限制钠盐摄入和减轻体重在老年高血压患者治疗中的作用老年人非药物干预的随机对照试验(TONE)
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美国医学会杂志中文版980602 Sodium Reduction and Weight Loss in the Treatment of Hypertension in Older Persons
A Randomized Controlled Trial of Nonpharmacologic Interventions in the
Elderly (TONE)
Paul K. Whelton, MD, Msc; Lawrence J. Appel, MD, MPH; Mark A. Espeland, PhD; William B. Applegate, MD; Walter H. Ettinger, Jr, MD; John B. Kostis MD; Shiriki Kumanyika, PhD; Clifton R. Lacy, MD; Karen C. Johnson, MD, MPH; Steven Folmar, PhD; Jeffrey A. Cutler, MD, MPH; for the TONE Collaborative Research Group
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背景——非药物干预措施经常推荐用于老年高血压患者的治疗，但尚缺乏支持这个建议的随机对照试验证据。
目的——确定减轻体重或限制钠盐摄入(限钠)对老年高血压是否有效。
设计——随机对照试验。
参加者——60～80岁的男性和女性患者共计875例，他们在接受单纯抗高血压药物治疗时收缩压低于145mmHg，舒张压低于85mmHg。
机构——四个大学的健康中心。
干预——585例肥胖患者随机分为限钠、减轻体重、两者联合或普通监护4组；390例非肥胖患者随机分为限钠或普通监护2组。在干预措施3个月后试行停止抗高血压药物。
主要结果测定——在1次或多次的随访中诊断高血压或采用抗高血压药物治疗，或者在随访期间发生的心血管事件(随访时间15～36个月；中位数29个月)。
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结果——在限钠组联合结果的发生少于非限钠组(相对危险比0.69；95%可信区间[CI]0.59～0.81；P<0.001)；在肥胖患者，减轻体重组联合结果的发生少于非减轻体重组(相对危险比0.70；95% CI 0.57～0.87；P<0.001)。在肥胖患者中，相对于普通监护，单独限钠的危险比是0.60(95% CI, 0.45～0.80；P<0.001)，单独减轻体重的危险比是0.64(95% CI， 0.49～0.85；P=0.002)，联合限钠和减轻体重的危险比是0.47(95% CI, 0.35～0.64；P<0.001)。随访期间6个治疗组心血管事件的发生相似。
结论——限制钠盐摄入和减轻体重对老年高血压患者是可行、有效、安全的非药物治疗方法。
临床试验已反复证实，抗高血压药物治疗可以减少卒中和冠心病的危险1，2。过去20年来，这些发现已在一些老年高血压试验得到证实3，4。尽管抗高血压药物治疗的益处已得到证实，但是人们对采用非药物疗法预防和治疗高血压的兴趣逐渐增加。研究表明：抗高血压药物只能减少但不能消除上述危险5；药物治疗可能发生某些副作用6、不良反应7和生化变化8；许多抗高血压药物价格昂贵9；观察和实验研究证实营养与血压(BP)有很强的关系10。
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临床试验已证实，减轻体重和限制钠盐摄入对中年高血压患者的治疗是有效的11。这些干预措施也被推荐用于老年高血压患者4。虽然观察性资料支持这种方法12，但是其实验依据有限13。为此，我们在老年人进行了非药物干预试验(TONE)，以便确定限钠和减轻体重在老年高血压患者治疗中的可行性、疗效和安全性。
方法
TONE是一个由研究者首倡的研究。研究由4个大学健康中心的科学家与国立老年研究所以及国立心、肺和血液研究所的同事合作进行。试验方案经过各参加中心审查委员会批准。所有参加者均有书面知情同意书。试验还受到国立老年研究所和国立心、肺和血液研究所指定的数据和安全监视委员会的监督。
TONE的设计和方法已另文发表14。简而言之，试验设计的目的是检验下面2个假设：(1)对肥胖和非肥胖老年高血压患者，限制钠盐摄入可减少停用降压药物后主要终点的发生率；(2)肥胖患者减轻体重可减少停用降压药物后主要终点的发生率。预计900例患者至少可提供80%的统计学把握度，第Ⅰ类误差0.05；在平均30个月的随访中，减轻体重组主要终点的发生率可检出30%的下降，限钠组主要终点的发生率可检出25%的下降。本研究是一个多中心的临床对照试验，参加者按照体重情况(肥胖与非肥胖)分为6组。采用2×2因素设计，将肥胖患者(体重指数男性≥27.8kg/m2，女性≥27.3kg/m2)随机分为4组：限钠组、减轻体重组、限钠联合减轻体重组(联合组)、普通监护组。非肥胖患者随机分为限钠组和普通监护组。每位参加者的资格要在进入试验前用计算机程序进行确认。随机化按临床和体重情况分层以便各中心治疗组参加者均衡分布，用不同长度阻断(2，4和8)确保时间的平衡。
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入选条件
试验参加者为60～80岁的男性或女性。他们在使用一种抗高血压药物或一种利尿剂和一种非利尿剂联合治疗时平均收缩压低于145mmHg，舒张压低于85mmHg(为9次测量的平均值，3次随访中每次测量3次)。服用2种抗高血压药物的患者，如果在筛选期能够减到1种，亦可入选。是否入选要在筛选前接触、2次筛选随访(相距7～30天)以及第2次筛选随访后7～60天内的随机化随访期间进行评价。入选标准包括：患者及其医生愿意参加试验，健康状况稳定，日常生活可独立活动，可根据TONE干预需要改变饮食并进行身体活动。除外标准包括：6个月内有心脏病发作或卒中病史，现在有心绞痛发作、充血性心衰、胰岛素依赖性糖尿病、严重的精神或躯体疾病，在前一年有不能解释的或不随意的体重减轻(4.5kg或以上)，男性或女性患者的体重指数小于21kg/m2或男性大于33kg/m2、女性大于37kg/m2，推测不能遵守方案，高肌酐血症(>152 μmol/L[>2.0mg/dL])，高钾血症(>5.5mmol/L)，高血糖(非空腹水平>14.4mmol/L[>260mg/dL])，以及贫血(血红蛋白<110g/L)。
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参加者在1992年8月30日至1994年6月27日入选。入选患者的详细情况已经发表15。简要地说，在开始接触的8 787例成人中有995例符合试验入选标准(图1)。在995例合格候选者中，有20例因为预期的干预负担和收集数据负担拒绝入选。其余975例(585例肥胖者和390例非肥胖者)被分为积极干预组(限钠组、减轻体重组或联合组)或普通监护组。
图1 老年人非药物干预试验(TONE)筛选期和随访期的参加人数
干预目的和方法
限制钠盐摄入无论单独采用还是与减轻体重合用，其目的都是获得并维持24小时饮食钠盐摄入在80mmol(1 800mg)或更少(通过24小时尿样收集测量)。减轻体重无论单独采用还是与限制钠盐摄入合用，其目的都是获得并维持体重减轻4.5kg(10磅)或更多。普通监护组在生活方式方面不进行与研究相关的忠告，但邀请其讨论与试验目的无关的话题。积极干预措施在一定程度上以既往试验经验(即饮食和生活方式变化可使BP的控制得到改善)为依据11，16。社会行为理论和其他可以促进理解并取得行为变化的方法也体现在干预措施中17。
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生活方式改变由有经验的营养学家和运动顾问负责。他们采用小组会议和个别交谈结合的方法忠告参加者改变饮食方式(用于所有积极干预)并加强体育活动(用于减轻体重伴或不伴限制钠盐摄入)。此外，他们还经常监测并帮助患者适应TONE建议的生活方式。每个积极干预措施均由3期(加强期、延伸期和维持期)组成，且其接触次数相同。4个月加强期的主要目的是使参加者获得所需限制钠盐摄入和减轻体重水平必须的知识和技能。延伸期(随后4个月)侧重于解决问题和预防复发。在此之后(维持期)则要努力使参加者对干预计划保持兴趣并使那些不太积极的患者重新投入。按计划干预接触频率加强期每周1次，延伸期2周1次，维持期每月1次。然而，随着时间的推移，要继续努力以便使干预措施满足参加者的需要。
停用抗高血压药物
