腮腺导管龙胆紫灌注实验研究
作者：张刚 张祖燕 邹兆菊 吴奇光
单位：100081 北京医科大学口腔医学院
关键词：腮腺；腮腺炎；动物实验；龙胆紫
中华口腔医学杂志980606 【摘要】 目的 晚期慢性阻塞性腮腺炎是临床较难治疗的一种疾病。为了解龙胆紫灌注对于腮腺及全身其它组织的影响。方法 对6只狗的12侧腮腺各灌注5 ml龙胆紫，于灌注后30、60、120分钟、21天、9个月分别观察腮腺、心、肝、肾等组织的改变，分析灌注对于机体的局部和整体影响。结果 腮腺灌注后3天内局部有明显的水肿，一般一周以后基本消退。21天左右腺体开始明显变化，9个月左右腺体明显萎缩，结缔组织逐渐代替腺体。结论 龙胆紫灌注腮腺后逐渐导致腮腺组织被纤维结缔组织所代替，这一过程对于心、肝、肾等组织无明显损害。
Experimental study of parotid gland injected with gentian violet
, http://www.100md.com
Zhang Gang, Zhang Zuyan, Zou Zhaoju, et al. School of Stomatology, Beijing Medical University, Beijing 100081
【Abstract】 Objective The Gentian Violet was used for treating the chronic parotitis since 1960＇s, but the dosage and the histologic changes of the tissues were undefined until now. We try to study the histologic changes of the salivary glands, heart, liver and kidneys after large volume of gentian violet was injected into the parotid gland through the duct.Methods 5 ml of Gentian Violet was injected to each side of 6 dogs. The macropathologic and histologic examination of the salivary glands, heart, liver and kidneys were performed at 30 min, 60 min, 120 min, 21 days and 9 months separately after the perfusion. Results Local swelling was obvious in two or three days after infusion and subsided in one week in most of the dogs. Degeneration of the gland took place after 20 days. After 9 months, the parotid gland tissues were replaced by the connective tissues. On the other hand, no histologic change was observed in heart, liver and kidney in the investigation.Conclusion The Gentian Violet can cause degeneration of the parotid gland including the duct and replaced by connective tissues later. There is no obvious changes were noted in other organs.
, 百拇医药
【Key words】 Parotid gland Parotitis Animal testing Gentian violet
