组织损伤修复过程中的程序性细胞死亡
作者：蒋礼先* 傅小兵*
单位：* 解放军第304医院创伤研究室(北京，100037)
关键词：
组织损伤修复过程中的程序性细胞死亡 程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)或称凋亡(apoptosis)是一个年轻且诱人的研究领域，它在生命活动中广泛存在，维持机体的动态平衡。近年来发现，PCD也参与了创伤修复的全过程，其紊乱将导致组织修复发生失控，一方面表现为组织修复障碍，结果是形成慢性难愈合创面；另一方面表现为组织修复过度，形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。我们就组织损伤修复中PCD与坏死的特征、PCD的调节途径与DNA修复及组织损伤修复的PCD的实验与临床研究几方面作简要概述。
1 组织损伤修复过程中PCD与坏死的特征
1.1 PCD的形态特征
, 百拇医药
死亡是生命的表现形式，PCD与通常所说的坏死有着显著的区别。从形态上看[1]，PCD的细胞萎缩，胞质空泡化，一些细胞器如线粒体、高尔基体等内容物消失，染色质浓集、边缘化，最后细胞破裂，其外仍被破裂后的细胞膜加以包裹，形成凋亡小体。由于内容不渗出，故不引起炎性反应；而坏死则不同，坏死细胞表现为水肿，细胞间隙增大，膜破裂，内容物渗出，出现炎性反应。但无论是PCD还是坏死，细胞残余均可被吞噬细胞吞噬。故现在倾向认为，组织损伤的最后阶段为坏死，而细胞肿胀、膜破裂等变化，则称为肿瘤样变化[2]。
1.2 PCD的生理生化特征
PCD除具有典型的形态特征外，细胞本身也经历了复杂的生理生化变化，其DNA在核酸内切酶的作用下以核小体为单位降解， 凝胶电泳出现“梯状”带， 这是PCD的典型特征；而坏死过程中仅出现细胞膜DNA弥散降解， 不形成 “梯状” 带。PCD细胞表面还带有一些特异抗原，如Ley抗原等[3]，并且PCD的形态维持与细胞本身表达的一些因子密不可分，其中簇因子(clusterin)和γ-谷丙转氨酶发挥了重要作用。簇因子又称睾酮抑制前列腺信息-2 (testest-erone-repressed prostate message-2， TRPM-2)，是近年发现的一种糖蛋白[4]，它参与了细胞粘附、集聚和识别，抑制补体的细胞毒活性以及脂质运转等过程，最近又发现它能维护PCD细胞膜的完整性，防止细胞内容物的渗出[5]。而γ-谷丙转氨酶与蛋白作用后，可使蛋白发生交联[6]，象支架一样巩固细胞形态，防止细胞裂解，与簇因子一道维持细胞和凋亡小体的形态。所有这些生理生化变化，均需要蛋白的合成，从这种意义上讲，PCD是一个主动的自杀过程，而坏死则不同，它不需要合成新的蛋白质，整个过程消极被动，是细胞在伤害性刺激下被迫作出的反应。
, 百拇医药
2 PCD调节途径与DNA修复
自从发现PCD以来，人们逐渐认识到它是一个在基因参与下的细胞死亡过程，并且机体内、外多种因素均可影响这一病理过程。随着研究的深入，人们对PCD的机制有了一定了解，其细节仍不十分清楚。目前认为PCD可通过三条途径分别起作用：①Ca2+和辐射等信号诱导；②酶的激活；③基因的调控。
2.1 Ca2+和辐射等信号的诱导
PCD与Ca2+关系密切，Kim[7]发现PCD细胞线粒体内存在结晶状的Ca2+，含量较正常细胞显著增高。体外实验表明，胞外Ca2+浓度增高，能诱导PCD，但Ca2+离子通道阻断剂[8]能阻断PCD，其机制可能是胞内Ca2+的升高，激活了Ca2+依赖性核酸内切酶，导致DNA的规则降解。由于辐射能直接损伤细胞DNA[9]。加之细胞修复损伤的DNA时并不总是忠实的保持原有信息，总会发生误差，如果误差发生在基因的前导序列和调控序列，则会引发出一些基因的打开与关闭，从而导致PCD。
, 百拇医药
2.2 酶的激活