所有参加研究的患者，其目标均为停用抗高血压药物。为增加成功停药的可能性，停药过程应在第一组干预会议后90天(范围76～104天)开始。随机分至普通监护组的患者也用相同的时间。如果患者及其监护人同意，指定时间仍未达到试验终点的患者应继续停药。停药过程在4个中心是统一的，均采用药物特异递减方案。在逐渐减药期间每周对患者进行评估。在停用抗高血压药物后，参加者每2周另加3次随访以确认其收缩压仍低于150mmHg，舒张压仍低于90mmHg。
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数据收集
研究数据是在4次入选和随机接触时以及每季度1次的随访时(1992年8月到1995年12月)收集的。随访时间15～36个月(中位数29个月)。结果资料由不知道干预措施分配的工作人员从不同时间和不同地点收集。告知患者不要将其干预措施告诉数据收集人员。干预人员不清楚患者的血压和停药情况。在最后1次随访时，数据收集人员能正确猜出治疗分配情况的在肥胖患者为31%(预期概率为25%)，在非肥胖患者为45%(预期概率为50%)。
详细资料在干预措施前收集，病史(包括用药资料和症状)的收集及体重和血压的测量每季度进行一次。在停药期间以及平均血压升高(收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg)时还要进行额外的血压安全性监测随访。患者的血压是在坐位由训练有素的观察者采用Hawksley随机零的水银柱血压计测量的18。收缩压定义为听见Korotkoff第一音的压力，舒张压为Korotkoff第五音消失时的压力。在入选期(2次)、9个月、18个月以及最后一次随访时，收集24小时尿液，测定尿钠的含量。24小时饮食回顾史由经过训练的技师在入选期(2次)，随访9个月、12个月时，以及以后每6个月1次进行收集。采用Minnesota大学(Minneapolis)营养协作中心开发的Minnesota营养数据系统软件(食物数据库，6A版；营养数据库，21版)19进行营养计算。用改良的罗斯(Rose)调查表辅助筛选心绞痛和心肌梗死20。尿样的电解质水平采用火焰光度计进行分析21。
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推测的不良反应采用标准方法进行评价，包括询问患者、家庭成员和医生，以及回顾医生的记录。每个事件先由患者所在临床中心参与TONE研究的医生分类，然后由不知道治疗分配情况的不良反应小组委员会成员进行精确复审。事件按照类型(心肌梗死、卒中等)和发生时间(在试图停用抗高血压药物之前、之间或之后)进行分类。
主要终点
主要终点的定义为：在停用抗高血压药物后有1次或多次血压升高，采用一种抗高血压药物治疗，或在随访期间发生临床心血管疾病的并发症(心肌梗死、心绞痛、充血性心衰、卒中、冠状动脉搭桥术或冠状动脉成形术)，继续或重新开始抗高血压药物治疗(以停药期间不能中断降压药物治疗，停药后随访有1次或多次血压升高，或患者及其医生的决定为准)。随访期间血压升高的定义为：一次随访收缩压≥190mmHg或舒张压≥110mmHg(3次血压测量的平均值)，连续2次随访平均收缩压≥170mmHg或舒张压≥100mmHg(6次血压测量的平均值)，或连续3次随访的平均收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg(9次测量的平均值)。由不了解干预分配的委员会(不是测量血压研究的人员)确定试验终点的存在。
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统计学考虑
对连续变量我们采用方差分析，对不连续变量采用χ2检验以便比较随机化规则系统产生的机率的不平衡。采用双侧0.05显著性水平，在意向治疗(intention-to-treat)基础上对结果进行分析。随机分层因素(临床中心和体重情况)作为协变量包含在主要分析中。通过比较下列人群第一个终点发生时间的分布检验主要假设：(1)限钠组(单独或与减轻体重联合)与非限钠组(普通监护或肥胖患者中单独减轻体重者)患者；和(2)肥胖患者减轻体重组(减轻体重伴或不伴限制钠盐摄入)与肥胖患者非减轻体重组(普通监护或单独限制钠盐摄入)。测量事件发生时间(完全撤除抗高血压药物至一个终点发生的时间)。在停药前或停药期间发生有关终点的患者为治疗失败，这些终点包括在所有主要分析中。用Kaplan-Meier曲线比较终点发生时间，每个假设均采用Cox比例危险回归模型检验。用相对危险比归纳治疗分配对终点发生时间的作用。限制钠盐摄入与减轻体重之间未观察到有统计学显著意义的相互作用(P=0.34)。
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采用Laird-Ware模型平均干预后至停药前的血压，评价基线至随访期血压变化22。最大可能性用于产生这些估计。用似然比统计和标准误(SEs)进行推理检验(SAS/STAT软件，release 6.06，SAS Institute Inc, Cary, NC)。在次要分析中，在成功停用抗高血压药物至试验结束的亚组患者(n=340)，用进入试验时的血压读数减去最后一次随访时的血压读数得到血压的变化。该组人群也要计算尿钠排泄水平和体重的变化。计算每100例随机患者发生事件的频率。发生1个或更多事件患者比例的比较用Fisher精确检验进行评价。
结果
基线特点
整个试验队列的平均(标准差)年龄是66.5(4.6)岁，78%的患者在60～69岁之间；24%的患者为非洲裔美国人。在肥胖患者，除限钠联合减轻体重组男性(56%；95% CI，46%～64%)较其他3组(45%；95% CI，40%～50%)稍多外，各组基线特点相似(表1)。入选时，32.2%的患者正在接受利尿剂治疗，27.9%的患者正在接受钙拮抗剂治疗，21.5%接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗，10.9%接受β-阻滞剂治疗，7.5%的患者接受其他单一治疗。
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参加者的随访率
9、18和30个月的随访率分别为91%(n=884)、86%(n=829)和86%(n=441)。在这些随访中，血压和体重的数据收集100%完成，24小时尿样的收集分别为98%(n=866)、96%(n=796)和95%(n=419)。在最后随访时，限钠组、减轻体重组、联合组及普通监护组完成数据收集的分别为91%(n=310)、93%(n=137)、89%(n=131)和92%(n=314)，试验结束时查明终点情况的分别占98%(n=332)、99%(n=145)、96%(n=141)和97%(n=331)。
表1 TONE参加者的基本特点 特点
超重(n=585)
未超重(n=390)
限钠组
, 百拇医药
(n=144)
减轻体重组
(n=147)
联合干预组
(n=147)
普通监护组
(n=147)
限钠组
(n=196)
普通监护组
(n=194)
年龄，y
, 百拇医药
66(4)
66(5)
66(4)
66(4)
67(5)
67(5)
60-69y，%
83
75
80
80
74
76
, 百拇医药
女性，%
56
51
44
59
44
38
种族，%
白人
70
73
76
68
83
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81
非洲裔美国人
30
26
24
32
16
18
高中毕业，%
87
87
91
85
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90
目前吸烟者，%
5
3
7
5
6
7
≥1次饮酒/周，%
36
35
43
32
, 百拇医药
46
46
体重，kg
88(11)
87(10)
86(10)
86(10)
72(10)
73(9)
女性
82(9)
82(9)
, 百拇医药
83(9)
86(8)
65(7)
65(7)
男性
93(10)
92(9)
91(9)
91(9)
78(8)
78(7)
体重指数，kg/m2
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31.2(2.5)
31.0(2.3)
31.2(2.0)
31.3(2.3)
25.4(1.7)
25.5(1.7)
女性
31.9(2.6)
31.7(2.8)
31.8(2.6)
31.6(2.7)
24.9(1.7)
, 百拇医药
25.1(1.7)
男性
30.0(1.8)
30.3(1.6)
30.7(1.6)
30.2(1.6)
25.6(1.8)
25.7(1.8)
尿钠排泄，mmol/d
158(55)
157(55)
, 百拇医药
155(55)
155(58)
136(49)
138(51)
女性
137(51)
140(45)
135(51)
140(49)
113(35)
115(46)
男性
, 百拇医药
178(50)
175(59)