慢性阻塞性腮腺炎是临床常见疾病之一，该病迁延反复，治疗比较困难。自60年代开始有学者于腮腺导管内灌注龙胆紫治疗之，这一方法免除了手术的并发症，从而提供了一个较好的治疗手段[1]。但以往使用这一方法时，适应证及最佳灌注剂量不明确，一般灌注量在1 ml～2 ml左右，使用这一剂量有时不能一次治愈，需要多次灌注。对于龙胆紫灌注后组织学改变研究甚少[2]，龙胆紫灌注后对腮腺以外的其它组织的影响未见报道。本实验目的在于研究观察腮腺导管内灌注较大剂量的龙胆紫后，腮腺、心脏、肝脏、肾脏的近期及远期形态学改变，为临床推广该疗法提供组织学基础。
材料与方法
实验动物：健康杂种狗6只，其中5只在静脉麻醉下于双侧腮腺内各灌注1%龙胆紫5 ml，其中1号狗右腮腺及2号狗左腮腺插管困难，操作时间较长。3号狗体型较大灌注量加大至7 ml。按随机选择原则分别于灌注后30 min(5号狗)、60 min(1号狗)、120 min(4号狗)、21天(2号狗)和9个月(3号狗)时处死。6号狗作为对照组于9个月时处死。观察双侧腮腺及其周围组织的宏观改变，取双侧腮腺、左心室心肌、肝脏右叶、肾脏分别常规制作HE染色切片，光镜下观察。
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结果
对照组(6号狗)：腮腺组织结构清晰，镜下腺泡结构清晰，细胞周围间质紧凑整齐。与人腮腺相比，腺泡细胞内酶原颗粒不清晰(图1)。
30分钟组(5号狗)：双侧腺体蓝染明显，体积增大约50%，蓝染的导管清晰可见。镜下组织呈亚急性炎症改变(图2)，腺体间质中度水肿，血管扩张充血，血管周围炎细胞浸润。
60分钟组(1号狗)：左腺体蓝染明显、组织水肿、体积增大约100%，导管呈紫色。右侧除腮腺蓝染水肿外，腺体周围可见明显的蓝染和水肿。部分血管内可见蓝紫色物。镜下见左腮腺腺泡细胞之间界限不清，分泌颗粒增粗，胞核周围有小空泡。导管细胞与基底膜之间也可见小空泡或有大的间隙形成。腺体的结缔组织间质胶原纤维水肿、断裂(图3)，血管扩张充血，少量炎细胞浸润，右腮腺组织间质水肿较对侧明显，其余改变与对侧相似。
120分钟组(4号狗)：双侧腮腺明显蓝染。增大100%以上，腺体周围组织明显水肿，腺体周围结缔组织间隙增宽2～3倍。蓝染的腮腺主导管清晰可见。镜下：组织水肿最为明显(图4)，腺泡细胞空泡性变。小叶间导管水肿，小叶周围结缔组织增宽，胶原纤维明显断裂，血管壁断裂，神经束膜与神经纤维分离(图5)。可见少量淋巴细胞浸润。
, 百拇医药
21天组(2号狗)：腮腺灌注龙胆紫后腺体迅速增大，3天内达高峰，左腮腺及周围组织包括颜面、眶周明显水肿，右侧肿胀局限于腮腺区。第二天拒绝进食，3天后进少量流食，一周后，右腮腺肿胀开始消退，左侧无消肿征象。9天后发现左颌下皮肤瘘孔流出清亮液体，有时可见紫色液体流出。为控制感染肌内注射庆大霉素8万U/日。注射庆大霉素两日后，瘘孔渗液减少，但始终未愈合。灌注龙胆紫两周后左面颊肿胀逐渐减轻，渗出液中仍可见紫色液体。镜下：右腮腺明显变性(图6)，腺小叶外形存在，腺泡结构失去正常形态，明显的空泡变性。小叶内导管细胞变性。腺小叶间的结缔组织间隙明显增宽，血管充血，并可见出血。左腮腺除上述改变外，结缔组织中有较多炎细胞浸润(图7)，以中性粒细胞为主，也可见浆细胞和淋巴细胞。小叶间结缔组织坏死明显，因灌注时部分龙胆紫注入周围结缔组织中所致。
9个月组(3号狗)：腮腺导管灌注龙胆紫后腺体明显增大，肿胀局限于腮腺区，一周后肿胀明显消退，可自由活动和进食，有时口角有紫色液体流出。9个月后左腮腺完全萎缩纤维化，腺体被膜表面可见少量黑色素沉着。右腮腺大部分萎缩，剖面可见纤维化的组织之中有少量蓝染的缩小腺体。腮腺周围可见肿大的淋巴结。镜下：腺泡结构消失，细胞轮廓模糊，胞核消失，腺内可见较多空泡变性。小叶内导管数量明显增多，管壁变薄，导管上皮轮廓较模糊，核碎甚至核消失。腺小叶轮廓存在但萎缩变小、纤维化，有些腺小叶逐渐被增生的叶间结缔组织取代(图8)。叶间结缔组织可见胶原纤维玻璃样变，毛细血管增多及少量炎细胞浸润。
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全部实验动物的心肌、肾脏均未见明显改变。2号狗因长期饥饿，其肝脏可见明显脂肪性变，其余狗肝脏均未见明显异常。
讨论
慢性阻塞性腮腺炎的主要病理改变是腮腺导管由于结石等原因造成涎液分泌不畅，合并感染后炎症反复发作，导管口长期溢脓[3]。以往治疗多采用导管内取细菌培养及药物敏感试验，或者进行外科手术切除病变的腺体[4，5]。但是，炎症粘连患者的手术中可能损伤面神经，面部切口较大，患者不易接受手术治疗。基于以上原因，对长期反复发作的慢性阻塞性腮腺炎患者导管内灌注龙胆紫不失为一种安全、可靠的保守治疗方法。这一方法使病变的腮腺及其导管逐步萎缩纤维化，避免手术损伤。