除Ca2+和辐射等的因素外，表达和(或)链式激活特定蛋白质可能是调节PCD的关键因素之一。现已证实[10]，白介素-1β转换酶(interleukiα-1β converting enzyme, ICE)激活成纤维细胞PCD，它与线虫基因CED-3有30%的同源性，其作用可能是与白介素-1β(inferleukin-1β，IL-1β)前体分子来源的底物相互作用有关。ICE/CED-3蛋白酶家族成员包括CPP-32和ICH-1。CPP-32对酶原的蛋白水解作用可能是对各种死亡刺激反应的早期过程。激活的CPP-32参与了PCD的另一早期过程——特异性地切断多聚ADP核糖多聚酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP][11]。活化形式的CPP-32又名Yama或apopain[12，13]。抑制Yama-apopain活性或应用特异的C末端抑制剂或抗死亡蛋白CrmA，能够阻断PARP的切断和PCD。PARP在核内含量丰富，主要参与损伤DNA的修复。Yama-apopain切断PARP，使之失去与DAN结合位点，阻止新的活化PARP结合到损伤DNA上[13]。有意思的是，Ca2+-Mg2+依赖性核酸内切酶的特异性核小体切割作用能够被多聚ADP核糖基化抑制，表明被Yama-apopain切断的PARP将不再抑制核酸内切酶活性的上调[14]，而且PARP活性可能参与调节另一个PCD调节物P53的表达[15]。然而，Yama-apopain控制的PCD前旁路以及PARP在该旁路中的作用尚有待进一步研究，并且各种ICM/CED-3蛋白酶家族成员之间的相互作用，也有待于进一步的证实。
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DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)也可能参与了PARP途径[16]。DNA-PK由70 ku的催化亚基与80 ku的DNA结合亚基组成，具有丝氨酸/酪氨酸激酶活性，其活性依赖与DNA的结合，通过磷酸化许多DNA结合蛋白、非结合蛋白以及转录因子，参与细胞双链DNA的修复、转录。近年发现，DNA-PK通过激活与PCD有关的蛋白酶，切割PARP导致PCD，而bcl-2或CPP-32/CED-3抑制剂可以阻断该作用[17]，故DNA-PK可能为ICE/CED-3家族成员。除PARP途径外，为人们所熟悉的蛋白激酶如蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)、蛋白激酶A(protein kinasc A, PKA)也可能参与了PCD。Lwszczynski[18]报道，Calphostine C能抑制PKC活性，同时发现PCD，该作用与激活PKA效果相同，因此PKC、PKA可能间接地调控PCD。
, 百拇医药 2.3 基因的调控
研究表明，无论是Ca2+和辐射的激活还是酶的作用，都可能通过基因的调控，而bax基因可能处于调控的中心环节。bax蛋白二聚体能诱导PCD[19]，而许多基因是通过bax来调节PCD的，其中研究较为清楚的有P53、bcl-2(bcl-x)和bad。P53基因其功能起先比较模糊，后来发现P53分为两种：野生型P53基因(wtp53)与突变型P53基因，其功能互不相同，野生型P53促进PCD，而突变型P53则抑制PCD。后来证实，野生型P53通过增加bax的转录，导致胞内bax含量增高[20]，从而加速PCD。而bcl-2则不同[21]，它与bax具有同源性，能与bax相结合，阻碍bax/bax的结合，抑制PCD。Borner等[22]的工作表现，bcl-2的保护作用与bcl-2疏水端33个氨基酸无关，切除这33个氨基酸的bcl-2产物同样能有效地保护PCD，推测可能该片段与bax无同源性。其中bcl-x与bcl-2具有相似的作用，并且bcl-x降解的长片段bcl-xL也能与bax相互作用阻碍PCD[23]。而bad基因则与P53、bcl-2(bcl-x)功能相反，它与bax相结合加速细胞死亡。另一种观点认为bcl-2可能与自由基的防护有关。研究表明，bcl-2主要位于线粒体膜，其次是内质网，再其次是细胞核[24，25]，这些均是自由基易生成部位。Hockenbery等[26]证实bcl-2是通过抗氧化作用抑制PCD。bcl-2表达的神经细胞，胞内活性氧自由基种类生成减少[27]。凡是高表达bcl-2的细胞，线粒体跨膜电位升高，可免除PCD[28]。
