两性霉素B脂质体治疗隐球菌性脑膜炎疗效观察
作者：潘炜华 廖万清 姚志荣 温 海 顾菊林 刘晓刚
单位：
关键词：脑膜炎；隐球菌性；两性霉素B
第二军医大学学报980625 摘要 目的：探讨两性霉素B(AMB)脂质体治疗隐球菌性脑膜炎的疗效与安全性。 方法：对4例隐球菌性脑膜炎患者早期采用AMB脂质体静脉滴注，同时间断鞘内注射治疗，后期采用氟康唑口服维持。结果：4例患者均治愈。治疗期间未发生明显毒性作用和不良反应。结论：AMB脂质体是一种治疗隐球菌性脑膜炎安全有效的抗真菌药物。
中国图书资料分类法分类号 R515.205
Treatment of cryptococcal meningitis with amphotericin B
, http://www.100md.com
Pan Weihua, Liao Wanqing, Yao Zhirong, Wen Hai, Gu Jilin, Liu Xiaogang (Department of Dermatology ,Changzheng Hospital ,Second Military Medical University, Shanghai, 200003)
Abstract Objective: To investigate the therapeutic effect of amphotericin B on cryptococcal meningitis. Methods: All the 4 patients with cryptococcal meningitis were treated with amphotericin B by early stage intravenous amphotericin B combined with discontinuously intrathecal injection. Results: All these patients were cured with no serious side effect during treatment period.Conclusion: Amphotericin B is a new type of effective and safe antifungals.
, 百拇医药
Key words meningitis, cryptococcal; amphotericin B
隐球菌性脑膜炎(隐脑)是一种预后较差的疾病。目前国际上的治愈率为65%～75%，病死率为20%～30%[1]。两性霉素B(AMB)是治疗隐脑最有效的药物之一，但由于其毒性作用和不良反应，临床上使用常常受到限制。最近我们应用AMB脂质体治疗4例隐脑患者，获得满意效果，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料 例1：男，6岁，因阵发性腹痛、头痛、呕吐伴发热于1997年10月4日入院。患儿于入院前3个月突然出现阵发性腹痛，肝下缘位于右肋下1 cm，有叩痛；腹部CT检查示肝内占位性病变；颌下淋巴结及腹股沟淋巴结蚕豆大；血白细胞计数2.0×109个/L, 当地医院疑为“淋巴瘤”。淋巴结活检示反应性增生，骨穿示增生性改变。后又出现阵发性头痛、呕吐，青霉素治疗无效。1个月后出现高热，体温40℃，伴颈项强直，予对症处理无效。送入我院时，高热，颈项强直，Brudzinski征(+)，右侧Babinski征(+)。蛛网膜下腔穿刺测脑脊液(CSF)压达4.41 kPa(450 mm H2O)，CSF查见大量隐球菌，计数为1 430个/mm3，CSF及血培养均为新生隐球菌生长。确诊为(1)隐脑；(2)隐球菌败血症。例2：女，38岁，因头痛6周加重伴发热、恶心、呕吐3周于1997年3月20日入院。患者于1997年2月8日开始出现持续性颞部胀痛，以后出现恶心、呕吐，在当地医院做蛛网膜下腔穿刺CSF，查见隐球菌，遂送入我院。CSF压2.60 kPa(265 mm H2O)，CSF隐球菌计数为1 720个/mm3，培养结果为新生隐球菌，CSF隐球菌抗原乳胶凝集试验1∶32，确诊为隐脑。另2例患者资料见表1。
, 百拇医药
表1 4例隐脑患者的治疗情况
Tab 1 Treatment of cryptococcal meningitis No.
