应用呼气末正压治疗早期急性呼吸窘迫综合征的实验研究
作者：张海涛 马遂 晁彦公
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院[张海涛(现在北京阜外心血管病医院加强医疗科)、马遂]；北京矿物局医院加强医疗科(晁彦公)
关键词：急性呼吸窘迫综合征；正压呼吸
中华医学杂志980604 【摘要】 目的 用动物实验模拟早期急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，比较几种呼气末正压(PEEP)治疗的呼吸循环效应，确定适当PEEP治疗水平。方法 利用绵羊ARDS模型，比较0 cm H2 OPEEP，最大静态顺应性PEEP ，吸气相静态P-V曲线低位曲折点消失的最小压力作为曲折点PEEP，和曲折点PEEP-3 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)与曲折点PEEP+3 cmH2O条件下，血流动力学、肺力学参数和肺气体交换的变化。结果 (1) 曲折点PEEP(6.8±1.4 cm H2O)显著小于最大静态顺应性PEEP(9.3±1.4 cmH2O，P<0.01)；(2) 与0 cmH2O-PEEP比较，曲折点PEEP时血流动力学差异无显著性(P>0.05)；改良氧合指数(PaO2/FiO2)，显著改善，肺顺应性提高，阻力降低(P<0.01)；(3) 与曲折点PEEP比较，最大静态顺应性PEEP与曲折点PEEP+3 cm H2O时血流动力学差异无显著意义(P>0.05)，肺血管阻力指数明显增加；PaO2/FiO2无显著改变，平均气道压及气道峰值压显著增加。结论 早期ARDS的PEEP治疗中，所需PEEP水平较一般认为的取得最大静态顺应确定的“最佳PEEP”要小，以吸气相静态P-V曲线低位曲折点相对应的压力值作为治疗性PEEP为宜。
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The significance of point-inflection at static pressure-volume curve in optimal PEEP at early stage of ARDS in sheep Zhang Haitao, Ma Sui, Chao Yangong. Department of Critical Care Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730.
【Abstract】 Objective To study the optimal level of PEEP at early stage of ARDS. Method The parameters of hemodynamics, lung mechanics, and gas exchange were compared at different levels of PEEP, including maximal static compliance PEEP, point-inflection PEEP, 3 cmH2O higher or lower than point-inflection PEEP, and zero end-expiratory pressure. Results Point-inflection PEEP (6.8±1.4 cmH2O) was significantly lower than maximal static compliance PEEP (9.3±1.4 cmH2O), P<0.01.The hemodynamic parameters were not significantly different in point-inflection PEEP compared with 0cmH2O-PEEP (P>0.05), but oxygenation index (PaO2/FiO2) and lung mechanics (static compliance and airway resistance) were improved significantly at point-inflection PEEP (P<0.01). At maximal static compliance PEEP or 3 cmH2O higher than point-inflection PEEP, the hemodynamic parameters and PaO2/FiO2 were not different from those at point-inflection PEEP (P>0.05). The pulmonary vascular resistance index (PVRI) was significantly higher (P<0.05) and the mean airway pressure and peak inspiratory pressure increased significantly (P<0.01). Conclusion In the treatment of early ARDS, the PEEP needed may be lower than the “optimal PEEP” determined by obtaining the maximal static compliance. The application of point-inflection PEEP determined at inspiratory static pressure-volume curve was appropriate as the best PEEP.
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【Key words】 Sheep Acute respiratory distress syndrome positive pressure respiration
(Natl Med J China, 1998, 78：409-412)