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PCD调节的以上三种途径并不是完全分离，而是互相交织，形成一个网络，其中最简易的方式是：外界刺激通过细胞受体，作用于酶，通过酶作用于基因的表达，从而导致PCD。下面将要提到的转移生长因子(transforming growth factors, TGF-β)，它可通过与其受体结合，作用于PARP酶，转而作用于P53等基因，诱导创伤修复组织中的PCD。
3 组织损伤和修复中PCD的实验与临床研究
组织损伤的修复一直受到人们的重视，研究表明[29]损伤初期，组织血管破裂，创面炎性物质大量释放，随后损伤部位边缘上皮细胞激活，不断向创面爬行，而成纤维细胞向创面迁移，并转化为成纤维母细胞，不断分裂增殖，同时分泌胶原填补缺损组织。近年已有文献报道，PCD参与了组织损伤与修复过程。
3.1 不同组织损伤与修复中的PCD
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组织损伤中PCD细胞的类型和部位因损伤类型而异。一般而言，在创伤修复中，角质细胞和间质细胞均可能发生凋亡现象，而成纤维细胞则更易。Richard等[30]报道，组织损伤后，损伤部位周缘的成纤维细胞分裂增殖，至损伤第4天，成纤维细胞向损伤部位迁移，一旦到达损伤部位，就分泌Ⅰ型胶原以及其它胞外基质；至第7天，胞外基质已非常丰富，此时成纤维细胞转化为成纤维母细胞，它富含成束的肌动蛋白，通过肌动蛋白牵引伪足的伸缩，造成伤口收缩，最后成纤维细胞发生PCD。若该过程障碍，则可能导致瘢痕增生，Bermouliere等[31]观察到增生性瘢痕中成纤维细胞数目下降。同时如果创面较深，伤及神经，间接累及肌肉，但是失去神经支配的肌肉是否发生PCD，目前尚有异议。Fidziansk等[32]用电子显微镜观察了肌肉萎缩的患者，以及新生大鼠去神经损伤肌肉，发现细胞皱缩、胞核浓集、出芽并表现为锯齿状，认为发生了PCD。Rodrigues等[33]则认为去神经肌细胞虽然和典型的淋巴细胞形态相似，但DNA片断化检测没检测到其DNA片断，不能认为PCD。Tidball[34]观察到，萎缩性肌肉中首先出现PCD，随后可见细胞坏死。现已证明，营养或营养因子缺乏是PCD的诱导因素之一，Sloviter等[35]发现肾上腺切除后大鼠齿状脑回粒细胞发生PCD。临床有文献报道严重消耗性疾病，其胸腺、肌肉等组织器官PCD发生。由于神经不但支配肌肉的活动，并为肌肉提供营养作用，因此不能排除去神经肌肉后PCD的可能。
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3.2 损伤与修复中PCD的发生机制
创伤条件下PCD的机制尚不清楚，由于创伤因素多样，牵涉的组织、细胞较多，决定了PCD的原因也是多种多样的。伤口感染、血管破裂以及一些外源性、内源性异物导致大量白细胞浸润，组织细胞在内毒素脂多糖的作用下可发生PCD[36]。Nakajima等[37]证实，皮肤颗粒层下角质细胞组成性表达Fas基因，而浸润的白细胞表面则表达Fas配体，与Fas受体相结合，诱导角质细胞发生PCD，同时由于创面破损，大量液体渗出，胞外Ca2+升高，对创伤及其边缘的细胞具有毒害作用，这种PCD总的来说是损伤性的，是对损伤的二期反应。但损伤过程中也存在生理条件下的PCD。