.2)，低血糖的住院率胰岛素治疗组为0.5/100病人-年，磺脲类药物组为0.1/100病人-年(P=0.17)。两组急诊或外伤住院情况没有差异。
, 百拇医药
表2 调查人群的糖尿病控制水平 HbA1C
1992年测定
所有患者
(n=1411)*
未用降糖药
(n=184)
磺脲药物组
(n=690)
胰岛素组
(n=495)
均值±标准差
8.0±1.6
, 百拇医药
6.9±1.4
7.9±1.6
8.5±1.4
中间数(Q1，Q3)
7.8(6.7，9.0)
6.6(6.0，7.6)
7.7(6.6，9.0)
8.4(7.4，9.5)
达到水平，患者百分比
<7%
, 百拇医药 32
66
34
15
7.0%-7.9%
23
16
23
25
8.0%-8.9%
19
9
18
, 百拇医药 25
9.0%-9.9%
14
4
12
20
≥10%
12
5
13
15
*调查样本中总共327例(占19%)1992年未测糖化血红蛋白水平；用磺脲药物和用胰岛素者所占比率没有显著差异；
Q1和Q3分别指第一和第三个四分位数表3 未用降糖药、口服降糖药以及胰岛素治疗患者(调查人群)的病例-复合校正应用情况 资源, 百拇医药
校正前均值
(标准差)
校正年龄和性别
后的均值
全部复合校正的
均值
门诊随访*，例次
未用降糖药
8.9(9.5)§
9.0§
9.8
磺脲类药物
, 百拇医药
10.4(8.0)
10.2
10.6
胰岛素
14.0(11.5)§
14.2§
13.0§
急诊
未用降糖药
0.16(0.5)
0.17
0.19
磺脲类药物
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0.16(0.6)
0.16
0.18
胰岛素
0.28(0.8)§
0.28§
0.23
实验室RVUs
未用降糖药
76(79)§
76§
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78
磺脲类药物
89(95)
88
90
胰岛素
113(17)§
115§
112
家庭血糖监测指数
未用降糖药
59(124)§
, 百拇医药
57§
55
磺脲类药物
118(182)
120
121
胰岛素
407(379)§
409§
409§
*计划外的门诊服务除外
对照组RVUs指相对值单位，为进行一种实验室测定的美金花费的评估值, 百拇医药
§与磺脲组(对照组)比较，P<0.01病例复合校正的资源应用类型
基线时胰岛素组与磺脲类药组健康状况有明显差别。采用胰岛素治疗的患者平均积分(SD)，低于采用磺脲类药物的患者。身体机能的SF-36测定分别为62.0(29.0)比70.3(24.6)，P<0.01；功能活动(role functioning)分别为47.4(42.0)比60.3(40.0)，P<0.01；总体健康状况分别为50.4(21.8)比59.5(20.2)，P<0.01；精神健康状况为72.3(18.7)比75.8(17.4)，P<0.01。因此，我们在调查人群的分析中校正了健康状况方面的基线差别。
因代谢问题而住院者很少(磺脲类药组为0.4/100病人-年，胰岛素组为1.4/100病人-年，P=0.09)。1 738例调查患者(第一阶段)，采用不同降糖药物治疗时，病例复合校正资源应用类型详见表3。未校正的门诊率(表3)胰岛素组较磺脲类药物组高3.6次/年(P<0.001)；整体复合校正后，其差别虽然缩小，但仍具统计学显著性，胰岛素组较磺脲类药物组高2.4次/年(P<0.01)。这种关系与胰岛素治疗是否在1年或1年以上无关(1991年开始胰岛素治疗的糖尿病患者，在1992年时，仅比1990年或更早开始胰岛素治疗者多0.4次，P>0.2)。与此相反，虽然开始时胰岛素治疗组急诊就医次数显著较多，但完全校正后，与磺脲类药组比较并无显著性差异(表3)。
, 百拇医药
此外采用胰岛素治疗者实验室费用亦较高(每年高出大约20相对值单位)(表3)。正如所料，胰岛素治疗组家庭葡萄糖监测的花费显著高于磺脲类药物治疗组(几乎每年多作300次指尖检查(表3)。即使采用平均批发价28，胰岛素治疗组所用糖化学测试条的费用(每条60～80美分)仍为所有实验测试总费用的2～3倍(每例每年分别为245～327比112美元)。
降糖药物使用的时间变化