176(51)
176(63)
154(52)
151(49)
尿钾排泄，mmol/d
58(18)
60(18)
58(20)
59(25)
, 百拇医药
63(23)
60(21)
女性
51(15)
54(15)
51(17)
51(17)
54(19)
53(19)
男性
67(21)
66(19)
63(18)
, 百拇医药
70(30)
70(24)
64(21)
收缩压,mmHg
129(9)
130(9)
129(9)
128(10)
129(9)
128(9)
舒张压,mmHg
, 百拇医药
72(8)
72(8)
72(7)
72(7)
72(7)
71(7)
抗高血压药物治疗时间，y
11.9(9.3)
11.3(9.2)
11.9(9.5)
11.6(8.0)
, 百拇医药
11.7(9.0)
11.7(8.8)数值均为均值(标准差)干预结果
尿钠排泄平均变化限钠组大于非限钠组(在9、18、30个月随访时的净下降分别为46.6[95% CI，31.6～61.6]、49.3[95% CI，31.6～67.0]、39.5[95% CI，25.0～54.0]mmol/d，P<0.001)(图2)。在9个月随访时，限钠组(443例)36%的患者、非限钠组(424例)11%的患者，尿钠排泄达到预期水平(80mmol/d或更少)。18和30个月随访时相应的百分比分别为40%比12%和38%比10%。在肥胖患者，单独限钠组，平均24小时尿钠排泄较限钠联合减轻体重组(少28.7 mmol (95% CI, 19.5～37.9)。这种尿钠排泄方面的差别在9个月、18个月和最后随访时是一致的(P=0.86)。减轻体重组患者体重平均下降3.5～4.5kg，在9、18和30个月随访时净下降分别为3.8(95% CI，3.1～4.5)、3.6(95% CI，2.8～4.3)和3.9(95% CI，2.7-5.1)kg(P<0.001)。非减轻体重组患者体重平均下降0.9kg(95% CI，0.4～1.3)。平均体重下降，单独减轻体重组较限钠联合减轻体重组多1.0kg(95% CI，-0.1～2.0kg)。9个月时随访，减轻体重组(275例)47%的患者，非减轻体重组(260例)13%的患者达到预期目的(即体重减轻4.5kg或更多)。18和30个月时相应的百分比分别为42%比11%和44%比13%。
, 百拇医药
图2 TONE研究中限钠组和非限钠组24小时尿钠排泄变化误差线为标准误(SEMs)图中数值单位为mmol/d
图3 TONE研究中减轻体重组和非减轻体重组的平均体重变化误差线为标准误(SEMs)，图中数字单位为kg
主要终点结果
干预开始至停止抗高血压药物治疗的中位时间为3.2个月，而且在各个积极干预组是相似的。普通监护组、限钠组、减轻体重组、限钠联合减轻体重组分别有86.8%、92.6%、93.2%、93.2%的患者可以停止抗高血压药物治疗。未发生试验终点(即TONE随访时血压增高，持续或恢复抗高血压药物治疗，或发生心血管疾病事件)患者的百分比在随访期间进行性下降，但限钠组始终高于非限钠组(图4)。在整个随访期间，限钠组终点发生率仅为非限钠组患者的0.69(95% CI，0.59～0.81)(P<0.001)。Kaplan-Meier评估(平均)表明，限钠组38%(95% CI，32%～44%)、非限钠盐组24%(95% CI，19%～30%)的患者在停用抗高血压药物后血压低于150/90mmHg，而且在停用抗高血压药物后30个月没有心血管事件的证据。在2个肥胖亚组评价了限制钠盐摄入的疗效。单独限钠组(n=144)与普通监护组(n=147)比较，试验终点的危险比为0.60(95% CI，0.45～0.81)；限钠联合减轻体重组(n=147)与单独减轻体重组(n=147)的终点危险比为0.74(95% CI，0.54～1.02)。在非肥胖患者，单独限钠组与普通监护组相应的危险比为0.75(95% CI，0.59～0.95)。
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在肥胖患者，减轻体重组与非减轻体重组比较，终点危险比仅为0.70(95% CI，0.57～0.87)(P=0.001)；停止抗高血压药物治疗30个月未发生试验终点的比例，在减轻体重组和非减轻体重组分别为39%(95% CI，32%～46%)和26%(95% CI，19%～34%)(图5)。单独减轻体重组(n=147)与普通监护组(n=147)两者试验终点的危险比为0.65(95% CI，0.50～0.85)。限钠联合减轻体重组(n=147)与单独限钠组(n=144)比较，试验终点危险比为0.79(95% CI，0.57～1.09)。
图4 TONE研究中限钠组和非限钠组随访期间未发生终点事件的百分比
图5 TONE研究中减轻体重组和非减轻体重组随访期间未发生终点事件的百分比
, 百拇医药
图6 TONE研究中限钠组、减轻体重组、联合干预组和普通监护组在随访期间未发生终点事件的百分比
在整个随访期间，肥胖患者始终未发生试验终点的百分比在3个积极干预组显著高于普通监护组(图6)。3个积极干预组的危险比(相对于普通监护组)，限钠组为0.60(95% CI，0.45～0.80)(P<0.001)，减轻体重组为0.64(95% CI，0.49～0.85)(P=0.002)，限钠联合减轻体重组为0.47(95% CI，0.35～0.64)(P<0.001)。限钠联合减轻体重的相对作用与单独限钠或减轻体重无显著差异(P=0.34)。根据Kaplan-Meier评估，30个月时未发生相应终点的比例，限钠组为34%(95% CI，25%～43%)，减轻体重组为37%(95% CI，28%～46%)，限钠联合减轻体重组为44%(95% CI，32%～55%)，普通监护组为16%(95% CI，5%～27%)。
在成功停止药物治疗的886例患者，相对于普通监护组，发生一个试验终点的危险比，在限钠组为0.68(95% CI，0.54～0.82)，减轻体重组为0.75(95% CI，0.57～0.93)，限钠联合减轻体重组为0.55(95% CI，0.41～0.69)。血压结果
, 百拇医药
基线时，各组间收缩压和舒张压没有差别，但在停药前最后一次测量时，各干预组的平均收缩压和舒张压均显著低于普通监护组(表2)。在最后一次随访仍未使用抗高血压药物的328例中，平均收缩压和舒张压在限钠组(127例)分别为131和74mmHg，减轻体重组(52例)分别为133和75mmHg，限钠联合减轻体重组(66例)为130和73mmHg，在普通监护组(83例)分别为134和75mmHg。血压控制达到美国高血压联合委员会高血压监测、评估和治疗第五次报告14推荐水平(小于140/90mmHg)的百分比在各组分别为71%、63%、73%和65%。
表2 基线血压以及基线到停药前最后1次随访时的血压变化 干预
分组
血压，mmHg
基线
, 百拇医药 (均值±标准差)
变化*
(均值±标准误)
限钠组
(n=340)
(n=331)
收缩压
127.3±11.8
-3.4±0.8
舒张压
71.3±8.4
-1.9±0.5
, 百拇医药
减轻体重组
(n=147)
(n=144)
收缩压
128.6±10.8
-4.0±1.3
舒张压
70.7±9.6
-1.1±0.8
联合干预组
(n=147)
(n=145)
, 百拇医药
收缩压
127.6±12.1
-5.3±1.2
舒张压
71.3±8.9
-3.4±0.8
普通监护组
(n=341)
(n=333)
收缩压
127.7±12.1
-0.8±0.8
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舒张压
71.5±8.5
-0.8±0.5
合计
(N=975)
(N=953)
收缩压
127.5±11.8
-3.5±0.5
舒张压
71.3±8.7
-1.9±0.3
, http://www.100md.com
*计算了随机化后至少参加了1次研究随访的953例参加者的血压变化。普通监护组与干预组(收缩压和舒张压)比较均P<0.001停药的不良反应和安全性
随访期间，4个随机组共发生145次心血管疾病事件(表3)。其中，卒中4次，短暂缺血发作17次，心肌梗死10次，心绞痛49次，充血性心力衰竭6次，心律失常13次，其他心脏事件46次。随访期间心血管疾病事件的发生率在限钠与非限钠组间或减轻体重与非减轻体重组间无显著差异。33次事件发生在随机至准备停药时(随机至事件发生的平均时间为3.6个月)，58次事件发生在停药期间或停药以后(随机至事件发生的平均时间为14.0个月)，36个事件发生在恢复使用抗高血压药物以后(随机至事件发生的平均时间为15.9个月)。3个时期事件的发生率相似(肥胖组分别为7.8、5.4和5.9/100病人-年，非肥胖组分别为5.8、6.1和7.4/100病人-年)。多变量预测模型发现，年龄和停药期间的血压是第一个事件发生时间的独立预测因素。头痛是最常见的非心血管疾病事件(数据未显示)，共发生137例。在限钠与非限钠组间，限钠与头痛发生率显著下降有关(每100例随机参加者为9.7比16.8，P<0.001)。