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的临床突出表现是氧合衰竭，为尽快和有效恢复氧合，早期呼吸机支持和呼气末正压(PEEP)作为ARDS的一个主要治疗手段已在临床广泛应用多年。但PEEP毕竟是非生理性的，如何在支持氧合与非生理性治疗导致的继发损伤间寻找一个适当的平衡，一直是临床关注的焦点。特别是在ARDS早期，水平不适当的PEEP常是后期并发症的重要原因。
PEEP使萎陷的肺泡复张， ARDS早期肺呈“S”形状特征，在起始部和后部各有一弧度较大的“曲折”，它们在肺膨胀进程中各有其重要的病理生理意义。目前临床常用最大静态顺应性法确定“最佳PEEP”， 但与低位曲折点相应的压力值作为PEEP治疗水平之间的综合比较目前尚未报道。
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我们以绵羊早期ARDS模型为对象，从血流动力学、肺力学及肺气体交换方面就以上问题进行系统研究，以求了解与低位折点相应的PEEP在ARDS早期临床治疗中的意义。
材料与方法
一、材料
绵羊14只，体重25±2.1 kg，1.5岁，中国医学科学院动物研究所提供。内毒素(LPS Ecoli 0127∶B8)购自美国Sigma公司。呼吸机为Servo-900C(Siemens Elema公司)；心电监护仪M1270A(美国惠普公司)；呼吸监护仪Ventrak-1500(美国诺医公司)。
二、方法
1.动物称重后，气管切开，置Swan-Gang漂浮导管，呼吸机控制呼吸，潮气量7～8 ml/kg，PEEP0 cmH2O，吸气时间20%，吸气暂停0%，吸入氧浓度(FiO2)60%，呼吸频率20次/分；右股动脉插管连续测动脉压；膀胱造瘘，记尿量。随后给予潘龙1.5 mg/h，******钠2.5 g/h，持续静脉泵入；内毒素3 μg/kg ，30分钟均匀静脉泵入。静脉注射内毒素结束后每一小时测量血流动力学及血气各一次。
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2.内毒素注射3小时达到ARDS诊断标准(PaO2/FiO2<200；肺动脉嵌顿压<18 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1])进入实验组，股动脉取动脉血及漂浮导管取混合静脉血分别测血气。
3.对进入实验组的动物逐个描记其静态顺应性曲线，调整PEEP，从0 cmH2O PEEP开始逐渐增加，每次2 cmH2O，寻找出最大静态顺应性对应的PEEP为(最大静态顺应性PEEP)。
4.利用呼吸机吸气末及呼气末暂停功能及Ventrak-1500监护仪，计算肺静态P-V曲线。方法如下：在PEEP为0 cmH2O时，3次正常呼吸之后，呼气末暂停，压力平稳后(约3～4秒)调整呼吸频率20～23次/分，放开呼气末暂停键的同时，按下吸气末暂停键，在新潮气量下达到吸气末平台，时间大约为4～6秒，共计时间大约10秒，再调整呼性频率至原来的20次/分；3次正常呼吸后开始下一轮测量，此次呼吸频率由20～26次/分，以达到新的潮气量值，最后至120次/分。整个过程中给予呼气末暂停是为保持所有每一组静态容量和压力数据均起自相同的功能残气量[2]。肺力学参数由Ventrak-1500呼吸监护仪持续测量并记录。
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5.在Novamatrix Analysis分析软件上，计算每次不同潮气量时相应吸气末平台压力数据，静态压力容积数据总共35组。
6.低位曲折点的确定：将这些数据输入至MS-Office Excel 软件里，每一组数据在顺应性曲线上是一个点，每个点分别向前和向后作双向直线回归，这样对应每组数据都得到两条回归线及回归系数的乘积(Ra*Rb)，Ra*Rb最大的那一组数据，为曲折点对应的原始数据。再计算此数据的两条回归直线的斜率比(Sb/Sa)和它们交点的X和Y值(附图)。Sb/Sa>3则认为在此确有明显的曲折，从而确定此点为曲折点[3]。
附图 曲折点定位示意图曲折点定位示意图
7.分别取最大静态顺应性对应的PEEP(最大静态顺应性PEEP)、曲折点相应的压力值(曲折点PEEP)及曲折点PEEP-3cmH2O，曲折点PEEP+3 cmH2O及0 cmH2O-PEEP共5组PEEP水平，测定各PEEP值的血流动力学、肺力学参数和肺气体交换的变化。整个过程中输液速度为每小时7～8 ml/kg，肺动脉嵌顿压维持在6～8mmHg之间，以排除容量因素对血流动力学的影响。
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8.实验数据均采用双因素方差分析，组间采用t检验分析。
结果
1.14只绵羊中12只达到ARDS的诊断标准，进入实验组。达到ARDS诊断标准绵羊的静态P-V曲线，按上法确定的低位曲折点两回归直线的斜率比均大于3(Sb/Sa：5.2±0.6)。
2.不同方法判定的PEEP值：曲折点PEEP(6.8±1.4 cmH2O)显著低于最大静态顺应性PEEP(9.3±1.4 cmH2O，P<0.01)。曲折点PEEP+3 cmH2O(9.2±1.6 cmH2O)与最大静态顺应性PEEP(9.3±1.4 cmH2O)数值相近，(P>0.05)。
3.不同PEEP条件下血流动力学、肺气体交换和机械力学的改变：血流动力学：心排指数(CI)、氧
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表1 不同PEEP水平循环参数变化(
±s) 组别
动物数
PEEP水平
(cmH2O)
Cl
(L*min-1*m-2)
DO2
(L/min)
VO2
(L/min)
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PVRI
(kPa*s-1*m-2*L-1)
SVRI
(kPa*s-1*m-2*L-1)
0cmH2O-PEEP
12
0±0
4.2±1.0
789±215
167±77
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39±14
197±54
曲折点PEEP-3cmH2O
12
3.6±1.3*
4.1±1.2
754±212
156±55