Sex
Age
Dosage (m/mg)
Time
(t/d)
1
2
3
4
1
, 百拇医药
M
6
2
60
40
2 030
87
2
F
38
16
70
50
2 306
, 百拇医药
41
3
M
30
10
60
50
1 450
45
4
F
6
2
50
, 百拇医药
35
1 205
40
1～4： Represent first, maximum, maintaining and total
1.2 治疗 早期，儿童以0.1 mg/(kg*d)AMB脂质体(上海先锋药业公司产品，批号97-1101)为首次剂量静脉滴注，逐渐增至3 mg/(kg*d)。成人首剂为0.1～0.3 mg/(kg*d),最大用量2～3 mg/(kg*d)；同时以AMB 0.1～1.0 mg+地塞米松1～2 mg+4～5 ml自体CSF每周鞘内注射1～2次；给予降颅压、补钾等对症处理。治疗至CSF真菌培养转阴，墨汁涂片直接镜检仍然阳性，则改口服伊曲康唑(0.2 g/d)维持。直至CSF真菌学培养转阴和墨汁涂片直接镜检连续3次阴性。
, 百拇医药 1.3 疗效标准 治愈为临床症状消失，CSF连续3次墨汁涂片和培养阴性；乳胶凝集试验CSF隐球菌抗原滴度降低(小于1∶32)。
2 结 果
2.1 临床症状 4例患者全部治愈。出院时无头痛、呕吐、发热等症状，生命体征正常，颈软，Brudazinski征阴性。例1患者腹痛消失，颌下及腹股沟淋巴结未触及，腹部CT正常。
2.2 实验室检查 出院时4例患者CSF检查均连续3次菌体计数为0，乳胶凝集试验CSF中隐球菌多糖抗原滴度下降；脑压恢复正常，CSF生化改变基本恢复。
2.3 毒性作用及不良反应 4例患者均无因AMB脂质体静脉滴注而引起的头痛加剧及发热，肝肾功能正常。均出现低血钾，最低2.8 mmol/L，补钾后均能恢复。AMB的鞘内注射，用量从0.1 mg开始，每次增加0.1 mg，直至1.0 mg，采用自体CSF及地塞米松稀释后，无明显不良反应。
, 百拇医药
3 讨 论
AMB是治疗系统性真菌感染的有效杀真菌药，但由于严重的毒性反应限制了其广泛使用。能提高其疗效及降低毒性(尤其是对肾的毒性)的新剂型——AMB脂质体为抗真菌治疗带来了新的前景。
AMB脂质体选择具两性分子中碳氢侧链长度较固定的饱和磷脂(HSPC及DSPG)作为双层脂质体成分，不仅能使AMB掺入脂质体后凝聚状态发生改变，成为完全单一的单体，还可使脂质体更为坚固及稳定，而脂质体内的胆固醇可增强其稳定性及易于结合AMB，使之能在疏水层中保留最大药量，从而发挥最强杀真菌效能。AMB脂质体较AMB对机体的毒性低70倍[2]，主要机制就是脂质体内呈单体的AMB缓慢释放入体内，此少量的释放不足以作用于宿主细胞膜使之损伤，却可集中于感染灶内，达到杀死真菌却不引起宿主毒性的目的。
研究发现[3]，AMB裹于脂质体内后具趋真菌感染灶的性能，而无脂质体的AMB却普遍散布于整个组织中；脂质体可吸附于真菌菌壁，因而有脂质体的AMB在局部的浓度远高于无脂质体的AMB。脂质体吸附真菌后可与菌壁间发生反应，使AMB溢出以直接杀死真菌，大大提高杀真菌效应。
, http://www.100md.com
AMB脂质体在国外于1994年首次用于临床，Nelson等[4]在28例隐脑患者中作对比性治疗，15例用AMB脂质体4 mg/(kg*d)治疗，另1组13例用AMB 0.7 mg/(kg*d)治疗，疗程各为3周，以后各用氟康唑400 mg/d维持治疗7周，结果AMB脂质体组CSF隐球菌培养平均转阴天数为7～14 d，而普通AMB组CSF平均转阴天数>21 d(P<0.05)。另外，他们对38例有隐脑的AIDS患者用AMB脂质体3 mg/(kg*d)治疗，有效率为67%，高于普通AMB的治疗(40%～60%)。Kinoshita等[5]研究发现，用AMB脂质体治疗真菌感染性疾病，机体的耐受量最大可达 25 mg/(kg*d)，而AMB的最大用量只能是1 mg/(kg*d)。同时发现，用同一剂量的两种剂型治疗疾病，其疗效一样。因此其临床使用潜能较大。我院在国内于1997年首次用于临床。
本组4例隐脑患者在用AMB脂质体治疗过程中除出现低血钾(非顽固性，经补钾可恢复)外均无明显的其他不良反应。尤其是例1患儿病情严重，同时伴隐球菌性败血症，用药剂量远大于成人，治疗过程中亦无明显头痛加剧及肝肾功能的损害。故AMB脂质体相当安全、有效，对重症感染也仍安全，且药物可直抵真菌感染灶，大大减少了其他部位的药物负荷，既可明显增进疗效，又可减少不良反应，为隐脑的治疗带来了新的前景。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1 Viviani MA. Opportunistic fungal infections in patients with ac- quired immune deficiency syndrome. Chemotherapy，1992,38(1):35
2 吴绍熙，郭宁如，廖万清.现代真菌病疹断治疗学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997.269