下面对全部8 668例明确为糖尿病的患者进行分析。这些患者具有可供利用的有关住院、随访、实验室和药物治疗资料。从表4可见在研究过程中许多患者开始采用新的降糖药物。尽管只有7%的1990年没有采用降糖治疗的患者在1993年开始了胰岛素疗法，然而，在这3年内开始磺脲类药物治疗者则多达43%(表4)。1990年采用磺脲类药物治疗的患者几乎有1/4在以后3年内开始了胰岛素治疗。与此相反，一旦患者开始胰岛素治疗，他们就倾向于持续长时间胰岛素治疗。
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表4 3年降糖治疗的变化 1990年降糖治疗*
1993年降糖治疗，例数(%)
未用药
磺脲药
胰岛素
未用药(n=2311)
1150(50)
992(43)
169(7)
磺脲药(n=3313)
306(9)
2250(68)
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757(23)
胰岛素(n=1752)
94(5)
48(3)
1610(92)
*在8668例糖尿病患者中，7376(85%)例从1990年到1993年底一直在健康保护组织登记入册表5 开始胰岛素治疗前后的资源应用和血糖控制* 测定值
开始
胰岛素
治疗前
12个月
开始
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胰岛素
治疗后
12个月
前后变化(95% CI)
校正前
校正后
门诊随诊，次数(每年)
9.7
12.6
+2.9(2.0～3.8)
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+3.1(1.9～4.0)
实验室测定(RUVs/年)
86
107
+21(11～31)
+10(0～21)
急诊，次数(每年)
0.2
0.3
+0.1(0.0～0.2)
+0.1(0.0～0.2)
HbA1c,%
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9.3
8.4
-0.9(-0.7～-1.0)
-1.0(-0.8～-1.2)
*CI：可信区间；RVUs：相对值单位，资料取平均值
1991年或1992年开始胰岛素治疗的735例资料分析校正值说明了1605例对照病例(指那些不能开始新的降糖治疗者)时间趋势，校正了年龄、性别、测量基线值表6 开始胰岛素治疗前、后门诊随访和血糖控制情况与基线血糖控制比较* 开始胰岛素治疗前12个月
HbA1C
, 百拇医药
前后变化均值
HbA1c,%
门诊随访次数(每年)
校正前
校正后
校正前
校正后
13%
-3.5
-1.6
, 百拇医药 4.0
4.8
11%
-2.1
-1.1
2.9
3.9
9%
-0.7
-0.5
1.9
3.0
*实验室测定和急诊次数与基线HbA1c值无显著相关性
校正值说明了1 605例对照病例(那些不能开始新的降糖治疗者)的时间趋势，校正了年龄和性别开始胰岛素治疗与资源应用, 百拇医药
和糖尿病控制的关系
对改变治疗者(阶段2)进行资源应用分析，有力证实了前述病例复合校正模型的正确性。1991～1992年，有735例患者开始胰岛素治疗。患者开始胰岛素治疗前1年与后1年资源应用和平均HbA1C值详见表5。开始胰岛素治疗时门诊平均增加2.9次，实验室费用平均增加21RVUs。其前后比较结果与病例复合校正模型估计结果相似(阶段1，表3)。
已开始胰岛素治疗的患者其基线HbA1C范围很宽(24%的患者基线HbA1C水平≤8%；42%的患者8.1%～10.0%;27%的患者10.1%～12.0%；7%的患者>12%)。平均起来看，HbA1C值为9%的患者有21%的机会进行胰岛素治疗，而HbA1C值为11%和13%的患者，进行胰岛素治疗的机会则分别为46%和72%。女性使用胰岛素治疗的机会略大于男性。例如，一例年龄50岁、HbA1C值9%的女性进行胰岛素治疗的机会为22%，而同样男性进行胰岛素治疗的机会则为18%(P<0.05)。
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接受胰岛素治疗的患者HbA1C水平均有明显下降。开始胰岛素治疗后12个月平均HbA1C水平降低0.9个百分点(95%可信区间，-0.7～-1.0)。治疗后1年HbA1C平均水平降至8.4%。观察期间，接受固定降糖方案治疗的患者HbA1C水平仅有轻度升高；因此，在校正年龄、性别、基线血糖控制和对照组的变化后，胰岛素治疗的有效性略有升高。治疗第一年后平均血糖控制没有改善的趋势。1991年开始胰岛素治疗的患者(可能有随访2年的资料)，在1992年和1993年其平均血糖控制水平几乎相同。没有证据表明一些初级保健医生的治疗效果优于另外一些医生。方差分析证明，在HbA1C水平降低方面，医生的影响不足1%(P>0.2)。