42±14
176±44
曲折点PEEP
12
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6.8±1.4*△
4.0±1.2
760±186
160±50
43±16
183±48
曲折点PEEP+3cmH2O
12
9.2±1.6***△
3.9±1.3
786±286
, 百拇医药
149±52
49±20*
182±47
最大静态顺应性PEEP
12
9.3±1.4***△
4.0±1.1
781±243
140±56
48±21*
187±45
, 百拇医药
绵羊间双因素方差分析
3.87
34.81
21.75
2.95
28.39
16.87
PEEP间双因素方差分析
208.02
0.97
0.23
0.71
, http://www.100md.com 5.55
1.22
注：1 cmH2O=0.098 kPa，* 与0 cmH2O PEEP比较 P<0.01；** 与曲折点PEEP比较 P<0.01；△ 与曲折点PEEP-3cmH2O比较 P<0.01
表2 不同PEEP水平肺气体交换的变化(±s) 组别
动物数
pH
PaCO2
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(mmHg)
PaO2/FiO2
(mmHg)
0cmH2O-PEEP
12
7.40±0.01
44± 8
119±57
曲折点PEEP-3cmH2O
12
7.41±0.11
, 百拇医药
44± 7
122±49
曲折点PEEP
12
7.40±0.13
45±16
139±65*△
曲折点PEEP+3cmH2O
12
7.38±0.14
48±11
142±57*△
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最大静态顺应性PEEP
12
7.41±0.11
45± 8
148±71*△
绵羊间双因素方差分析
42.25
17.72
46.15
PEEP间双因素方差分析
2.83
1.38
, 百拇医药
6.59
注：1 mmHg=0.133kPa，* 与0cmH2O PEEP比较 P<0.01；△ 与曲折点PEEP+3 cmH2O比较 P<0.01
输送(DO2)、氧耗(VO2)、全身血管阻力指数(SVRI)在5组之间无显著的改变，最大静态顺应性PEEP组肺血管阻力显著高于前三者(表1)。
肺气体交换：动脉血气pH值及PaCO2，随PEEP增加无显著变化，PaO2/FiO2曲折点PEEP组与0 cmH2O-PEEP组之间有显著改变；曲折点PEEP与最大静态顺应性PEEP之间无显著改变；曲折点PEEP-3 cmH2O与0 cmH2O-PEEP组间无明显增加；曲折点PEEP及最大静态顺应性PEEP组与曲折点PEEP-3 cmH2O组比较均有显著改变(表2)。
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肺机械力学：随PEEP由0 cmH2O-PEEP、曲折点PEEP-3 cmH2O、曲折点PEEP、曲折点PEEP+3 cmH2O到最大静态顺应性PEEP的增加，气道峰值压(PIP)呈显著增加；平均气道压(MAP)亦呈显著增加(表3)。
讨论
一、静态P-V曲线曲折点的判定
假设每一个肺泡在吸气开始时均等同的开张，而且整个吸气过程均维持此状态，用一条回归直线表示它的顺应性最恰当；如果有一组肺泡，它们在一个很窄的压力范围内由萎陷到重新开放，使整个肺的顺应性比复张前有一个较大的改善，这时我们分别用两条回归直线，代表开放前后肺泡的顺应性是最恰当的。基于以上的假设，我们把这种损伤不一的，有大量萎陷肺泡存在的早期ARDS肺，想象成由两部分肺泡所组成，开始部分较平缓的直线(回归线a)代表FRC状态下大部分肺泡处于萎陷状态时肺的顺应性，在吸气相压力达到某一压力以后的较陡直线(回归线-b)代表绝大多数萎陷肺泡复张后肺最大顺应性。因此曲折点并非是吸气相P-V曲线上的实际存在的一个点，而是在吸气相P-V曲线上人为划分的两部分曲线的趋势交点[4]。
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静态P-V曲线曲折点是寻找静态P-V曲线上低位曲折点，选择与之相应的压力值作为PEEP值，利用其斜率比的大小来间接估计ARDS肺泡在呼气末的开放(或萎陷)部分的数量。目前人为定义的两条回归直线的斜率比大于3，来判定曲折点的存在与否，反映吸气过程中在某一压力点范围内有无大量萎陷肺泡的重新复张。
表3 不同PEEP水平肺力学参数变化(±s) 组别
动物数
肺气道阻力
(cmH2O*s-1*L-1)
动态顺应性
(cmH2O*L-1)
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平均气道压
(cmH2O)
气道峰值压
(cmH2O)
0cmH2O-PEEP
12
44±12
12±4
4±2
20±4
曲折点PEEP-3cmH2O
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12
38± 9*
14±6*
9±3*
23±5*
曲折点PEEP
12
35± 9*△
15±6*△
11±3*△
25±5*△
, 百拇医药
曲折点PEEP+3cmH2O
12
29±10***△
16±6***△
13±3***△
26±5***△
最大静态顺应性PEEP
12
29±10***△
, 百拇医药
16±6***△
13±3***△
28±6***△
绵羊间双因素方差分析
23.01
23.04
13.20
23.17
PEEP间双因素方差分析
34.95
13.12
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122.25
31.22
注：1 cmH2O=0.098 kPa，* 与0 cmH2O PEEP比较P<0.01；**与曲折点PEEP比较P<0.01；△ 与曲折点PEEP-3cmH2O比较 P<0.01