, 百拇医药
各组报道的微量元素平均摄入水平在基线时至少为每日推荐量的三分之二，在整个随访期间保持不变。11例参加者中，有3例分至减轻体重组，其体重减轻达到体重相关安全警戒线(体重减轻≥9kg或体重指数下降到<25kg/m2)。有2例体重减轻发生在化疗期间(乳腺癌、胰腺癌各1例)，还有2例体重减轻为不适当的自我加强的饮食限制所致。11例参加者中有7例认为特殊的劝告是必要的。没有人出现临床心血管并发症。
评论
TONE是第一个有足够样本和时间的，在老年高血压患者进行的，为采用饮食干预控制血压并减少抗高血压药物提供可行性、疗效和安全性可信证据的试验。
我们的发现与既往有关食盐消费和肥胖与高血压有关10以及限钠和减轻体重可引起年轻人血压下降11，16，23的资料一致。TONE研究的令人印象深刻的结果是在钠盐消费和体重中度下降的情况下取得的。通过减少钠盐摄入(平均约40 mmol/d)或减轻体重(平均3.5kg)可使抗高血压药物治疗的需要减少近30%。这表明，对老年高血压患者中度限钠盐和减轻体重不但是可行的，而且可使临床需抗高血压药物治疗患者明显减少。
, 百拇医药
对限钠联合减轻体重作用的评估并不是本文的主要目的，但是联合干预组在停用抗高血压药物后在维持血压控制方面是最成功的，这是有指导意义的。这个发现表明，限制钠盐摄入和减轻体重两者在老年人降低血压方面的作用机制是不同的，两者联合对于肥胖的老年高血压患者是适宜的。在其他的研究，限钠联合减轻体重的效果不如TONE研究有效23，24。我们的成功在一定程度上可能与患者乐于减少对抗高血压药物的依赖以及患者达到和维持行为干预措施的能力较大有关。
表3 各组TONE参加者随访期间的心血管事件 不良事件类型
例数(每100例参加者的比率)
P值
限钠摄入组
, http://www.100md.com (n=370)
减轻体重组
(n=147)
联合干预组
(n=147)
普通监护组
(n=371)
限钠组
比非限钠组
减轻体重组比
非减轻体重组
卒中
1(0.3)
, 百拇医药
0(0.0)
1(0.7)
2(0.6)
>0.99
>0.99
短暂缺血发作
8(2.3)
0(0.0)
1(0.7)
8(2.3)
0.80
0.37
心肌梗死
, http://www.100md.com
2(0.6)
2(1.4)
2(1/4)
4(1.2)
>0.99
>0.99
心绞痛
10(2.9)
10(6.8)
10(6.8)
19(5.6)
0.16
, 百拇医药 0.07
充血性心力衰竭
4(1.2)
1(0.7)
0(0.0)
1(0.3)
>0.99
>0.99
心律失常
6(1.8)
2(1.4)
1(0.7)
4(1.2)
, http://www.100md.com
0.58
0.72
其他
13(3.8)
6(4.1)
8(5.4)
19(5.6)
0.44
>0.99
总的心血管事件
44(12.9)
21(14.3)
, http://www.100md.com 23(15.6)
57(16.7)
0.24
0.35用Fisher精确检验比较至少经历了1个事件的参加者的比率
只限于超重者
对任何干预措施，安全性都是一个重要的考虑因素，TONE的研究结果使我们消除了疑虑。与普通监护组相比，积极干预组不但耐受性良好，而且停药与发病率和死亡率无关。同样，与积极干预措施相关的其他营养不良反应的证据亦有限，减轻体重组引起体重过度下降的证据亦然。在营养结构安全性方面，我们的发现与其他血压相关营养干预试验一致11，16。此结果与我们有关本研究参加者钠盐摄入不但远远超过生理需要，而且也高于平均血压较低和高血压发生率较低人群的认识一致25。有一个男性队列研究报道，低水平钠盐摄入与心肌梗死增加相关26。但是对这个报告的解释必须谨慎，因为还有许多潜在的混淆相关因素未予测定或测定不准确27。而且，在女性观察到了相反的倾向。此外，随后的多危险因素干预试验队列分析亦未证实这种联系28。根据观察性研究和临床试验，没有理由认为肥胖者减轻体重会导致心血管疾病29，30。事际上，高血压患者减轻体重不仅可以降压而且对血脂水平和左室质量亦可产生有益的作用31，32。潜在的不良影响包括饮食结构不适当、社会干预(饮食方面)、非脂肪组织减少、骨密度降低以及肌肉骨骼损伤33。为减少此类并发症，我们将体力活动作为减轻体重计划的组成部分并试图避免患者饮食习惯变化和体重减轻过度。
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骨质疏松危险因素研究组发现，在65岁以上的女性，体重减轻为髋骨骨折的预测因素34。目前还不能确定这些发现是否适用于TONE这样的有计划的减轻体重研究(TONE还包括体力活动和密切监测)。有一个TONE亚组研究曾提及此问题。在这个亚组研究，4个临床中心有2个在基线和随访时作了双重能量的X线吸收测定。观察性研究表明限制钠盐摄入可以改善骨密度35。
TONE研究并没有评价抗高血压药物联合改变生活方式的益处。然而，高血压控制计划和轻度高血压治疗研究的发现表明，联合药物和生活方式干预措施的效果优于单纯改变生活方式11，36。应该对那些对老年高血压患者有希望的其他非药物干预措施进行评价，特别是增加体力活动37、补充钾盐38和改善饮食结构39。
TONE的研究结果对公共保健人员和临床医生都有重要意义。老年高血压患者能够改变并维持有益生活方式这一发现表明，有害的生活习惯(如钠盐或热量摄入过多，体力活动少等)即使持续多年，仍然是可以改变的。本研究为老年高血压应限钠，为肥胖者应减轻体重提供了充分的证据。利用广泛分布的老年中心以及退休团体进餐计划和饮食运送计划，采用被动的方法通过改变食物生产和购买程序使钠盐摄入中度减少是可行的，而且在食品供应方面无需较大改动。然而要获得钠盐摄入更有意义的减少则需要在食品加工期间减少钠盐使用并应在更大的范围内达到饮食和行为干预劝告方案的要求。健康维持组织与卫生系统、老年中心和退休团体联合，可使与TONE研究相似的减轻体重干预措施较易在老年人进行。作为一种改善血压控制、减少抗高血压药物需要的方法4，6，卫生保健人员应支持有关患者积极参与此项工作。
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From the Department of Bisotatistics and Epidemiology, Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, La (Dr Whelton); Welch Center for Prevention, Epidemiology and Clinical Research, Johns Hopkins Universtiy School of Medicine, Baltimore, Md (Dr Appel); Departments of Public Health Scinces (Dr Espeland) and Internal Medicine (Drs Ettinger and Folmar), Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Department of Preventive Medicine, Universtity of Tennessee, Memphis (Drs Applegate and Johnson); Division of Cardiovascular Diseases and Hypertension, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick (Drs Kositis and Lacy); Center for Biostatistics and Epidemiology, Pennsyvania State University College of Medicine, Hershey (Dr Kumanyika); and Clinical Applications and Prevention Program, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Md (Dr Cutler). Dr Kumanyika is now with the Department of Nutrition and Dietetics, University of IIIinois at Chicago. A complete list of the participating institutions and prinical staff of the TONE Collaborative Research Group is given at the end of this article.