值得注意的是，一些生长因子如TGF[38]和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)[39]已被证实具有诱导细胞的增殖、迁移作用，参与组织的修补，现在发现它们也能诱导PCD，其作用可能是潜在的[40]，表现为促进肉芽组织的消退，加速正常组织的形成。该作用是先诱导细胞的增殖，随后发生PCD，还是由于它对创面不同微环境下不同细胞分别扮演有丝分裂原或PCD诱导剂的角色不同，还不得而知。已知道的是创伤愈合可能存在PCD的正反馈调节[41]，被诱导的细胞如内皮细胞PCD，将导致血管萎缩、退化，局部组织缺氧，当缺氧超过一定限度，转而诱导其它细胞如成纤维细胞、间质细胞的PCD，促进创面向正常组织转变；另一恶化的正反馈是，成纤维细胞过度增殖，不断分泌胞外基质如胶原、纤维连接蛋白等，这些胞外基质能抑制PCD[40，42]，反过来又促进胞外基质的形成，而导致瘢痕及瘢痕疙瘩的形成。
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在组织损伤修复中，细胞增殖与PCD是相辅相成的，增殖障碍，则不能填补缺损组织；PCD障碍，则细胞不断分裂增殖，表现为增生性瘢痕，因此创伤愈合与PCD的研究已引起人们的重视，从PCD方面就临床创伤愈合治疗措施进行了研究，发现压迫疗法有助于伤口的愈合，防止瘢痕增生，有助于组织缺氧，加速细胞的PCD，促进肉芽组织的萎缩、消失，防止瘢痕形成。损伤早期伤口的正确处理具有重要意义，Miadelets[43]观察到，创伤早期冷处理创面，有助于毛发及皮脂腺的再生，抑制PCD，有利于后一阶段角质细胞有丝分裂能力的加强，促进伤口修复。
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(收稿：1997-12-14修回：1998-05-04), http://www.100md.com
单位：* 解放军第304医院创伤研究室(北京，100037)
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组织损伤修复过程中的程序性细胞死亡 程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)或称凋亡(apoptosis)是一个年轻且诱人的研究领域，它在生命活动中广泛存在，维持机体的动态平衡。近年来发现，PCD也参与了创伤修复的全过程，其紊乱将导致组织修复发生失控，一方面表现为组织修复障碍，结果是形成慢性难愈合创面；另一方面表现为组织修复过度，形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。我们就组织损伤修复中PCD与坏死的特征、PCD的调节途径与DNA修复及组织损伤修复的PCD的实验与临床研究几方面作简要概述。
1 组织损伤修复过程中PCD与坏死的特征
1.1 PCD的形态特征
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死亡是生命的表现形式，PCD与通常所说的坏死有着显著的区别。从形态上看[1]，PCD的细胞萎缩，胞质空泡化，一些细胞器如线粒体、高尔基体等内容物消失，染色质浓集、边缘化，最后细胞破裂，其外仍被破裂后的细胞膜加以包裹，形成凋亡小体。由于内容不渗出，故不引起炎性反应；而坏死则不同，坏死细胞表现为水肿，细胞间隙增大，膜破裂，内容物渗出，出现炎性反应。但无论是PCD还是坏死，细胞残余均可被吞噬细胞吞噬。故现在倾向认为，组织损伤的最后阶段为坏死，而细胞肿胀、膜破裂等变化，则称为肿瘤样变化[2]。
1.2 PCD的生理生化特征