本结果说明，不同方法判定的PEEP值大小，反映了它们所代表的不同病理生理。曲折点PEEP明显小于最大静态顺应性PEEP，因为增加PEEP导致的曲折点消失并非意味着开放了所有的肺泡，仅仅使部分肺泡在呼气末处于复张状态，导致吸气相早期肺顺应性改善，并使之与随后肺最大静态顺应性的比值在3倍以内。最大静态顺应性对应PEEP，是肺在呼气末重新复张肺泡和顺应性较好肺泡过膨胀之间的最佳平衡点。是当这二者达到一个最佳比例状态时所对应的PEEP值，这时需要打开的肺泡数量比前者多，对应的PEEP值也就相应较高。
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二、不同PEEP条件下对肺气体交换的影响
PaO2/FiO2的提高是应用PEEP后肺功能改善的一个重要指标。本实验观察到早期ARDS动物模型，在PEEP由0 cmH2O-PEEP到曲折点PEEP-3时，使肺氧合有轻度改善，到曲折点PEEP时，已使肺氧合有明显改善，但再到最大静态顺应性PEEP及曲折点PEEP+3时，并不能使肺氧合发生更多的改善。PaO2/FiO2 在曲折点PEEP组比0 cmH2O-PEEP组有显著改善，是因为在ARDS 早期，只有少部分的肺泡处于过膨胀状态，而大部分的肺泡处于萎陷不张状态，造成整个肺V/Q失调，在V/Q相对较好区域对肺氧合的代偿又非常有限，因而形成了难以用吸氧纠正的低氧血症，随PEEP增加到曲折点消失，多数肺泡在呼气末已处于开张或半开张状态，使呼吸周期(吸气相和呼气相)V/Q 趋于匹配，低氧血症得以改善，这时即使增加PEEP并不能使氧合更多的代偿，PEEP增加到最大静态顺应性PEEP时，肺的氧合不再发生显著改变。再增加PEEP它的改善并不会太明显，而相应的副作用却增加[5，6]。
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三、不同PEEP条件下对血液动力学的影响
PEEP对循环系统干扰的大小是临床谨慎应用PEEP的另一个方面。本实验也显示曲折点PEEP优于最大静态顺应性PEEP 组。CI、DO2、VO2、SVRI指标，在PEEP由曲折点PEEP增加到最大静态顺应性PEEP时，无显著变化。PEEP增加导致的胸内压的增加，是机体一方面增加外周静脉压力，以保持外周与中心压差，维持回心血量；另一方面依靠心脏的变频和变力作用进行有效代偿的结果[7]，由于本实验设计时，要求对循环干扰最小，以期判定增加PEEP后对整个心血管系统的影响到底是由谁引起，发现在心血管相对代偿范围较好的情况下，使上述的一些指标并未发生明显的改变，与心脏功能正常的人体实验结果相一致。但随着PEEP由曲折点PEEP-3向曲折点PEEP及最大静态顺应性PEEP增加时，由于功能残气量增加，对肺小血管和间质造成压迫增加，引起肺气管阻力指数的明显增加, 使得ARDS本来就高的肺血管阻力更高，肺渗出增加，间质水肿加重，呼吸机相关性肺损伤的发生机会增加[8]。
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四、不同PEEP条件下对肺机械力学的影响
PEEP导致的气道压力增高，增加了相应的呼吸机相关性肺损伤的发生机会，限制了PEEP的长期应用。随PEEP由曲折点PEEP-3，曲折点PEEP增加到最大静态顺应性PEEP，相应的PIP及MAP增加，明显增加了继发性气压伤的发生机会[9]，因为PIP往往会把那些顺应性较好的肺泡撑开的更大，使得本来就损伤不一的早期ARDS的那部分已经呈过分扩张的肺泡更加膨胀，这样由气道高压带来的呼吸机相关性肺损伤机会也就相应增加。同时的研究表明，在一些严重感染引起的多器官功能不全同时合并心功能不全的ARDS病人，MAP将对心血管系统造成明显影响，使CI，DO2也不同程度下降。
参考文献
1 Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanism, relevant outcome and clinical trail coordination. Intensive Care Med, 1994, 20：225-232.
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2 Mang H, Kacmarek RM, Ritz R, et al. Cardiorespiratory effect of volume-and pressure-controlled ventilation at various I/E ratios in an acute lung injury model. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151：731-736.
3 Brigham KL, Meyrick B. Endotoxin and lung injury. Am Rev Res Dis，1986，133：913-927.
4 Sohma A, Brampton WJ, Dunnill MS, et al. Effect of ventilation with positive end-expiatory pressure on the development of lung damage in experimental acid aspiration pneumonia in the rabbit. Intensive Care Med, 1992,18: 112.
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5 Gattinoni L, Pelosi P, Crotti S, et al. Effect of positive end-expiatory pressure on distribution of tidal volume and recruitment in adult respiratory distress syndrome. Am Rev Res Dis, 1995, 151：1807-1814.
6 Essia NT, Ranieri VM, Corbeil C. Analysis of behavior of the respiratory system in ARDS patients: effects of flow, volume, and time. J Appl Physiol. 1991，70: 2719-2729.