JAMA 1998；279：839～846
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980602 Sodium Reduction and Weight Loss in the Treatment of Hypertension in Older Persons
A Randomized Controlled Trial of Nonpharmacologic Interventions in the
Elderly (TONE)
Paul K. Whelton, MD, Msc; Lawrence J. Appel, MD, MPH; Mark A. Espeland, PhD; William B. Applegate, MD; Walter H. Ettinger, Jr, MD; John B. Kostis MD; Shiriki Kumanyika, PhD; Clifton R. Lacy, MD; Karen C. Johnson, MD, MPH; Steven Folmar, PhD; Jeffrey A. Cutler, MD, MPH; for the TONE Collaborative Research Group
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背景——非药物干预措施经常推荐用于老年高血压患者的治疗，但尚缺乏支持这个建议的随机对照试验证据。
目的——确定减轻体重或限制钠盐摄入(限钠)对老年高血压是否有效。
设计——随机对照试验。
参加者——60～80岁的男性和女性患者共计875例，他们在接受单纯抗高血压药物治疗时收缩压低于145mmHg，舒张压低于85mmHg。
机构——四个大学的健康中心。
干预——585例肥胖患者随机分为限钠、减轻体重、两者联合或普通监护4组；390例非肥胖患者随机分为限钠或普通监护2组。在干预措施3个月后试行停止抗高血压药物。
主要结果测定——在1次或多次的随访中诊断高血压或采用抗高血压药物治疗，或者在随访期间发生的心血管事件(随访时间15～36个月；中位数29个月)。
, 百拇医药
结果——在限钠组联合结果的发生少于非限钠组(相对危险比0.69；95%可信区间[CI]0.59～0.81；P<0.001)；在肥胖患者，减轻体重组联合结果的发生少于非减轻体重组(相对危险比0.70；95% CI 0.57～0.87；P<0.001)。在肥胖患者中，相对于普通监护，单独限钠的危险比是0.60(95% CI, 0.45～0.80；P<0.001)，单独减轻体重的危险比是0.64(95% CI， 0.49～0.85；P=0.002)，联合限钠和减轻体重的危险比是0.47(95% CI, 0.35～0.64；P<0.001)。随访期间6个治疗组心血管事件的发生相似。
结论——限制钠盐摄入和减轻体重对老年高血压患者是可行、有效、安全的非药物治疗方法。
临床试验已反复证实，抗高血压药物治疗可以减少卒中和冠心病的危险1，2。过去20年来，这些发现已在一些老年高血压试验得到证实3，4。尽管抗高血压药物治疗的益处已得到证实，但是人们对采用非药物疗法预防和治疗高血压的兴趣逐渐增加。研究表明：抗高血压药物只能减少但不能消除上述危险5；药物治疗可能发生某些副作用6、不良反应7和生化变化8；许多抗高血压药物价格昂贵9；观察和实验研究证实营养与血压(BP)有很强的关系10。
, 百拇医药
临床试验已证实，减轻体重和限制钠盐摄入对中年高血压患者的治疗是有效的11。这些干预措施也被推荐用于老年高血压患者4。虽然观察性资料支持这种方法12，但是其实验依据有限13。为此，我们在老年人进行了非药物干预试验(TONE)，以便确定限钠和减轻体重在老年高血压患者治疗中的可行性、疗效和安全性。
方法
TONE是一个由研究者首倡的研究。研究由4个大学健康中心的科学家与国立老年研究所以及国立心、肺和血液研究所的同事合作进行。试验方案经过各参加中心审查委员会批准。所有参加者均有书面知情同意书。试验还受到国立老年研究所和国立心、肺和血液研究所指定的数据和安全监视委员会的监督。
TONE的设计和方法已另文发表14。简而言之，试验设计的目的是检验下面2个假设：(1)对肥胖和非肥胖老年高血压患者，限制钠盐摄入可减少停用降压药物后主要终点的发生率；(2)肥胖患者减轻体重可减少停用降压药物后主要终点的发生率。预计900例患者至少可提供80%的统计学把握度，第Ⅰ类误差0.05；在平均30个月的随访中，减轻体重组主要终点的发生率可检出30%的下降，限钠组主要终点的发生率可检出25%的下降。本研究是一个多中心的临床对照试验，参加者按照体重情况(肥胖与非肥胖)分为6组。采用2×2因素设计，将肥胖患者(体重指数男性≥27.8kg/m2，女性≥27.3kg/m2)随机分为4组：限钠组、减轻体重组、限钠联合减轻体重组(联合组)、普通监护组。非肥胖患者随机分为限钠组和普通监护组。每位参加者的资格要在进入试验前用计算机程序进行确认。随机化按临床和体重情况分层以便各中心治疗组参加者均衡分布，用不同长度阻断(2，4和8)确保时间的平衡。
, 百拇医药
入选条件
试验参加者为60～80岁的男性或女性。他们在使用一种抗高血压药物或一种利尿剂和一种非利尿剂联合治疗时平均收缩压低于145mmHg，舒张压低于85mmHg(为9次测量的平均值，3次随访中每次测量3次)。服用2种抗高血压药物的患者，如果在筛选期能够减到1种，亦可入选。是否入选要在筛选前接触、2次筛选随访(相距7～30天)以及第2次筛选随访后7～60天内的随机化随访期间进行评价。入选标准包括：患者及其医生愿意参加试验，健康状况稳定，日常生活可独立活动，可根据TONE干预需要改变饮食并进行身体活动。除外标准包括：6个月内有心脏病发作或卒中病史，现在有心绞痛发作、充血性心衰、胰岛素依赖性糖尿病、严重的精神或躯体疾病，在前一年有不能解释的或不随意的体重减轻(4.5kg或以上)，男性或女性患者的体重指数小于21kg/m2或男性大于33kg/m2、女性大于37kg/m2，推测不能遵守方案，高肌酐血症(>152 μmol/L[>2.0mg/dL])，高钾血症(>5.5mmol/L)，高血糖(非空腹水平>14.4mmol/L[>260mg/dL])，以及贫血(血红蛋白<110g/L)。
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参加者在1992年8月30日至1994年6月27日入选。入选患者的详细情况已经发表15。简要地说，在开始接触的8 787例成人中有995例符合试验入选标准(图1)。在995例合格候选者中，有20例因为预期的干预负担和收集数据负担拒绝入选。其余975例(585例肥胖者和390例非肥胖者)被分为积极干预组(限钠组、减轻体重组或联合组)或普通监护组。
图1 老年人非药物干预试验(TONE)筛选期和随访期的参加人数
干预目的和方法
限制钠盐摄入无论单独采用还是与减轻体重合用，其目的都是获得并维持24小时饮食钠盐摄入在80mmol(1 800mg)或更少(通过24小时尿样收集测量)。减轻体重无论单独采用还是与限制钠盐摄入合用，其目的都是获得并维持体重减轻4.5kg(10磅)或更多。普通监护组在生活方式方面不进行与研究相关的忠告，但邀请其讨论与试验目的无关的话题。积极干预措施在一定程度上以既往试验经验(即饮食和生活方式变化可使BP的控制得到改善)为依据11，16。社会行为理论和其他可以促进理解并取得行为变化的方法也体现在干预措施中17。
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生活方式改变由有经验的营养学家和运动顾问负责。他们采用小组会议和个别交谈结合的方法忠告参加者改变饮食方式(用于所有积极干预)并加强体育活动(用于减轻体重伴或不伴限制钠盐摄入)。此外，他们还经常监测并帮助患者适应TONE建议的生活方式。每个积极干预措施均由3期(加强期、延伸期和维持期)组成，且其接触次数相同。4个月加强期的主要目的是使参加者获得所需限制钠盐摄入和减轻体重水平必须的知识和技能。延伸期(随后4个月)侧重于解决问题和预防复发。在此之后(维持期)则要努力使参加者对干预计划保持兴趣并使那些不太积极的患者重新投入。按计划干预接触频率加强期每周1次，延伸期2周1次，维持期每月1次。然而，随着时间的推移，要继续努力以便使干预措施满足参加者的需要。
停用抗高血压药物
所有参加研究的患者，其目标均为停用抗高血压药物。为增加成功停药的可能性，停药过程应在第一组干预会议后90天(范围76～104天)开始。随机分至普通监护组的患者也用相同的时间。如果患者及其监护人同意，指定时间仍未达到试验终点的患者应继续停药。停药过程在4个中心是统一的，均采用药物特异递减方案。在逐渐减药期间每周对患者进行评估。在停用抗高血压药物后，参加者每2周另加3次随访以确认其收缩压仍低于150mmHg，舒张压仍低于90mmHg。