PCD除具有典型的形态特征外，细胞本身也经历了复杂的生理生化变化，其DNA在核酸内切酶的作用下以核小体为单位降解， 凝胶电泳出现“梯状”带， 这是PCD的典型特征；而坏死过程中仅出现细胞膜DNA弥散降解， 不形成 “梯状” 带。PCD细胞表面还带有一些特异抗原，如Ley抗原等[3]，并且PCD的形态维持与细胞本身表达的一些因子密不可分，其中簇因子(clusterin)和γ-谷丙转氨酶发挥了重要作用。簇因子又称睾酮抑制前列腺信息-2 (testest-erone-repressed prostate message-2， TRPM-2)，是近年发现的一种糖蛋白[4]，它参与了细胞粘附、集聚和识别，抑制补体的细胞毒活性以及脂质运转等过程，最近又发现它能维护PCD细胞膜的完整性，防止细胞内容物的渗出[5]。而γ-谷丙转氨酶与蛋白作用后，可使蛋白发生交联[6]，象支架一样巩固细胞形态，防止细胞裂解，与簇因子一道维持细胞和凋亡小体的形态。所有这些生理生化变化，均需要蛋白的合成，从这种意义上讲，PCD是一个主动的自杀过程，而坏死则不同，它不需要合成新的蛋白质，整个过程消极被动，是细胞在伤害性刺激下被迫作出的反应。
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2 PCD调节途径与DNA修复
自从发现PCD以来，人们逐渐认识到它是一个在基因参与下的细胞死亡过程，并且机体内、外多种因素均可影响这一病理过程。随着研究的深入，人们对PCD的机制有了一定了解，其细节仍不十分清楚。目前认为PCD可通过三条途径分别起作用：①Ca2+和辐射等信号诱导；②酶的激活；③基因的调控。
2.1 Ca2+和辐射等信号的诱导
PCD与Ca2+关系密切，Kim[7]发现PCD细胞线粒体内存在结晶状的Ca2+，含量较正常细胞显著增高。体外实验表明，胞外Ca2+浓度增高，能诱导PCD，但Ca2+离子通道阻断剂[8]能阻断PCD，其机制可能是胞内Ca2+的升高，激活了Ca2+依赖性核酸内切酶，导致DNA的规则降解。由于辐射能直接损伤细胞DNA[9]。加之细胞修复损伤的DNA时并不总是忠实的保持原有信息，总会发生误差，如果误差发生在基因的前导序列和调控序列，则会引发出一些基因的打开与关闭，从而导致PCD。
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2.2 酶的激活
除Ca2+和辐射等的因素外，表达和(或)链式激活特定蛋白质可能是调节PCD的关键因素之一。现已证实[10]，白介素-1β转换酶(interleukiα-1β converting enzyme, ICE)激活成纤维细胞PCD，它与线虫基因CED-3有30%的同源性，其作用可能是与白介素-1β(inferleukin-1β，IL-1β)前体分子来源的底物相互作用有关。ICE/CED-3蛋白酶家族成员包括CPP-32和ICH-1。CPP-32对酶原的蛋白水解作用可能是对各种死亡刺激反应的早期过程。激活的CPP-32参与了PCD的另一早期过程——特异性地切断多聚ADP核糖多聚酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP][11]。活化形式的CPP-32又名Yama或apopain[12，13]。抑制Yama-apopain活性或应用特异的C末端抑制剂或抗死亡蛋白CrmA，能够阻断PARP的切断和PCD。PARP在核内含量丰富，主要参与损伤DNA的修复。Yama-apopain切断PARP，使之失去与DAN结合位点，阻止新的活化PARP结合到损伤DNA上[13]。有意思的是，Ca2+-Mg2+依赖性核酸内切酶的特异性核小体切割作用能够被多聚ADP核糖基化抑制，表明被Yama-apopain切断的PARP将不再抑制核酸内切酶活性的上调[14]，而且PARP活性可能参与调节另一个PCD调节物P53的表达[15]。然而，Yama-apopain控制的PCD前旁路以及PARP在该旁路中的作用尚有待进一步研究，并且各种ICM/CED-3蛋白酶家族成员之间的相互作用，也有待于进一步的证实。