3 Adler-Morre JP. AmBisome targeting to fungal infections. Bone Marrow Trans，1994,14(1):5
4 Nelson MR, Yamada Y, Hiqashi T, et al. Cryptococcal mening- itis in AIDS patients. AIDS，1994, 8(4):651
5 Kinoshita H, Tanimura H, Maniwa Y, et al. Toxicity and efficacy of incorporating amphotericin B into lipid emulsion. Mycoses，1997, 58(2):154
(1998-04-16收稿，1998-08-27修回)
, 百拇医药
单位：
关键词：脑膜炎；隐球菌性；两性霉素B
第二军医大学学报980625 摘要 目的：探讨两性霉素B(AMB)脂质体治疗隐球菌性脑膜炎的疗效与安全性。 方法：对4例隐球菌性脑膜炎患者早期采用AMB脂质体静脉滴注，同时间断鞘内注射治疗，后期采用氟康唑口服维持。结果：4例患者均治愈。治疗期间未发生明显毒性作用和不良反应。结论：AMB脂质体是一种治疗隐球菌性脑膜炎安全有效的抗真菌药物。
中国图书资料分类法分类号 R515.205
Treatment of cryptococcal meningitis with amphotericin B
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Pan Weihua, Liao Wanqing, Yao Zhirong, Wen Hai, Gu Jilin, Liu Xiaogang (Department of Dermatology ,Changzheng Hospital ,Second Military Medical University, Shanghai, 200003)
Abstract Objective: To investigate the therapeutic effect of amphotericin B on cryptococcal meningitis. Methods: All the 4 patients with cryptococcal meningitis were treated with amphotericin B by early stage intravenous amphotericin B combined with discontinuously intrathecal injection. Results: All these patients were cured with no serious side effect during treatment period.Conclusion: Amphotericin B is a new type of effective and safe antifungals.
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Key words meningitis, cryptococcal; amphotericin B
隐球菌性脑膜炎(隐脑)是一种预后较差的疾病。目前国际上的治愈率为65%～75%，病死率为20%～30%[1]。两性霉素B(AMB)是治疗隐脑最有效的药物之一，但由于其毒性作用和不良反应，临床上使用常常受到限制。最近我们应用AMB脂质体治疗4例隐脑患者，获得满意效果，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料 例1：男，6岁，因阵发性腹痛、头痛、呕吐伴发热于1997年10月4日入院。患儿于入院前3个月突然出现阵发性腹痛，肝下缘位于右肋下1 cm，有叩痛；腹部CT检查示肝内占位性病变；颌下淋巴结及腹股沟淋巴结蚕豆大；血白细胞计数2.0×109个/L, 当地医院疑为“淋巴瘤”。淋巴结活检示反应性增生，骨穿示增生性改变。后又出现阵发性头痛、呕吐，青霉素治疗无效。1个月后出现高热，体温40℃，伴颈项强直，予对症处理无效。送入我院时，高热，颈项强直，Brudzinski征(+)，右侧Babinski征(+)。蛛网膜下腔穿刺测脑脊液(CSF)压达4.41 kPa(450 mm H2O)，CSF查见大量隐球菌，计数为1 430个/mm3，CSF及血培养均为新生隐球菌生长。确诊为(1)隐脑；(2)隐球菌败血症。例2：女，38岁，因头痛6周加重伴发热、恶心、呕吐3周于1997年3月20日入院。患者于1997年2月8日开始出现持续性颞部胀痛，以后出现恶心、呕吐，在当地医院做蛛网膜下腔穿刺CSF，查见隐球菌，遂送入我院。CSF压2.60 kPa(265 mm H2O)，CSF隐球菌计数为1 720个/mm3，培养结果为新生隐球菌，CSF隐球菌抗原乳胶凝集试验1∶32，确诊为隐脑。另2例患者资料见表1。
, 百拇医药
表1 4例隐脑患者的治疗情况
Tab 1 Treatment of cryptococcal meningitis No.