7 Imai T, Uchiyama M, Maruyama N, et al. Influence of constant sustained positive airway pressure on right ventricular performance. Intensive Care Med. 1993, 19：8-12.
, 百拇医药
8 Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al. Beneficial effect of syndrome. A prospective randomized study on mechanical ventilation. Am J Res Crit Care Med, 1995, 152：1835-1846.
9 Rouby JJ, Lherm T, Martin de Lassale E, et al. Histologic aspects of pulmonary barotrauma in critically ill patients with acute respiratory failure. Intensive Care Med. 1993，19：383-392.
(收稿：1998-02-16 修回：1998-03-23)
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中华医学杂志980604 【摘要】 目的 用动物实验模拟早期急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，比较几种呼气末正压(PEEP)治疗的呼吸循环效应，确定适当PEEP治疗水平。方法 利用绵羊ARDS模型，比较0 cm H2 OPEEP，最大静态顺应性PEEP ，吸气相静态P-V曲线低位曲折点消失的最小压力作为曲折点PEEP，和曲折点PEEP-3 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)与曲折点PEEP+3 cmH2O条件下，血流动力学、肺力学参数和肺气体交换的变化。结果 (1) 曲折点PEEP(6.8±1.4 cm H2O)显著小于最大静态顺应性PEEP(9.3±1.4 cmH2O，P<0.01)；(2) 与0 cmH2O-PEEP比较，曲折点PEEP时血流动力学差异无显著性(P>0.05)；改良氧合指数(PaO2/FiO2)，显著改善，肺顺应性提高，阻力降低(P<0.01)；(3) 与曲折点PEEP比较，最大静态顺应性PEEP与曲折点PEEP+3 cm H2O时血流动力学差异无显著意义(P>0.05)，肺血管阻力指数明显增加；PaO2/FiO2无显著改变，平均气道压及气道峰值压显著增加。结论 早期ARDS的PEEP治疗中，所需PEEP水平较一般认为的取得最大静态顺应确定的“最佳PEEP”要小，以吸气相静态P-V曲线低位曲折点相对应的压力值作为治疗性PEEP为宜。
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【Abstract】 Objective To study the optimal level of PEEP at early stage of ARDS. Method The parameters of hemodynamics, lung mechanics, and gas exchange were compared at different levels of PEEP, including maximal static compliance PEEP, point-inflection PEEP, 3 cmH2O higher or lower than point-inflection PEEP, and zero end-expiratory pressure. Results Point-inflection PEEP (6.8±1.4 cmH2O) was significantly lower than maximal static compliance PEEP (9.3±1.4 cmH2O), P<0.01.The hemodynamic parameters were not significantly different in point-inflection PEEP compared with 0cmH2O-PEEP (P>0.05), but oxygenation index (PaO2/FiO2) and lung mechanics (static compliance and airway resistance) were improved significantly at point-inflection PEEP (P<0.01). At maximal static compliance PEEP or 3 cmH2O higher than point-inflection PEEP, the hemodynamic parameters and PaO2/FiO2 were not different from those at point-inflection PEEP (P>0.05). The pulmonary vascular resistance index (PVRI) was significantly higher (P<0.05) and the mean airway pressure and peak inspiratory pressure increased significantly (P<0.01). Conclusion In the treatment of early ARDS, the PEEP needed may be lower than the “optimal PEEP” determined by obtaining the maximal static compliance. The application of point-inflection PEEP determined at inspiratory static pressure-volume curve was appropriate as the best PEEP.
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【Key words】 Sheep Acute respiratory distress syndrome positive pressure respiration
(Natl Med J China, 1998, 78：409-412)