, 百拇医药
数据收集
研究数据是在4次入选和随机接触时以及每季度1次的随访时(1992年8月到1995年12月)收集的。随访时间15～36个月(中位数29个月)。结果资料由不知道干预措施分配的工作人员从不同时间和不同地点收集。告知患者不要将其干预措施告诉数据收集人员。干预人员不清楚患者的血压和停药情况。在最后1次随访时，数据收集人员能正确猜出治疗分配情况的在肥胖患者为31%(预期概率为25%)，在非肥胖患者为45%(预期概率为50%)。
详细资料在干预措施前收集，病史(包括用药资料和症状)的收集及体重和血压的测量每季度进行一次。在停药期间以及平均血压升高(收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg)时还要进行额外的血压安全性监测随访。患者的血压是在坐位由训练有素的观察者采用Hawksley随机零的水银柱血压计测量的18。收缩压定义为听见Korotkoff第一音的压力，舒张压为Korotkoff第五音消失时的压力。在入选期(2次)、9个月、18个月以及最后一次随访时，收集24小时尿液，测定尿钠的含量。24小时饮食回顾史由经过训练的技师在入选期(2次)，随访9个月、12个月时，以及以后每6个月1次进行收集。采用Minnesota大学(Minneapolis)营养协作中心开发的Minnesota营养数据系统软件(食物数据库，6A版；营养数据库，21版)19进行营养计算。用改良的罗斯(Rose)调查表辅助筛选心绞痛和心肌梗死20。尿样的电解质水平采用火焰光度计进行分析21。
, 百拇医药
推测的不良反应采用标准方法进行评价，包括询问患者、家庭成员和医生，以及回顾医生的记录。每个事件先由患者所在临床中心参与TONE研究的医生分类，然后由不知道治疗分配情况的不良反应小组委员会成员进行精确复审。事件按照类型(心肌梗死、卒中等)和发生时间(在试图停用抗高血压药物之前、之间或之后)进行分类。
主要终点
主要终点的定义为：在停用抗高血压药物后有1次或多次血压升高，采用一种抗高血压药物治疗，或在随访期间发生临床心血管疾病的并发症(心肌梗死、心绞痛、充血性心衰、卒中、冠状动脉搭桥术或冠状动脉成形术)，继续或重新开始抗高血压药物治疗(以停药期间不能中断降压药物治疗，停药后随访有1次或多次血压升高，或患者及其医生的决定为准)。随访期间血压升高的定义为：一次随访收缩压≥190mmHg或舒张压≥110mmHg(3次血压测量的平均值)，连续2次随访平均收缩压≥170mmHg或舒张压≥100mmHg(6次血压测量的平均值)，或连续3次随访的平均收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg(9次测量的平均值)。由不了解干预分配的委员会(不是测量血压研究的人员)确定试验终点的存在。
, 百拇医药
统计学考虑
对连续变量我们采用方差分析，对不连续变量采用χ2检验以便比较随机化规则系统产生的机率的不平衡。采用双侧0.05显著性水平，在意向治疗(intention-to-treat)基础上对结果进行分析。随机分层因素(临床中心和体重情况)作为协变量包含在主要分析中。通过比较下列人群第一个终点发生时间的分布检验主要假设：(1)限钠组(单独或与减轻体重联合)与非限钠组(普通监护或肥胖患者中单独减轻体重者)患者；和(2)肥胖患者减轻体重组(减轻体重伴或不伴限制钠盐摄入)与肥胖患者非减轻体重组(普通监护或单独限制钠盐摄入)。测量事件发生时间(完全撤除抗高血压药物至一个终点发生的时间)。在停药前或停药期间发生有关终点的患者为治疗失败，这些终点包括在所有主要分析中。用Kaplan-Meier曲线比较终点发生时间，每个假设均采用Cox比例危险回归模型检验。用相对危险比归纳治疗分配对终点发生时间的作用。限制钠盐摄入与减轻体重之间未观察到有统计学显著意义的相互作用(P=0.34)。
, 百拇医药
采用Laird-Ware模型平均干预后至停药前的血压，评价基线至随访期血压变化22。最大可能性用于产生这些估计。用似然比统计和标准误(SEs)进行推理检验(SAS/STAT软件，release 6.06，SAS Institute Inc, Cary, NC)。在次要分析中，在成功停用抗高血压药物至试验结束的亚组患者(n=340)，用进入试验时的血压读数减去最后一次随访时的血压读数得到血压的变化。该组人群也要计算尿钠排泄水平和体重的变化。计算每100例随机患者发生事件的频率。发生1个或更多事件患者比例的比较用Fisher精确检验进行评价。
结果
基线特点
整个试验队列的平均(标准差)年龄是66.5(4.6)岁，78%的患者在60～69岁之间；24%的患者为非洲裔美国人。在肥胖患者，除限钠联合减轻体重组男性(56%；95% CI，46%～64%)较其他3组(45%；95% CI，40%～50%)稍多外，各组基线特点相似(表1)。入选时，32.2%的患者正在接受利尿剂治疗，27.9%的患者正在接受钙拮抗剂治疗，21.5%接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗，10.9%接受β-阻滞剂治疗，7.5%的患者接受其他单一治疗。
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参加者的随访率
9、18和30个月的随访率分别为91%(n=884)、86%(n=829)和86%(n=441)。在这些随访中，血压和体重的数据收集100%完成，24小时尿样的收集分别为98%(n=866)、96%(n=796)和95%(n=419)。在最后随访时，限钠组、减轻体重组、联合组及普通监护组完成数据收集的分别为91%(n=310)、93%(n=137)、89%(n=131)和92%(n=314)，试验结束时查明终点情况的分别占98%(n=332)、99%(n=145)、96%(n=141)和97%(n=331)。
表1 TONE参加者的基本特点 特点
超重(n=585)
未超重(n=390)
限钠组
, 百拇医药
(n=144)
减轻体重组
(n=147)
联合干预组
(n=147)
普通监护组
(n=147)
限钠组
(n=196)
普通监护组
(n=194)
年龄，y
, 百拇医药
66(4)
66(5)
66(4)
66(4)
67(5)
67(5)
60-69y，%
83
75
80
80
74
76
, 百拇医药
女性，%
56
51
44
59
44
38
种族，%
白人
70
73
76
68
83
, http://www.100md.com
81
非洲裔美国人
30
26
24
32
16
18
高中毕业，%
87
87
91
85
, http://www.100md.com 92
90
目前吸烟者，%
5
3
7
5
6
7
≥1次饮酒/周，%
36
35
43
32
, 百拇医药
46
46
体重，kg
88(11)
87(10)
86(10)
86(10)
72(10)
73(9)
女性
82(9)
82(9)
, 百拇医药
83(9)
86(8)
65(7)
65(7)
男性
93(10)
92(9)
91(9)
91(9)
78(8)
78(7)
体重指数，kg/m2
, http://www.100md.com
31.2(2.5)
31.0(2.3)
31.2(2.0)
31.3(2.3)
25.4(1.7)
25.5(1.7)
女性
31.9(2.6)
31.7(2.8)
31.8(2.6)
31.6(2.7)
24.9(1.7)
, 百拇医药
25.1(1.7)
男性
30.0(1.8)
30.3(1.6)
30.7(1.6)
30.2(1.6)
25.6(1.8)
25.7(1.8)
尿钠排泄，mmol/d
158(55)
157(55)
, 百拇医药
155(55)
155(58)
136(49)
138(51)
女性
137(51)
140(45)
135(51)
140(49)
113(35)
115(46)
男性
, 百拇医药
178(50)
175(59)
176(51)
176(63)
154(52)
151(49)
尿钾排泄，mmol/d
58(18)
60(18)
58(20)
59(25)
, 百拇医药
63(23)
60(21)
女性
51(15)
54(15)
51(17)
51(17)
54(19)
53(19)
男性
67(21)
66(19)
63(18)
, 百拇医药
70(30)
70(24)
64(21)
收缩压,mmHg
129(9)