然而，在开始治疗时HbA1C值较高的患者，HbA1C值的下降则要明显得多(表6)。例如，胰岛素降低HbA1C的效果，在基线HbA1C水平13%的患者为HbA1C基线水平9%患者的3倍(分别下降1.6点和0.5点)。门诊随访数的增加也与基线血糖的控制有关。
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评论
本队列研究综合了临床信息系统、管理资料和患者的报告，对胰岛素治疗的费用、疗效以及安全性进行了分析。研究表明，胰岛素疗法可显著改善血糖的控制，很少导致严重的低血糖并发症。本文报告的效果优于以往大多数队列研究1-3,11。研究显示，对于那些血糖控制不佳的患者(HbA1C水平>10%)，胰岛素治疗特别有效，多数患者至少可达到中等程度的控制。
尽管取得这些成果，但是糖化血红蛋白达到预定水平(近乎正常)者很少29(60%的患者HbA1C水平≥8%)。在效果最佳的试验，HbA1C水平平均下降一半9，10。实际上，对开始时HbA1C值小于10%的患者，常规胰岛素治疗仅有一般的效果。虽然我们的研究不能直接对其原因作出判断，但是它似乎并非初级保健医生不努力所致。首先，采用胰岛素治疗者有1/4的病例基线HbA1C水平≤8%，这说明其治疗是相当积极的。对于1例HbA1C水平9%的糖尿病患者，医生似乎不可能是为了达到使HbA1C值降至8.5%的目标而给予胰岛素治疗的。而且，大多数每日多次注射胰岛素的患者所用剂量均较大，患者常常报告有低血糖症状。最后，没有任何证据表明一些初级保健医生的治疗效果优于其他保健医生；因此，既没有什么初级保健医生努力取得更好的血糖控制；也没有什么其它障碍阻止其获得与试验类似的效果。要获得更好的结果，可能需要患者的高度配合(此类患者在实验研究中较多)，或者需要较每年2～4随访研究更为积极、更高教育和更好监测的患者。例如，在退伍军人事务合作试验(Veterans Affairs Cooperative Tridl)9，绝大多数Ⅱ型糖尿病志愿者血糖均获很好控制，但是他们每周均与患者进行电话接触并且每月常规门诊随访一次。虽然在非实验研究不能确保不可测病例混合及严重性对观察结果没有混淆作用；但是本文各种分析均显示胰岛素治疗与资源应用的增加显著相关。这种联系是经详细且操作良好的病例复合和并发症患病率方法校正过的，其发生率是与发病率分析一致的(阶段1和2)。这些发现是有临床意义的。与口服用药比较，胰岛素治疗较为复杂，需要增加随访以便调整胰岛素的用量。同样，为了安全有效地使用胰岛素，家庭葡萄糖监测也是非常必要的。因为有些证据表明，常规家庭葡萄糖监测对服药治疗患者的处理可能并无益处30-32。这种措施使胰岛素治疗的费用显著升高。但对采用胰岛素治疗的患者而言，则是适当的理所当然的。另外，我们的结果提示，资源应用的增加并非仅限于胰岛素疗法的起动阶段。使用胰岛素的病例，无论是最近开始胰岛素治疗者，还是已经使用胰岛素1～2年或更长时间者，其资源应用均显著增高。
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有证据表明，资源应用病例校正评估的正确性与其纠正解决的差异所占比例有关。例如，胰岛素治疗的患者校正前急诊例数高于口服磺脲类药物治疗者；然而，经过校正后这种差异消失。如果胰岛素疗法引起急诊例数真性增加，我们将得出治疗所致并发症发生率增高(即因低血糖反应就诊)的结论。然而情况并非如此。我们发现两者在家庭葡萄糖监测方面的差异大多与胰岛素治疗有关，而与并发症发生率无关，实际上病例复合几乎解释不了观察到的差异。
将本文结果推广应用于其它情况时应该谨慎。我们的研究是在单一健康保护组织进行的，绝大多数患者都是欧洲人的后代，几乎没有贫困者，并都已上了保险。而且，许多结果都是他们自己报告的。虽然医疗信息数据证实大多数资源应用的测定是可靠的，但有些测定(如家庭葡萄糖监测)仍可能受报告偏差的影响。另外，参加者可能具有年龄较老，随访较多的倾向，而且在许多重要方面可能与非参加者有所不同。调查亚组就有许多不同于糖尿病总体人群的地方，这也许因为前者医生已排除了病情太重不能进行追踪随访的患者的缘故。另外，并非所有Ⅰ型糖尿病患者都能确诊并从整体样本中剔除。再有，总体样本资源应用分析结果与研究亚组的分析结果相似，亦为我们的发现提供了进一步的支持。最后，虽然我们对各种患者因素进行了控制，但是我们的研究并未确定开始胰岛素治疗的临床指征，采用胰岛素治疗的患者可能要比不用胰岛素治疗的患者积极得多。