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的临床突出表现是氧合衰竭，为尽快和有效恢复氧合，早期呼吸机支持和呼气末正压(PEEP)作为ARDS的一个主要治疗手段已在临床广泛应用多年。但PEEP毕竟是非生理性的，如何在支持氧合与非生理性治疗导致的继发损伤间寻找一个适当的平衡，一直是临床关注的焦点。特别是在ARDS早期，水平不适当的PEEP常是后期并发症的重要原因。
PEEP使萎陷的肺泡复张， ARDS早期肺呈“S”形状特征，在起始部和后部各有一弧度较大的“曲折”，它们在肺膨胀进程中各有其重要的病理生理意义。目前临床常用最大静态顺应性法确定“最佳PEEP”， 但与低位曲折点相应的压力值作为PEEP治疗水平之间的综合比较目前尚未报道。
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材料与方法
一、材料
绵羊14只，体重25±2.1 kg，1.5岁，中国医学科学院动物研究所提供。内毒素(LPS Ecoli 0127∶B8)购自美国Sigma公司。呼吸机为Servo-900C(Siemens Elema公司)；心电监护仪M1270A(美国惠普公司)；呼吸监护仪Ventrak-1500(美国诺医公司)。
二、方法
1.动物称重后，气管切开，置Swan-Gang漂浮导管，呼吸机控制呼吸，潮气量7～8 ml/kg，PEEP0 cmH2O，吸气时间20%，吸气暂停0%，吸入氧浓度(FiO2)60%，呼吸频率20次/分；右股动脉插管连续测动脉压；膀胱造瘘，记尿量。随后给予潘龙1.5 mg/h，******钠2.5 g/h，持续静脉泵入；内毒素3 μg/kg ，30分钟均匀静脉泵入。静脉注射内毒素结束后每一小时测量血流动力学及血气各一次。
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2.内毒素注射3小时达到ARDS诊断标准(PaO2/FiO2<200；肺动脉嵌顿压<18 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1])进入实验组，股动脉取动脉血及漂浮导管取混合静脉血分别测血气。
3.对进入实验组的动物逐个描记其静态顺应性曲线，调整PEEP，从0 cmH2O PEEP开始逐渐增加，每次2 cmH2O，寻找出最大静态顺应性对应的PEEP为(最大静态顺应性PEEP)。
4.利用呼吸机吸气末及呼气末暂停功能及Ventrak-1500监护仪，计算肺静态P-V曲线。方法如下：在PEEP为0 cmH2O时，3次正常呼吸之后，呼气末暂停，压力平稳后(约3～4秒)调整呼吸频率20～23次/分，放开呼气末暂停键的同时，按下吸气末暂停键，在新潮气量下达到吸气末平台，时间大约为4～6秒，共计时间大约10秒，再调整呼性频率至原来的20次/分；3次正常呼吸后开始下一轮测量，此次呼吸频率由20～26次/分，以达到新的潮气量值，最后至120次/分。整个过程中给予呼气末暂停是为保持所有每一组静态容量和压力数据均起自相同的功能残气量[2]。肺力学参数由Ventrak-1500呼吸监护仪持续测量并记录。
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5.在Novamatrix Analysis分析软件上，计算每次不同潮气量时相应吸气末平台压力数据，静态压力容积数据总共35组。
6.低位曲折点的确定：将这些数据输入至MS-Office Excel 软件里，每一组数据在顺应性曲线上是一个点，每个点分别向前和向后作双向直线回归，这样对应每组数据都得到两条回归线及回归系数的乘积(Ra*Rb)，Ra*Rb最大的那一组数据，为曲折点对应的原始数据。再计算此数据的两条回归直线的斜率比(Sb/Sa)和它们交点的X和Y值(附图)。Sb/Sa>3则认为在此确有明显的曲折，从而确定此点为曲折点[3]。
附图 曲折点定位示意图曲折点定位示意图
7.分别取最大静态顺应性对应的PEEP(最大静态顺应性PEEP)、曲折点相应的压力值(曲折点PEEP)及曲折点PEEP-3cmH2O，曲折点PEEP+3 cmH2O及0 cmH2O-PEEP共5组PEEP水平，测定各PEEP值的血流动力学、肺力学参数和肺气体交换的变化。整个过程中输液速度为每小时7～8 ml/kg，肺动脉嵌顿压维持在6～8mmHg之间，以排除容量因素对血流动力学的影响。
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8.实验数据均采用双因素方差分析，组间采用t检验分析。
结果
1.14只绵羊中12只达到ARDS的诊断标准，进入实验组。达到ARDS诊断标准绵羊的静态P-V曲线，按上法确定的低位曲折点两回归直线的斜率比均大于3(Sb/Sa：5.2±0.6)。
2.不同方法判定的PEEP值：曲折点PEEP(6.8±1.4 cmH2O)显著低于最大静态顺应性PEEP(9.3±1.4 cmH2O，P<0.01)。曲折点PEEP+3 cmH2O(9.2±1.6 cmH2O)与最大静态顺应性PEEP(9.3±1.4 cmH2O)数值相近，(P>0.05)。
3.不同PEEP条件下血流动力学、肺气体交换和机械力学的改变：血流动力学：心排指数(CI)、氧
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表1 不同PEEP水平循环参数变化(
±s) 组别动物数
PEEP水平
(cmH2O)
Cl
(L*min-1*m-2)
DO2
(L/min)
VO2
(L/min)
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PVRI
(kPa*s-1*m-2*L-1)
SVRI
(kPa*s-1*m-2*L-1)
0cmH2O-PEEP
12
0±0
4.2±1.0
789±215
167±77
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39±14
197±54
曲折点PEEP-3cmH2O
12
3.6±1.3*
4.1±1.2
754±212
156±55
42±14
176±44
曲折点PEEP
12
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6.8±1.4*△
4.0±1.2
760±186
160±50
43±16
183±48
曲折点PEEP+3cmH2O
12
9.2±1.6***△
3.9±1.3
786±286
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149±52