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DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)也可能参与了PARP途径[16]。DNA-PK由70 ku的催化亚基与80 ku的DNA结合亚基组成，具有丝氨酸/酪氨酸激酶活性，其活性依赖与DNA的结合，通过磷酸化许多DNA结合蛋白、非结合蛋白以及转录因子，参与细胞双链DNA的修复、转录。近年发现，DNA-PK通过激活与PCD有关的蛋白酶，切割PARP导致PCD，而bcl-2或CPP-32/CED-3抑制剂可以阻断该作用[17]，故DNA-PK可能为ICE/CED-3家族成员。除PARP途径外，为人们所熟悉的蛋白激酶如蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)、蛋白激酶A(protein kinasc A, PKA)也可能参与了PCD。Lwszczynski[18]报道，Calphostine C能抑制PKC活性，同时发现PCD，该作用与激活PKA效果相同，因此PKC、PKA可能间接地调控PCD。
, 百拇医药 2.3 基因的调控
研究表明，无论是Ca2+和辐射的激活还是酶的作用，都可能通过基因的调控，而bax基因可能处于调控的中心环节。bax蛋白二聚体能诱导PCD[19]，而许多基因是通过bax来调节PCD的，其中研究较为清楚的有P53、bcl-2(bcl-x)和bad。P53基因其功能起先比较模糊，后来发现P53分为两种：野生型P53基因(wtp53)与突变型P53基因，其功能互不相同，野生型P53促进PCD，而突变型P53则抑制PCD。后来证实，野生型P53通过增加bax的转录，导致胞内bax含量增高[20]，从而加速PCD。而bcl-2则不同[21]，它与bax具有同源性，能与bax相结合，阻碍bax/bax的结合，抑制PCD。Borner等[22]的工作表现，bcl-2的保护作用与bcl-2疏水端33个氨基酸无关，切除这33个氨基酸的bcl-2产物同样能有效地保护PCD，推测可能该片段与bax无同源性。其中bcl-x与bcl-2具有相似的作用，并且bcl-x降解的长片段bcl-xL也能与bax相互作用阻碍PCD[23]。而bad基因则与P53、bcl-2(bcl-x)功能相反，它与bax相结合加速细胞死亡。另一种观点认为bcl-2可能与自由基的防护有关。研究表明，bcl-2主要位于线粒体膜，其次是内质网，再其次是细胞核[24，25]，这些均是自由基易生成部位。Hockenbery等[26]证实bcl-2是通过抗氧化作用抑制PCD。bcl-2表达的神经细胞，胞内活性氧自由基种类生成减少[27]。凡是高表达bcl-2的细胞，线粒体跨膜电位升高，可免除PCD[28]。
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PCD调节的以上三种途径并不是完全分离，而是互相交织，形成一个网络，其中最简易的方式是：外界刺激通过细胞受体，作用于酶，通过酶作用于基因的表达，从而导致PCD。下面将要提到的转移生长因子(transforming growth factors, TGF-β)，它可通过与其受体结合，作用于PARP酶，转而作用于P53等基因，诱导创伤修复组织中的PCD。
3 组织损伤和修复中PCD的实验与临床研究
组织损伤的修复一直受到人们的重视，研究表明[29]损伤初期，组织血管破裂，创面炎性物质大量释放，随后损伤部位边缘上皮细胞激活，不断向创面爬行，而成纤维细胞向创面迁移，并转化为成纤维母细胞，不断分裂增殖，同时分泌胶原填补缺损组织。近年已有文献报道，PCD参与了组织损伤与修复过程。
3.1 不同组织损伤与修复中的PCD