130(9)
129(9)
128(10)
129(9)
128(9)
舒张压,mmHg
, 百拇医药
72(8)
72(8)
72(7)
72(7)
72(7)
71(7)
抗高血压药物治疗时间，y
11.9(9.3)
11.3(9.2)
11.9(9.5)
11.6(8.0)
, 百拇医药
11.7(9.0)
11.7(8.8)
数值均为均值(标准差)干预结果尿钠排泄平均变化限钠组大于非限钠组(在9、18、30个月随访时的净下降分别为46.6[95% CI，31.6～61.6]、49.3[95% CI，31.6～67.0]、39.5[95% CI，25.0～54.0]mmol/d，P<0.001)(图2)。在9个月随访时，限钠组(443例)36%的患者、非限钠组(424例)11%的患者，尿钠排泄达到预期水平(80mmol/d或更少)。18和30个月随访时相应的百分比分别为40%比12%和38%比10%。在肥胖患者，单独限钠组，平均24小时尿钠排泄较限钠联合减轻体重组(少28.7 mmol (95% CI, 19.5～37.9)。这种尿钠排泄方面的差别在9个月、18个月和最后随访时是一致的(P=0.86)。减轻体重组患者体重平均下降3.5～4.5kg，在9、18和30个月随访时净下降分别为3.8(95% CI，3.1～4.5)、3.6(95% CI，2.8～4.3)和3.9(95% CI，2.7-5.1)kg(P<0.001)。非减轻体重组患者体重平均下降0.9kg(95% CI，0.4～1.3)。平均体重下降，单独减轻体重组较限钠联合减轻体重组多1.0kg(95% CI，-0.1～2.0kg)。9个月时随访，减轻体重组(275例)47%的患者，非减轻体重组(260例)13%的患者达到预期目的(即体重减轻4.5kg或更多)。18和30个月时相应的百分比分别为42%比11%和44%比13%。
, 百拇医药
图2 TONE研究中限钠组和非限钠组24小时尿钠排泄变化误差线为标准误(SEMs)图中数值单位为mmol/d
图3 TONE研究中减轻体重组和非减轻体重组的平均体重变化误差线为标准误(SEMs)，图中数字单位为kg
主要终点结果
干预开始至停止抗高血压药物治疗的中位时间为3.2个月，而且在各个积极干预组是相似的。普通监护组、限钠组、减轻体重组、限钠联合减轻体重组分别有86.8%、92.6%、93.2%、93.2%的患者可以停止抗高血压药物治疗。未发生试验终点(即TONE随访时血压增高，持续或恢复抗高血压药物治疗，或发生心血管疾病事件)患者的百分比在随访期间进行性下降，但限钠组始终高于非限钠组(图4)。在整个随访期间，限钠组终点发生率仅为非限钠组患者的0.69(95% CI，0.59～0.81)(P<0.001)。Kaplan-Meier评估(平均)表明，限钠组38%(95% CI，32%～44%)、非限钠盐组24%(95% CI，19%～30%)的患者在停用抗高血压药物后血压低于150/90mmHg，而且在停用抗高血压药物后30个月没有心血管事件的证据。在2个肥胖亚组评价了限制钠盐摄入的疗效。单独限钠组(n=144)与普通监护组(n=147)比较，试验终点的危险比为0.60(95% CI，0.45～0.81)；限钠联合减轻体重组(n=147)与单独减轻体重组(n=147)的终点危险比为0.74(95% CI，0.54～1.02)。在非肥胖患者，单独限钠组与普通监护组相应的危险比为0.75(95% CI，0.59～0.95)。
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在肥胖患者，减轻体重组与非减轻体重组比较，终点危险比仅为0.70(95% CI，0.57～0.87)(P=0.001)；停止抗高血压药物治疗30个月未发生试验终点的比例，在减轻体重组和非减轻体重组分别为39%(95% CI，32%～46%)和26%(95% CI，19%～34%)(图5)。单独减轻体重组(n=147)与普通监护组(n=147)两者试验终点的危险比为0.65(95% CI，0.50～0.85)。限钠联合减轻体重组(n=147)与单独限钠组(n=144)比较，试验终点危险比为0.79(95% CI，0.57～1.09)。
图4 TONE研究中限钠组和非限钠组随访期间未发生终点事件的百分比
图5 TONE研究中减轻体重组和非减轻体重组随访期间未发生终点事件的百分比
, 百拇医药
图6 TONE研究中限钠组、减轻体重组、联合干预组和普通监护组在随访期间未发生终点事件的百分比
在整个随访期间，肥胖患者始终未发生试验终点的百分比在3个积极干预组显著高于普通监护组(图6)。3个积极干预组的危险比(相对于普通监护组)，限钠组为0.60(95% CI，0.45～0.80)(P<0.001)，减轻体重组为0.64(95% CI，0.49～0.85)(P=0.002)，限钠联合减轻体重组为0.47(95% CI，0.35～0.64)(P<0.001)。限钠联合减轻体重的相对作用与单独限钠或减轻体重无显著差异(P=0.34)。根据Kaplan-Meier评估，30个月时未发生相应终点的比例，限钠组为34%(95% CI，25%～43%)，减轻体重组为37%(95% CI，28%～46%)，限钠联合减轻体重组为44%(95% CI，32%～55%)，普通监护组为16%(95% CI，5%～27%)。
在成功停止药物治疗的886例患者，相对于普通监护组，发生一个试验终点的危险比，在限钠组为0.68(95% CI，0.54～0.82)，减轻体重组为0.75(95% CI，0.57～0.93)，限钠联合减轻体重组为0.55(95% CI，0.41～0.69)。血压结果
, 百拇医药
基线时，各组间收缩压和舒张压没有差别，但在停药前最后一次测量时，各干预组的平均收缩压和舒张压均显著低于普通监护组(表2)。在最后一次随访仍未使用抗高血压药物的328例中，平均收缩压和舒张压在限钠组(127例)分别为131和74mmHg，减轻体重组(52例)分别为133和75mmHg，限钠联合减轻体重组(66例)为130和73mmHg，在普通监护组(83例)分别为134和75mmHg。血压控制达到美国高血压联合委员会高血压监测、评估和治疗第五次报告14推荐水平(小于140/90mmHg)的百分比在各组分别为71%、63%、73%和65%。
表2 基线血压以及基线到停药前最后1次随访时的血压变化 干预
分组
血压，mmHg
基线
, 百拇医药 (均值±标准差)
变化*
(均值±标准误)
限钠组
(n=340)
(n=331)
收缩压
127.3±11.8
-3.4±0.8
舒张压
71.3±8.4
-1.9±0.5
, 百拇医药
减轻体重组
(n=147)
(n=144)
收缩压
128.6±10.8
-4.0±1.3
舒张压
70.7±9.6
-1.1±0.8
联合干预组
(n=147)
(n=145)
, 百拇医药
收缩压
127.6±12.1
-5.3±1.2
舒张压
71.3±8.9
-3.4±0.8
普通监护组
(n=341)
(n=333)
收缩压
127.7±12.1
-0.8±0.8
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舒张压
71.5±8.5
-0.8±0.5
合计
(N=975)
(N=953)
收缩压
127.5±11.8
-3.5±0.5
舒张压
71.3±8.7
-1.9±0.3
, http://www.100md.com
*计算了随机化后至少参加了1次研究随访的953例参加者的血压变化。普通监护组与干预组(收缩压和舒张压)比较均P<0.001停药的不良反应和安全性
随访期间，4个随机组共发生145次心血管疾病事件(表3)。其中，卒中4次，短暂缺血发作17次，心肌梗死10次，心绞痛49次，充血性心力衰竭6次，心律失常13次，其他心脏事件46次。随访期间心血管疾病事件的发生率在限钠与非限钠组间或减轻体重与非减轻体重组间无显著差异。33次事件发生在随机至准备停药时(随机至事件发生的平均时间为3.6个月)，58次事件发生在停药期间或停药以后(随机至事件发生的平均时间为14.0个月)，36个事件发生在恢复使用抗高血压药物以后(随机至事件发生的平均时间为15.9个月)。3个时期事件的发生率相似(肥胖组分别为7.8、5.4和5.9/100病人-年，非肥胖组分别为5.8、6.1和7.4/100病人-年)。多变量预测模型发现，年龄和停药期间的血压是第一个事件发生时间的独立预测因素。头痛是最常见的非心血管疾病事件(数据未显示)，共发生137例。在限钠与非限钠组间，限钠与头痛发生率显著下降有关(每100例随机参加者为9.7比16.8，P<0.001)。
, 百拇医药