49±20*
182±47
最大静态顺应性PEEP
12
9.3±1.4***△
4.0±1.1
781±243
140±56
48±21*
187±45
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绵羊间双因素方差分析
3.87
34.81
21.75
2.95
28.39
16.87
PEEP间双因素方差分析
208.02
0.97
0.23
0.71
, http://www.100md.com 5.55
1.22
注：1 cmH2O=0.098 kPa，* 与0 cmH2O PEEP比较 P<0.01；** 与曲折点PEEP比较 P<0.01；△ 与曲折点PEEP-3cmH2O比较 P<0.01
表2 不同PEEP水平肺气体交换的变化(
±s) 组别动物数
pH
PaCO2
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(mmHg)
PaO2/FiO2
(mmHg)
0cmH2O-PEEP
12
7.40±0.01
44± 8
119±57
曲折点PEEP-3cmH2O
12
7.41±0.11
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44± 7
122±49
曲折点PEEP
12
7.40±0.13
45±16
139±65*△
曲折点PEEP+3cmH2O
12
7.38±0.14
48±11
142±57*△
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最大静态顺应性PEEP
12
7.41±0.11
45± 8
148±71*△
绵羊间双因素方差分析
42.25
17.72
46.15
PEEP间双因素方差分析
2.83
1.38
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6.59
注：1 mmHg=0.133kPa，* 与0cmH2O PEEP比较 P<0.01；△ 与曲折点PEEP+3 cmH2O比较 P<0.01
输送(DO2)、氧耗(VO2)、全身血管阻力指数(SVRI)在5组之间无显著的改变，最大静态顺应性PEEP组肺血管阻力显著高于前三者(表1)。
肺气体交换：动脉血气pH值及PaCO2，随PEEP增加无显著变化，PaO2/FiO2曲折点PEEP组与0 cmH2O-PEEP组之间有显著改变；曲折点PEEP与最大静态顺应性PEEP之间无显著改变；曲折点PEEP-3 cmH2O与0 cmH2O-PEEP组间无明显增加；曲折点PEEP及最大静态顺应性PEEP组与曲折点PEEP-3 cmH2O组比较均有显著改变(表2)。
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肺机械力学：随PEEP由0 cmH2O-PEEP、曲折点PEEP-3 cmH2O、曲折点PEEP、曲折点PEEP+3 cmH2O到最大静态顺应性PEEP的增加，气道峰值压(PIP)呈显著增加；平均气道压(MAP)亦呈显著增加(表3)。
讨论
一、静态P-V曲线曲折点的判定
假设每一个肺泡在吸气开始时均等同的开张，而且整个吸气过程均维持此状态，用一条回归直线表示它的顺应性最恰当；如果有一组肺泡，它们在一个很窄的压力范围内由萎陷到重新开放，使整个肺的顺应性比复张前有一个较大的改善，这时我们分别用两条回归直线，代表开放前后肺泡的顺应性是最恰当的。基于以上的假设，我们把这种损伤不一的，有大量萎陷肺泡存在的早期ARDS肺，想象成由两部分肺泡所组成，开始部分较平缓的直线(回归线a)代表FRC状态下大部分肺泡处于萎陷状态时肺的顺应性，在吸气相压力达到某一压力以后的较陡直线(回归线-b)代表绝大多数萎陷肺泡复张后肺最大顺应性。因此曲折点并非是吸气相P-V曲线上的实际存在的一个点，而是在吸气相P-V曲线上人为划分的两部分曲线的趋势交点[4]。
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静态P-V曲线曲折点是寻找静态P-V曲线上低位曲折点，选择与之相应的压力值作为PEEP值，利用其斜率比的大小来间接估计ARDS肺泡在呼气末的开放(或萎陷)部分的数量。目前人为定义的两条回归直线的斜率比大于3，来判定曲折点的存在与否，反映吸气过程中在某一压力点范围内有无大量萎陷肺泡的重新复张。
表3 不同PEEP水平肺力学参数变化(
±s) 组别动物数
肺气道阻力
(cmH2O*s-1*L-1)
动态顺应性
(cmH2O*L-1)
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平均气道压
(cmH2O)
气道峰值压
(cmH2O)
0cmH2O-PEEP
12
44±12
12±4
4±2
20±4
曲折点PEEP-3cmH2O
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12
38± 9*
14±6*
9±3*
23±5*
曲折点PEEP
12
35± 9*△
15±6*△
11±3*△
25±5*△
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曲折点PEEP+3cmH2O
12
29±10***△
16±6***△
13±3***△
26±5***△
最大静态顺应性PEEP
12
29±10***△
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16±6***△
13±3***△
28±6***△
绵羊间双因素方差分析
23.01
23.04
13.20
23.17
PEEP间双因素方差分析
34.95
13.12
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122.25
31.22
注：1 cmH2O=0.098 kPa，* 与0 cmH2O PEEP比较P<0.01；**与曲折点PEEP比较P<0.01；△ 与曲折点PEEP-3cmH2O比较 P<0.01
本结果说明，不同方法判定的PEEP值大小，反映了它们所代表的不同病理生理。曲折点PEEP明显小于最大静态顺应性PEEP，因为增加PEEP导致的曲折点消失并非意味着开放了所有的肺泡，仅仅使部分肺泡在呼气末处于复张状态，导致吸气相早期肺顺应性改善，并使之与随后肺最大静态顺应性的比值在3倍以内。最大静态顺应性对应PEEP，是肺在呼气末重新复张肺泡和顺应性较好肺泡过膨胀之间的最佳平衡点。是当这二者达到一个最佳比例状态时所对应的PEEP值，这时需要打开的肺泡数量比前者多，对应的PEEP值也就相应较高。