龙胆紫腮腺导管内灌注的局部作用：龙胆紫也称甲紫(methylis violaceum)，是玫瑰苯胺的甲基衍生物，由人工合成。其1%酒精溶液对革兰氏阳性菌的杀菌力较强。常用于皮肤、粘膜创伤感染及溃疡[6]。慢性阻塞性腮腺炎的病原菌多聚集在腺泡腔及腺导管中。腮腺导管内灌注龙胆紫后由于酒精与龙胆紫的共同作用可迅速杀灭导管系统内致病菌，灌注后30分钟即可见到明显的组织水肿，这时除腺体的间质水肿明显、血管扩张充血外，腺体结构无明显破坏。随着时间延长，水肿逐渐加重，腺体中腺小叶之间结缔组织纤维断裂甚至血管断裂，组织供血发生障碍，腺泡开始发生变性坏死。从动物实验可见一般腮腺导管内灌注龙胆紫后组织水肿于3日内达到高峰，这时无一例出现呼吸困难或其它严重并发症。1～2周后肿胀基本消退。3周后腺体开始变性萎缩，9个月后腺体纤维化明显。这种变化是腮腺从腺泡至导管以至于整个腺体改变的过程，其结局是腺体萎缩纤维化。只要龙胆紫局限在导管腺泡系统内，不仅可以清除原有感染而且可使导管系统闭锁、腺泡萎缩，避免了重复感染的可能性以达到治疗目的。
, 百拇医药
龙胆紫腮腺导管内灌注的全身反应：龙胆紫是比较安全的外用药，既使吸收入体内亦不易发生中毒现象及副作用。有作者曾建议口服每次30～60 mg/60 kg体重，3次/日，连用7～10日用于驱除蛲虫、中华分支睾吸虫等[6]。本实验于狗(30 kg)腮腺导管内一次性灌注1%龙胆紫5 ml(约50 mg)，按体重计算约相当于二次成人口服用药的剂量。本实验结果表明这一剂量对于全身其他脏器无明显的影响。
灌注应注意的问题：①由于龙胆紫及酒精对于组织有较强的作用，直接注射到组织间隙会迅速引起组织坏死液化，造成不良后果。本实验中2号狗由于灌注前插管困难，造成腮腺左侧导管损伤，部分龙胆紫进入组织间隙，局部剧烈肿胀反应，组织迅速坏死形成瘘管，长时间拒绝进食，明显消瘦，营养状态不佳，肝脏明显脂肪变性。可见在腮腺导管灌注过程中，插管操作必须轻柔。如果导管系统无明显损伤，本疗法是安全有效的。②由于灌注后腮腺组织将明显纤维化，这一过程为不可逆的改变，故临床病例选择应慎重，必须诊断明确，腮腺确无保存治疗价值者才考虑灌注龙胆紫。
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图1 狗正常腮腺(HE×100) 图2 狗腮腺灌注龙胆紫后30分钟，小叶间结缔组织水肿(HE×25) 图3 灌注龙胆紫60分钟后，组织水肿加重，部分纤维断裂(HE×25) 图4 灌注龙胆紫120分钟后，组织水肿达到高峰，大量纤维断裂(HE×13.2) 图5 灌注龙胆紫120分钟后，可见神经束膜与神经纤维分离(HE×25) 图6 灌注龙胆紫21天后，腺泡明显空泡变性(HE×25) 图7 灌注龙胆紫导管穿刺21天后，腺体明显变性坏死，并有大量炎症细胞浸润，血栓形成(HE×25) 图8 灌注龙胆紫9个月后，腺体明显萎缩纤维化，大量纤维组织增生，腺小叶失去完整性、纤维组织开始取代腺体(HE×25)
参考文献
1 邹兆菊，王松灵，吴奇光，等.慢性阻塞性腮腺炎.中华口腔医学杂志，1992，27：200-202.
2 胡北平，金杭晴，程艳华，等.用1%甲紫治疗慢性化脓性腮腺炎的初步探讨.华西口腔医学杂志，1985，3：207～209.
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3 邹兆菊，马绪臣，主编.口腔颌面部影像诊断学.第2版.北京：人民卫生出版社，1997.319-341.
4 Nichols RD. Surgical treatment of chronic suppurative parotitis. critical review. Laryngoscope, 1977, 87:2066-2081.
5 O＇Brien CJ, Murrant NJ. Surgical management of chronic parotitis. Head Neck, 1993, 15:445-449.
6 陈新谦，主编.新编药物学.第10版.北京：人民卫生出版社，1974.98-99.