各组报道的微量元素平均摄入水平在基线时至少为每日推荐量的三分之二，在整个随访期间保持不变。11例参加者中，有3例分至减轻体重组，其体重减轻达到体重相关安全警戒线(体重减轻≥9kg或体重指数下降到<25kg/m2)。有2例体重减轻发生在化疗期间(乳腺癌、胰腺癌各1例)，还有2例体重减轻为不适当的自我加强的饮食限制所致。11例参加者中有7例认为特殊的劝告是必要的。没有人出现临床心血管并发症。
评论
TONE是第一个有足够样本和时间的，在老年高血压患者进行的，为采用饮食干预控制血压并减少抗高血压药物提供可行性、疗效和安全性可信证据的试验。
我们的发现与既往有关食盐消费和肥胖与高血压有关10以及限钠和减轻体重可引起年轻人血压下降11，16，23的资料一致。TONE研究的令人印象深刻的结果是在钠盐消费和体重中度下降的情况下取得的。通过减少钠盐摄入(平均约40 mmol/d)或减轻体重(平均3.5kg)可使抗高血压药物治疗的需要减少近30%。这表明，对老年高血压患者中度限钠盐和减轻体重不但是可行的，而且可使临床需抗高血压药物治疗患者明显减少。
, 百拇医药
对限钠联合减轻体重作用的评估并不是本文的主要目的，但是联合干预组在停用抗高血压药物后在维持血压控制方面是最成功的，这是有指导意义的。这个发现表明，限制钠盐摄入和减轻体重两者在老年人降低血压方面的作用机制是不同的，两者联合对于肥胖的老年高血压患者是适宜的。在其他的研究，限钠联合减轻体重的效果不如TONE研究有效23，24。我们的成功在一定程度上可能与患者乐于减少对抗高血压药物的依赖以及患者达到和维持行为干预措施的能力较大有关。
表3 各组TONE参加者随访期间的心血管事件 不良事件类型
例数(每100例参加者的比率)
P值
限钠摄入组
, http://www.100md.com (n=370)
减轻体重组
(n=147)
联合干预组
(n=147)
普通监护组
(n=371)
限钠组
比非限钠组
减轻体重组比
非减轻体重组
卒中
1(0.3)
, 百拇医药
0(0.0)
1(0.7)
2(0.6)
>0.99
>0.99
短暂缺血发作
8(2.3)
0(0.0)
1(0.7)
8(2.3)
0.80
0.37
心肌梗死
, http://www.100md.com
2(0.6)
2(1.4)
2(1/4)
4(1.2)
>0.99
>0.99
心绞痛
10(2.9)
10(6.8)
10(6.8)
19(5.6)
0.16
, 百拇医药 0.07
充血性心力衰竭
4(1.2)
1(0.7)
0(0.0)
1(0.3)
>0.99
>0.99
心律失常
6(1.8)
2(1.4)
1(0.7)
4(1.2)
, http://www.100md.com
0.58
0.72
其他
13(3.8)
6(4.1)
8(5.4)
19(5.6)
0.44
>0.99
总的心血管事件
44(12.9)
21(14.3)
, http://www.100md.com 23(15.6)
57(16.7)
0.24
0.35
用Fisher精确检验比较至少经历了1个事件的参加者的比率只限于超重者
对任何干预措施，安全性都是一个重要的考虑因素，TONE的研究结果使我们消除了疑虑。与普通监护组相比，积极干预组不但耐受性良好，而且停药与发病率和死亡率无关。同样，与积极干预措施相关的其他营养不良反应的证据亦有限，减轻体重组引起体重过度下降的证据亦然。在营养结构安全性方面，我们的发现与其他血压相关营养干预试验一致11，16。此结果与我们有关本研究参加者钠盐摄入不但远远超过生理需要，而且也高于平均血压较低和高血压发生率较低人群的认识一致25。有一个男性队列研究报道，低水平钠盐摄入与心肌梗死增加相关26。但是对这个报告的解释必须谨慎，因为还有许多潜在的混淆相关因素未予测定或测定不准确27。而且，在女性观察到了相反的倾向。此外，随后的多危险因素干预试验队列分析亦未证实这种联系28。根据观察性研究和临床试验，没有理由认为肥胖者减轻体重会导致心血管疾病29，30。事际上，高血压患者减轻体重不仅可以降压而且对血脂水平和左室质量亦可产生有益的作用31，32。潜在的不良影响包括饮食结构不适当、社会干预(饮食方面)、非脂肪组织减少、骨密度降低以及肌肉骨骼损伤33。为减少此类并发症，我们将体力活动作为减轻体重计划的组成部分并试图避免患者饮食习惯变化和体重减轻过度。
, http://www.100md.com
骨质疏松危险因素研究组发现，在65岁以上的女性，体重减轻为髋骨骨折的预测因素34。目前还不能确定这些发现是否适用于TONE这样的有计划的减轻体重研究(TONE还包括体力活动和密切监测)。有一个TONE亚组研究曾提及此问题。在这个亚组研究，4个临床中心有2个在基线和随访时作了双重能量的X线吸收测定。观察性研究表明限制钠盐摄入可以改善骨密度35。
TONE研究并没有评价抗高血压药物联合改变生活方式的益处。然而，高血压控制计划和轻度高血压治疗研究的发现表明，联合药物和生活方式干预措施的效果优于单纯改变生活方式11，36。应该对那些对老年高血压患者有希望的其他非药物干预措施进行评价，特别是增加体力活动37、补充钾盐38和改善饮食结构39。
TONE的研究结果对公共保健人员和临床医生都有重要意义。老年高血压患者能够改变并维持有益生活方式这一发现表明，有害的生活习惯(如钠盐或热量摄入过多，体力活动少等)即使持续多年，仍然是可以改变的。本研究为老年高血压应限钠，为肥胖者应减轻体重提供了充分的证据。利用广泛分布的老年中心以及退休团体进餐计划和饮食运送计划，采用被动的方法通过改变食物生产和购买程序使钠盐摄入中度减少是可行的，而且在食品供应方面无需较大改动。然而要获得钠盐摄入更有意义的减少则需要在食品加工期间减少钠盐使用并应在更大的范围内达到饮食和行为干预劝告方案的要求。健康维持组织与卫生系统、老年中心和退休团体联合，可使与TONE研究相似的减轻体重干预措施较易在老年人进行。作为一种改善血压控制、减少抗高血压药物需要的方法4，6，卫生保健人员应支持有关患者积极参与此项工作。
, http://www.100md.com
From the Department of Bisotatistics and Epidemiology, Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, La (Dr Whelton); Welch Center for Prevention, Epidemiology and Clinical Research, Johns Hopkins Universtiy School of Medicine, Baltimore, Md (Dr Appel); Departments of Public Health Scinces (Dr Espeland) and Internal Medicine (Drs Ettinger and Folmar), Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Department of Preventive Medicine, Universtity of Tennessee, Memphis (Drs Applegate and Johnson); Division of Cardiovascular Diseases and Hypertension, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick (Drs Kositis and Lacy); Center for Biostatistics and Epidemiology, Pennsyvania State University College of Medicine, Hershey (Dr Kumanyika); and Clinical Applications and Prevention Program, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Md (Dr Cutler). Dr Kumanyika is now with the Department of Nutrition and Dietetics, University of IIIinois at Chicago. A complete list of the participating institutions and prinical staff of the TONE Collaborative Research Group is given at the end of this article.
JAMA 1998；279：839～846
(参考文献从略), 百拇医药