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组织损伤中PCD细胞的类型和部位因损伤类型而异。一般而言，在创伤修复中，角质细胞和间质细胞均可能发生凋亡现象，而成纤维细胞则更易。Richard等[30]报道，组织损伤后，损伤部位周缘的成纤维细胞分裂增殖，至损伤第4天，成纤维细胞向损伤部位迁移，一旦到达损伤部位，就分泌Ⅰ型胶原以及其它胞外基质；至第7天，胞外基质已非常丰富，此时成纤维细胞转化为成纤维母细胞，它富含成束的肌动蛋白，通过肌动蛋白牵引伪足的伸缩，造成伤口收缩，最后成纤维细胞发生PCD。若该过程障碍，则可能导致瘢痕增生，Bermouliere等[31]观察到增生性瘢痕中成纤维细胞数目下降。同时如果创面较深，伤及神经，间接累及肌肉，但是失去神经支配的肌肉是否发生PCD，目前尚有异议。Fidziansk等[32]用电子显微镜观察了肌肉萎缩的患者，以及新生大鼠去神经损伤肌肉，发现细胞皱缩、胞核浓集、出芽并表现为锯齿状，认为发生了PCD。Rodrigues等[33]则认为去神经肌细胞虽然和典型的淋巴细胞形态相似，但DNA片断化检测没检测到其DNA片断，不能认为PCD。Tidball[34]观察到，萎缩性肌肉中首先出现PCD，随后可见细胞坏死。现已证明，营养或营养因子缺乏是PCD的诱导因素之一，Sloviter等[35]发现肾上腺切除后大鼠齿状脑回粒细胞发生PCD。临床有文献报道严重消耗性疾病，其胸腺、肌肉等组织器官PCD发生。由于神经不但支配肌肉的活动，并为肌肉提供营养作用，因此不能排除去神经肌肉后PCD的可能。
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3.2 损伤与修复中PCD的发生机制
创伤条件下PCD的机制尚不清楚，由于创伤因素多样，牵涉的组织、细胞较多，决定了PCD的原因也是多种多样的。伤口感染、血管破裂以及一些外源性、内源性异物导致大量白细胞浸润，组织细胞在内毒素脂多糖的作用下可发生PCD[36]。Nakajima等[37]证实，皮肤颗粒层下角质细胞组成性表达Fas基因，而浸润的白细胞表面则表达Fas配体，与Fas受体相结合，诱导角质细胞发生PCD，同时由于创面破损，大量液体渗出，胞外Ca2+升高，对创伤及其边缘的细胞具有毒害作用，这种PCD总的来说是损伤性的，是对损伤的二期反应。但损伤过程中也存在生理条件下的PCD。值得注意的是，一些生长因子如TGF[38]和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)[39]已被证实具有诱导细胞的增殖、迁移作用，参与组织的修补，现在发现它们也能诱导PCD，其作用可能是潜在的[40]，表现为促进肉芽组织的消退，加速正常组织的形成。该作用是先诱导细胞的增殖，随后发生PCD，还是由于它对创面不同微环境下不同细胞分别扮演有丝分裂原或PCD诱导剂的角色不同，还不得而知。已知道的是创伤愈合可能存在PCD的正反馈调节[41]，被诱导的细胞如内皮细胞PCD，将导致血管萎缩、退化，局部组织缺氧，当缺氧超过一定限度，转而诱导其它细胞如成纤维细胞、间质细胞的PCD，促进创面向正常组织转变；另一恶化的正反馈是，成纤维细胞过度增殖，不断分泌胞外基质如胶原、纤维连接蛋白等，这些胞外基质能抑制PCD[40，42]，反过来又促进胞外基质的形成，而导致瘢痕及瘢痕疙瘩的形成。
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在组织损伤修复中，细胞增殖与PCD是相辅相成的，增殖障碍，则不能填补缺损组织；PCD障碍，则细胞不断分裂增殖，表现为增生性瘢痕，因此创伤愈合与PCD的研究已引起人们的重视，从PCD方面就临床创伤愈合治疗措施进行了研究，发现压迫疗法有助于伤口的愈合，防止瘢痕增生，有助于组织缺氧，加速细胞的PCD，促进肉芽组织的萎缩、消失，防止瘢痕形成。损伤早期伤口的正确处理具有重要意义，Miadelets[43]观察到，创伤早期冷处理创面，有助于毛发及皮脂腺的再生，抑制PCD，有利于后一阶段角质细胞有丝分裂能力的加强，促进伤口修复。
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