(收稿：1996-06-24 修回：1998-01-09), 百拇医药
单位：100081 北京医科大学口腔医学院
关键词：腮腺；腮腺炎；动物实验；龙胆紫
中华口腔医学杂志980606 【摘要】 目的 晚期慢性阻塞性腮腺炎是临床较难治疗的一种疾病。为了解龙胆紫灌注对于腮腺及全身其它组织的影响。方法 对6只狗的12侧腮腺各灌注5 ml龙胆紫，于灌注后30、60、120分钟、21天、9个月分别观察腮腺、心、肝、肾等组织的改变，分析灌注对于机体的局部和整体影响。结果 腮腺灌注后3天内局部有明显的水肿，一般一周以后基本消退。21天左右腺体开始明显变化，9个月左右腺体明显萎缩，结缔组织逐渐代替腺体。结论 龙胆紫灌注腮腺后逐渐导致腮腺组织被纤维结缔组织所代替，这一过程对于心、肝、肾等组织无明显损害。
Experimental study of parotid gland injected with gentian violet
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Zhang Gang, Zhang Zuyan, Zou Zhaoju, et al. School of Stomatology, Beijing Medical University, Beijing 100081
【Abstract】 Objective The Gentian Violet was used for treating the chronic parotitis since 1960＇s, but the dosage and the histologic changes of the tissues were undefined until now. We try to study the histologic changes of the salivary glands, heart, liver and kidneys after large volume of gentian violet was injected into the parotid gland through the duct.Methods 5 ml of Gentian Violet was injected to each side of 6 dogs. The macropathologic and histologic examination of the salivary glands, heart, liver and kidneys were performed at 30 min, 60 min, 120 min, 21 days and 9 months separately after the perfusion. Results Local swelling was obvious in two or three days after infusion and subsided in one week in most of the dogs. Degeneration of the gland took place after 20 days. After 9 months, the parotid gland tissues were replaced by the connective tissues. On the other hand, no histologic change was observed in heart, liver and kidney in the investigation.Conclusion The Gentian Violet can cause degeneration of the parotid gland including the duct and replaced by connective tissues later. There is no obvious changes were noted in other organs.
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【Key words】 Parotid gland Parotitis Animal testing Gentian violet