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开始胰岛素治疗对资源应用增加的影响如何?不能轻视全国几百万人每年增加几次随访的费用。然而这些花费必须与预期的降低微血管并发症的长期效益衡量。对于那些初始血糖控制很差的患者(微血管并发症的危险性较大)，预期血糖控制可显著改善，并获得相当大的长期效益，包括某些费用的节省33。
对于那些为数众多的HbA1C水平在8%～10%之间的患者应如何处理则是一个更为困难的问题。临床医生必须告知糖尿病患者有关治疗选择的潜在好处，以便协助达到应有的治疗目标33。然而我们的研究提示，对于血糖中度控制的患者，常规胰岛素疗法很少获得终末期微血管并发症明显下降的效果。当然，对于那些非常积极的患者以及微血管并发症危险性较高的患者，常规胰岛素疗法还是有好处的，尤其是要求得到良好指导的患者。我们的研究没有涉及最近批准的几种药物，联合使用磺脲类药物与胰岛素治疗的患者很少。最近有些研究显示联合使用磺脲类药物和胰岛素对某些患者可能有效。也许这些较新的治疗方案有助于获得较本研究更好的血糖控制效果。
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然而，许多卫生保健系统和付款人面临不同决定。他们希望了解他们应将有限的资金投在何处才能最大限度地改善常规医疗。鉴于效果一般，患者不便，加之短期资源应用大量增加，因此鼓励初级保健医生使用胰岛素的作法，对于那些血糖已中度控制的患者，似乎并非最佳选择。新的病例管理策略，例如电话联系、信息系统的支持及临床指南等，尚在积极改进、采用和研究中34-36。
然而，有人可能会作出我们无需为Ⅱ型糖尿病的控制过分操心的结论，并将我们的研究结果作为进一步支持这一观点的证据。当然，Ⅱ型糖尿病主要影响年龄较长的人，他们发生微血管并发症的危险性比发病较早的患者低，因此他们从中度血糖控制的获益亦较少5，33。尽管Ⅱ型糖尿病几乎占糖尿病性终末期肾脏病的一半，但是他们大多为在50岁以前发生糖尿病的病例37。糖尿病发病率很高，严格控制较为困难且花费较大。因此，我们认为，是否针对危险性最高的Ⅱ型糖尿病亚组，制定推行一种重点战略，对合理使用保健资源是一个十分重要的问题5，6，33。
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我们的研究强调了一种患者治疗优先权，这是无可争辩的。尽管多数患者获得至少中度的糖血控制，但是仍有部分患者(少但重要)，胰岛素或磺脲类药物治疗效果较差(几乎15%的患者HbA1C水平持续>10%)。鉴于DCCT4证明的HbA1C与微血管疾病的关系，我们认为应优先在此难治组探讨有效的策略，改善血糖的控制。
Ⅱ型糖尿病是一种复杂多变的疾病，因此适宜的治疗策略在很大程度上取决于患者的危险因素、合并症以及卫生保健系统的资源。然而，除科学与经济因素外，在治疗和降低危险因素方面，我们还须考虑患者的意愿及要求。研究提示全科医师能够安全有效地使用胰岛素疗法，他们可使Ⅱ型糖尿病患者获取中度血糖控制。然而，即使增加随访加强家庭葡萄糖监测，出现低血糖症状，胰岛素治疗仍不能完全控制糖尿病。如果以完全控制糖尿病作为首要治疗目标，那么我们则需要一种比常规胰岛素疗法作用更强、更为有效的干预方法。
From the Veterans Affairs Center for Practice Management and Outcomes Research, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor (De Hayward); Divsion of Health Services Tesearch and Policy, School of Public Health, University of Outcomes Research Institute, New England Medical Center, Boston, Mass (Frs Kaplan and Greenfield); and Centerfor Health Studies, Group Health Cooperative, Seattle, Wash (Dr Wagner).
JAMA 1997；278：1663～1669
(参考文献从略), 百拇医药