Sex
Age
Dosage (m/mg)
Time
(t/d)
1
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1
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, 百拇医药
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35
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1～4： Represent first, maximum, maintaining and total
1.2 治疗 早期，儿童以0.1 mg/(kg*d)AMB脂质体(上海先锋药业公司产品，批号97-1101)为首次剂量静脉滴注，逐渐增至3 mg/(kg*d)。成人首剂为0.1～0.3 mg/(kg*d),最大用量2～3 mg/(kg*d)；同时以AMB 0.1～1.0 mg+地塞米松1～2 mg+4～5 ml自体CSF每周鞘内注射1～2次；给予降颅压、补钾等对症处理。治疗至CSF真菌培养转阴，墨汁涂片直接镜检仍然阳性，则改口服伊曲康唑(0.2 g/d)维持。直至CSF真菌学培养转阴和墨汁涂片直接镜检连续3次阴性。
, 百拇医药 1.3 疗效标准 治愈为临床症状消失，CSF连续3次墨汁涂片和培养阴性；乳胶凝集试验CSF隐球菌抗原滴度降低(小于1∶32)。
2 结 果
2.1 临床症状 4例患者全部治愈。出院时无头痛、呕吐、发热等症状，生命体征正常，颈软，Brudazinski征阴性。例1患者腹痛消失，颌下及腹股沟淋巴结未触及，腹部CT正常。
2.2 实验室检查 出院时4例患者CSF检查均连续3次菌体计数为0，乳胶凝集试验CSF中隐球菌多糖抗原滴度下降；脑压恢复正常，CSF生化改变基本恢复。
2.3 毒性作用及不良反应 4例患者均无因AMB脂质体静脉滴注而引起的头痛加剧及发热，肝肾功能正常。均出现低血钾，最低2.8 mmol/L，补钾后均能恢复。AMB的鞘内注射，用量从0.1 mg开始，每次增加0.1 mg，直至1.0 mg，采用自体CSF及地塞米松稀释后，无明显不良反应。
, 百拇医药
3 讨 论
AMB是治疗系统性真菌感染的有效杀真菌药，但由于严重的毒性反应限制了其广泛使用。能提高其疗效及降低毒性(尤其是对肾的毒性)的新剂型——AMB脂质体为抗真菌治疗带来了新的前景。
AMB脂质体选择具两性分子中碳氢侧链长度较固定的饱和磷脂(HSPC及DSPG)作为双层脂质体成分，不仅能使AMB掺入脂质体后凝聚状态发生改变，成为完全单一的单体，还可使脂质体更为坚固及稳定，而脂质体内的胆固醇可增强其稳定性及易于结合AMB，使之能在疏水层中保留最大药量，从而发挥最强杀真菌效能。AMB脂质体较AMB对机体的毒性低70倍[2]，主要机制就是脂质体内呈单体的AMB缓慢释放入体内，此少量的释放不足以作用于宿主细胞膜使之损伤，却可集中于感染灶内，达到杀死真菌却不引起宿主毒性的目的。
研究发现[3]，AMB裹于脂质体内后具趋真菌感染灶的性能，而无脂质体的AMB却普遍散布于整个组织中；脂质体可吸附于真菌菌壁，因而有脂质体的AMB在局部的浓度远高于无脂质体的AMB。脂质体吸附真菌后可与菌壁间发生反应，使AMB溢出以直接杀死真菌，大大提高杀真菌效应。
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AMB脂质体在国外于1994年首次用于临床，Nelson等[4]在28例隐脑患者中作对比性治疗，15例用AMB脂质体4 mg/(kg*d)治疗，另1组13例用AMB 0.7 mg/(kg*d)治疗，疗程各为3周，以后各用氟康唑400 mg/d维持治疗7周，结果AMB脂质体组CSF隐球菌培养平均转阴天数为7～14 d，而普通AMB组CSF平均转阴天数>21 d(P<0.05)。另外，他们对38例有隐脑的AIDS患者用AMB脂质体3 mg/(kg*d)治疗，有效率为67%，高于普通AMB的治疗(40%～60%)。Kinoshita等[5]研究发现，用AMB脂质体治疗真菌感染性疾病，机体的耐受量最大可达 25 mg/(kg*d)，而AMB的最大用量只能是1 mg/(kg*d)。同时发现，用同一剂量的两种剂型治疗疾病，其疗效一样。因此其临床使用潜能较大。我院在国内于1997年首次用于临床。
本组4例隐脑患者在用AMB脂质体治疗过程中除出现低血钾(非顽固性，经补钾可恢复)外均无明显的其他不良反应。尤其是例1患儿病情严重，同时伴隐球菌性败血症，用药剂量远大于成人，治疗过程中亦无明显头痛加剧及肝肾功能的损害。故AMB脂质体相当安全、有效，对重症感染也仍安全，且药物可直抵真菌感染灶，大大减少了其他部位的药物负荷，既可明显增进疗效，又可减少不良反应，为隐脑的治疗带来了新的前景。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1 Viviani MA. Opportunistic fungal infections in patients with ac- quired immune deficiency syndrome. Chemotherapy，1992,38(1):35
2 吴绍熙，郭宁如，廖万清.现代真菌病疹断治疗学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997.269
3 Adler-Morre JP. AmBisome targeting to fungal infections. Bone Marrow Trans，1994,14(1):5
4 Nelson MR, Yamada Y, Hiqashi T, et al. Cryptococcal mening- itis in AIDS patients. AIDS，1994, 8(4):651
5 Kinoshita H, Tanimura H, Maniwa Y, et al. Toxicity and efficacy of incorporating amphotericin B into lipid emulsion. Mycoses，1997, 58(2):154
(1998-04-16收稿，1998-08-27修回)
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