慢性阻塞性腮腺炎是临床常见疾病之一，该病迁延反复，治疗比较困难。自60年代开始有学者于腮腺导管内灌注龙胆紫治疗之，这一方法免除了手术的并发症，从而提供了一个较好的治疗手段[1]。但以往使用这一方法时，适应证及最佳灌注剂量不明确，一般灌注量在1 ml～2 ml左右，使用这一剂量有时不能一次治愈，需要多次灌注。对于龙胆紫灌注后组织学改变研究甚少[2]，龙胆紫灌注后对腮腺以外的其它组织的影响未见报道。本实验目的在于研究观察腮腺导管内灌注较大剂量的龙胆紫后，腮腺、心脏、肝脏、肾脏的近期及远期形态学改变，为临床推广该疗法提供组织学基础。
材料与方法
实验动物：健康杂种狗6只，其中5只在静脉麻醉下于双侧腮腺内各灌注1%龙胆紫5 ml，其中1号狗右腮腺及2号狗左腮腺插管困难，操作时间较长。3号狗体型较大灌注量加大至7 ml。按随机选择原则分别于灌注后30 min(5号狗)、60 min(1号狗)、120 min(4号狗)、21天(2号狗)和9个月(3号狗)时处死。6号狗作为对照组于9个月时处死。观察双侧腮腺及其周围组织的宏观改变，取双侧腮腺、左心室心肌、肝脏右叶、肾脏分别常规制作HE染色切片，光镜下观察。
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结果
对照组(6号狗)：腮腺组织结构清晰，镜下腺泡结构清晰，细胞周围间质紧凑整齐。与人腮腺相比，腺泡细胞内酶原颗粒不清晰(图1)。
30分钟组(5号狗)：双侧腺体蓝染明显，体积增大约50%，蓝染的导管清晰可见。镜下组织呈亚急性炎症改变(图2)，腺体间质中度水肿，血管扩张充血，血管周围炎细胞浸润。
60分钟组(1号狗)：左腺体蓝染明显、组织水肿、体积增大约100%，导管呈紫色。右侧除腮腺蓝染水肿外，腺体周围可见明显的蓝染和水肿。部分血管内可见蓝紫色物。镜下见左腮腺腺泡细胞之间界限不清，分泌颗粒增粗，胞核周围有小空泡。导管细胞与基底膜之间也可见小空泡或有大的间隙形成。腺体的结缔组织间质胶原纤维水肿、断裂(图3)，血管扩张充血，少量炎细胞浸润，右腮腺组织间质水肿较对侧明显，其余改变与对侧相似。
120分钟组(4号狗)：双侧腮腺明显蓝染。增大100%以上，腺体周围组织明显水肿，腺体周围结缔组织间隙增宽2～3倍。蓝染的腮腺主导管清晰可见。镜下：组织水肿最为明显(图4)，腺泡细胞空泡性变。小叶间导管水肿，小叶周围结缔组织增宽，胶原纤维明显断裂，血管壁断裂，神经束膜与神经纤维分离(图5)。可见少量淋巴细胞浸润。
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21天组(2号狗)：腮腺灌注龙胆紫后腺体迅速增大，3天内达高峰，左腮腺及周围组织包括颜面、眶周明显水肿，右侧肿胀局限于腮腺区。第二天拒绝进食，3天后进少量流食，一周后，右腮腺肿胀开始消退，左侧无消肿征象。9天后发现左颌下皮肤瘘孔流出清亮液体，有时可见紫色液体流出。为控制感染肌内注射庆大霉素8万U/日。注射庆大霉素两日后，瘘孔渗液减少，但始终未愈合。灌注龙胆紫两周后左面颊肿胀逐渐减轻，渗出液中仍可见紫色液体。镜下：右腮腺明显变性(图6)，腺小叶外形存在，腺泡结构失去正常形态，明显的空泡变性。小叶内导管细胞变性。腺小叶间的结缔组织间隙明显增宽，血管充血，并可见出血。左腮腺除上述改变外，结缔组织中有较多炎细胞浸润(图7)，以中性粒细胞为主，也可见浆细胞和淋巴细胞。小叶间结缔组织坏死明显，因灌注时部分龙胆紫注入周围结缔组织中所致。
9个月组(3号狗)：腮腺导管灌注龙胆紫后腺体明显增大，肿胀局限于腮腺区，一周后肿胀明显消退，可自由活动和进食，有时口角有紫色液体流出。9个月后左腮腺完全萎缩纤维化，腺体被膜表面可见少量黑色素沉着。右腮腺大部分萎缩，剖面可见纤维化的组织之中有少量蓝染的缩小腺体。腮腺周围可见肿大的淋巴结。镜下：腺泡结构消失，细胞轮廓模糊，胞核消失，腺内可见较多空泡变性。小叶内导管数量明显增多，管壁变薄，导管上皮轮廓较模糊，核碎甚至核消失。腺小叶轮廓存在但萎缩变小、纤维化，有些腺小叶逐渐被增生的叶间结缔组织取代(图8)。叶间结缔组织可见胶原纤维玻璃样变，毛细血管增多及少量炎细胞浸润。
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全部实验动物的心肌、肾脏均未见明显改变。2号狗因长期饥饿，其肝脏可见明显脂肪性变，其余狗肝脏均未见明显异常。
讨论