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二、不同PEEP条件下对肺气体交换的影响
PaO2/FiO2的提高是应用PEEP后肺功能改善的一个重要指标。本实验观察到早期ARDS动物模型，在PEEP由0 cmH2O-PEEP到曲折点PEEP-3时，使肺氧合有轻度改善，到曲折点PEEP时，已使肺氧合有明显改善，但再到最大静态顺应性PEEP及曲折点PEEP+3时，并不能使肺氧合发生更多的改善。PaO2/FiO2 在曲折点PEEP组比0 cmH2O-PEEP组有显著改善，是因为在ARDS 早期，只有少部分的肺泡处于过膨胀状态，而大部分的肺泡处于萎陷不张状态，造成整个肺V/Q失调，在V/Q相对较好区域对肺氧合的代偿又非常有限，因而形成了难以用吸氧纠正的低氧血症，随PEEP增加到曲折点消失，多数肺泡在呼气末已处于开张或半开张状态，使呼吸周期(吸气相和呼气相)V/Q 趋于匹配，低氧血症得以改善，这时即使增加PEEP并不能使氧合更多的代偿，PEEP增加到最大静态顺应性PEEP时，肺的氧合不再发生显著改变。再增加PEEP它的改善并不会太明显，而相应的副作用却增加[5，6]。
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三、不同PEEP条件下对血液动力学的影响
PEEP对循环系统干扰的大小是临床谨慎应用PEEP的另一个方面。本实验也显示曲折点PEEP优于最大静态顺应性PEEP 组。CI、DO2、VO2、SVRI指标，在PEEP由曲折点PEEP增加到最大静态顺应性PEEP时，无显著变化。PEEP增加导致的胸内压的增加，是机体一方面增加外周静脉压力，以保持外周与中心压差，维持回心血量；另一方面依靠心脏的变频和变力作用进行有效代偿的结果[7]，由于本实验设计时，要求对循环干扰最小，以期判定增加PEEP后对整个心血管系统的影响到底是由谁引起，发现在心血管相对代偿范围较好的情况下，使上述的一些指标并未发生明显的改变，与心脏功能正常的人体实验结果相一致。但随着PEEP由曲折点PEEP-3向曲折点PEEP及最大静态顺应性PEEP增加时，由于功能残气量增加，对肺小血管和间质造成压迫增加，引起肺气管阻力指数的明显增加, 使得ARDS本来就高的肺血管阻力更高，肺渗出增加，间质水肿加重，呼吸机相关性肺损伤的发生机会增加[8]。
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四、不同PEEP条件下对肺机械力学的影响
PEEP导致的气道压力增高，增加了相应的呼吸机相关性肺损伤的发生机会，限制了PEEP的长期应用。随PEEP由曲折点PEEP-3，曲折点PEEP增加到最大静态顺应性PEEP，相应的PIP及MAP增加，明显增加了继发性气压伤的发生机会[9]，因为PIP往往会把那些顺应性较好的肺泡撑开的更大，使得本来就损伤不一的早期ARDS的那部分已经呈过分扩张的肺泡更加膨胀，这样由气道高压带来的呼吸机相关性肺损伤机会也就相应增加。同时的研究表明，在一些严重感染引起的多器官功能不全同时合并心功能不全的ARDS病人，MAP将对心血管系统造成明显影响，使CI，DO2也不同程度下降。
参考文献
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2 Mang H, Kacmarek RM, Ritz R, et al. Cardiorespiratory effect of volume-and pressure-controlled ventilation at various I/E ratios in an acute lung injury model. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151：731-736.
3 Brigham KL, Meyrick B. Endotoxin and lung injury. Am Rev Res Dis，1986，133：913-927.
4 Sohma A, Brampton WJ, Dunnill MS, et al. Effect of ventilation with positive end-expiatory pressure on the development of lung damage in experimental acid aspiration pneumonia in the rabbit. Intensive Care Med, 1992,18: 112.
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6 Essia NT, Ranieri VM, Corbeil C. Analysis of behavior of the respiratory system in ARDS patients: effects of flow, volume, and time. J Appl Physiol. 1991，70: 2719-2729.
7 Imai T, Uchiyama M, Maruyama N, et al. Influence of constant sustained positive airway pressure on right ventricular performance. Intensive Care Med. 1993, 19：8-12.
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8 Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al. Beneficial effect of syndrome. A prospective randomized study on mechanical ventilation. Am J Res Crit Care Med, 1995, 152：1835-1846.
9 Rouby JJ, Lherm T, Martin de Lassale E, et al. Histologic aspects of pulmonary barotrauma in critically ill patients with acute respiratory failure. Intensive Care Med. 1993，19：383-392.
(收稿：1998-02-16 修回：1998-03-23)
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