慢性阻塞性腮腺炎的主要病理改变是腮腺导管由于结石等原因造成涎液分泌不畅，合并感染后炎症反复发作，导管口长期溢脓[3]。以往治疗多采用导管内取细菌培养及药物敏感试验，或者进行外科手术切除病变的腺体[4，5]。但是，炎症粘连患者的手术中可能损伤面神经，面部切口较大，患者不易接受手术治疗。基于以上原因，对长期反复发作的慢性阻塞性腮腺炎患者导管内灌注龙胆紫不失为一种安全、可靠的保守治疗方法。这一方法使病变的腮腺及其导管逐步萎缩纤维化，避免手术损伤。
龙胆紫腮腺导管内灌注的局部作用：龙胆紫也称甲紫(methylis violaceum)，是玫瑰苯胺的甲基衍生物，由人工合成。其1%酒精溶液对革兰氏阳性菌的杀菌力较强。常用于皮肤、粘膜创伤感染及溃疡[6]。慢性阻塞性腮腺炎的病原菌多聚集在腺泡腔及腺导管中。腮腺导管内灌注龙胆紫后由于酒精与龙胆紫的共同作用可迅速杀灭导管系统内致病菌，灌注后30分钟即可见到明显的组织水肿，这时除腺体的间质水肿明显、血管扩张充血外，腺体结构无明显破坏。随着时间延长，水肿逐渐加重，腺体中腺小叶之间结缔组织纤维断裂甚至血管断裂，组织供血发生障碍，腺泡开始发生变性坏死。从动物实验可见一般腮腺导管内灌注龙胆紫后组织水肿于3日内达到高峰，这时无一例出现呼吸困难或其它严重并发症。1～2周后肿胀基本消退。3周后腺体开始变性萎缩，9个月后腺体纤维化明显。这种变化是腮腺从腺泡至导管以至于整个腺体改变的过程，其结局是腺体萎缩纤维化。只要龙胆紫局限在导管腺泡系统内，不仅可以清除原有感染而且可使导管系统闭锁、腺泡萎缩，避免了重复感染的可能性以达到治疗目的。
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龙胆紫腮腺导管内灌注的全身反应：龙胆紫是比较安全的外用药，既使吸收入体内亦不易发生中毒现象及副作用。有作者曾建议口服每次30～60 mg/60 kg体重，3次/日，连用7～10日用于驱除蛲虫、中华分支睾吸虫等[6]。本实验于狗(30 kg)腮腺导管内一次性灌注1%龙胆紫5 ml(约50 mg)，按体重计算约相当于二次成人口服用药的剂量。本实验结果表明这一剂量对于全身其他脏器无明显的影响。
灌注应注意的问题：①由于龙胆紫及酒精对于组织有较强的作用，直接注射到组织间隙会迅速引起组织坏死液化，造成不良后果。本实验中2号狗由于灌注前插管困难，造成腮腺左侧导管损伤，部分龙胆紫进入组织间隙，局部剧烈肿胀反应，组织迅速坏死形成瘘管，长时间拒绝进食，明显消瘦，营养状态不佳，肝脏明显脂肪变性。可见在腮腺导管灌注过程中，插管操作必须轻柔。如果导管系统无明显损伤，本疗法是安全有效的。②由于灌注后腮腺组织将明显纤维化，这一过程为不可逆的改变，故临床病例选择应慎重，必须诊断明确，腮腺确无保存治疗价值者才考虑灌注龙胆紫。
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图1 狗正常腮腺(HE×100) 图2 狗腮腺灌注龙胆紫后30分钟，小叶间结缔组织水肿(HE×25) 图3 灌注龙胆紫60分钟后，组织水肿加重，部分纤维断裂(HE×25) 图4 灌注龙胆紫120分钟后，组织水肿达到高峰，大量纤维断裂(HE×13.2) 图5 灌注龙胆紫120分钟后，可见神经束膜与神经纤维分离(HE×25) 图6 灌注龙胆紫21天后，腺泡明显空泡变性(HE×25) 图7 灌注龙胆紫导管穿刺21天后，腺体明显变性坏死，并有大量炎症细胞浸润，血栓形成(HE×25) 图8 灌注龙胆紫9个月后，腺体明显萎缩纤维化，大量纤维组织增生，腺小叶失去完整性、纤维组织开始取代腺体(HE×25)
参考文献
1 邹兆菊，王松灵，吴奇光，等.慢性阻塞性腮腺炎.中华口腔医学杂志，1992，27：200-202.
2 胡北平，金杭晴，程艳华，等.用1%甲紫治疗慢性化脓性腮腺炎的初步探讨.华西口腔医学杂志，1985，3：207～209.
, http://www.100md.com
3 邹兆菊，马绪臣，主编.口腔颌面部影像诊断学.第2版.北京：人民卫生出版社，1997.319-341.
4 Nichols RD. Surgical treatment of chronic suppurative parotitis. critical review. Laryngoscope, 1977, 87:2066-2081.
5 O＇Brien CJ, Murrant NJ. Surgical management of chronic parotitis. Head Neck, 1993, 15:445-449.
6 陈新谦，主编.新编药物学.第10版.北京：人民卫生出版社，1974.98-99.
(收稿：1996-06-24 修回：1998-01-09), 百拇医药