胃癌患者卡铂腹腔化疗时体内药物浓度分析
作者：王娟 陈峻青 吴永生
单位：110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院肿瘤科(王娟现在河北省承德医学院附属医院肿瘤科)
关键词：卡铂；胃肿瘤；注射，腹腔内；药物浓度
中华外科杂志/980809 【摘要】 目的 探讨胃癌患者卡铂腹腔化疗时体内不同组织中药物浓度。 方法 采用高效液相色谱法对10例可切除进展期胃癌患者进行卡铂腹腔化疗药代动力学研究。卡铂300 mg/m2加生理盐水750 ml快速腹腔注射，注射后160～180分钟取腹腔液、门静脉及外周血，240～270分钟取癌组织、癌旁正常组织、腹膜、大网膜、阴性淋巴结，测定总铂浓度。结果 腹腔液药物浓度最高，门静脉次之，分别是外周血的8倍、1.6倍。被测组织中，腹膜的药物浓度显著高于其它组织(P<0.05)，癌组织高于正常组织。 结论 卡铂腹腔化疗不仅提高腹腔及门静脉药物浓度，而且在腹膜、癌组织内有一定聚积性。
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Carboplatin drug concentration in tumor tissues by intraperitoneal chemotherapy Wang Juan,Chen Junqing, Wu Yongsheng.Department of Oncology, First Affiliated Clinical College, China Medical University,Shenyang 110001.
【Abstract】 Objective To investigate drug concentration in tumor tissues after intraperitoneal chemotherapy with carboplatin Method High performance liquid chromatography was used to study the pharmacokinetics of carboplatin in 10 patients with resectable advanced gastric cancer after intraperitoneal chemotherapy. 300 mg/m2 carboplatin in 750 ml 0.9 % sodium chloride were intraperitoneally injected. After 160～180 minutes, peritoneal fluid, blood of portal vein and peripheric blood were collected. 240～270 minutes later,cancer tissues,normal tissues,peritoneum,omentum, and normal lymph nodes were taben.The total carboplatin concentrations were measured. Result Drug concentration was highest in the peritoneal fluid, followed by that the in blood of portal vein.They were 8 times, 1.6 times of the concentration in peripheric blood. The concentration in the peritoneum was higher than in other tissues (P<0.05). The concentration in tumor tissues was higher than that in normal tissues. Conclusion Intraperitoneal chemotherapy with carboplatin chemotherapy increased its concentration in the peritoneal cavity and the blood of portal vein, and its accumulation in the peritoneum and tumor tissues,which help eliminate subclinical lesions,improve clinical stage,control iatrogenic metastasis, and increase resectable rate.
, 百拇医药
【Key words】 Carboplatin Stomach neoplasms Injections,Intraperitoneal Drug concentration
消化道肿瘤的化疗历史已有数十年，有关基础及临床研究较多。我们对卡铂腹腔化疗时体内不同组织中药物聚积浓度进行了测定，同时进行了药代动力学的分析，以进一步证实腹腔化疗应用的合理性[1，2]。
资料与方法
1.一般资料：10例进展期胃癌患者，男8例，女2例。年龄38～62岁。经手术，病理证实为进展期胃癌。患者肝、肾功能正常，无化疗史。术前300mg/m2卡铂加生理盐水750 ml预热至37℃，经腹腔穿刺1次注入，速度为80～100 ml/min。于给药后160～180分钟抽取腹腔液、门静脉及外周血；240～270分钟后手术取癌组织、癌旁2 cm正常组织、大网膜、腹膜及阴性淋巴结，称重、匀浆、离心、取上清，置-30℃冷藏待测。
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2.样本处理：于10 ml有塞试管内加入待测样本400 μl，10%二乙基二硫代氨基甲酸二酯(DDTC)溶液150 μl，0.5 %碳酸钠溶液0.5 ml，11 μg/ml的氯化镍100 μl，混均后置37 ℃水浴30分钟。冷却后加乙醚3 ml，旋涡混合1分钟，离心5分钟(3000 r/min)，置-30℃冷冻后将上层移入另一尖底离心试管内，置60℃水浴氮气蒸干，残留物用三氯甲烷200 μl重溶，取20 μl进样。
3.色谱条件：日本岛津LC-9A型高效液相色谱仪，色谱柱6 mm×150 mm，流动相为甲醇和磷酸盐缓冲液，二者的比例为2.3∶1，流速为1.5 ml/min，紫外检测波长254 nm，灵敏度为0.01 AUFS。
4.标准曲线的制作：以卡铂色谱峰高与内标氯化镍色谱峰高比值为纵坐标，卡铂浓度为横坐标，绘制标准曲线，所得AU/AT比值线性回归方程为Y=1.3148X-0.0540,r=0.9982。按标准曲线换算被测样本的药浓度。
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结果
大剂量卡铂注入腹腔后160～180分钟，腹腔液显示较高的药物浓度，平均48.18 μl/ml，其次是门静脉为10.11 μl/ml，分别为外周血的8倍、1.6倍。给药后240～270分钟，在被测组织中，腹膜组织药物浓度最高(P<0.05)，大网膜、淋巴结内含量次之。癌组织含量高于癌旁正常组织(附表)。
附表 腹腔化疗时体内各组织中总铂浓度平均值(
±s) 部位
铂浓度
160～180 min
240～270 min
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腹腔液(μl/ml)
48.18±20.25…
门静脉(μl/ml)
10.11±2.96…
外周血(μl/ml)
6.24±3.35…
癌组织(μg/ml)…
1.00±0.60
癌旁正常组织(μg/g)…
0.78±0.33
腹膜(μg/g)…
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1.50±0.89
大网膜(μg/g)…
1.01±0.46
阴性淋巴结(μg/g)…
0.78±0.33
注：与其它组织相比：P<0.05 讨论
众所周知，胃癌的发病率和病死率均居消化道恶性肿瘤之首。进展期胃癌根治术后约50 %患者5年内死于腹膜复发，导致根治术失败的主要因素[3]是手术时腹腔已存有微小转移灶。因此，消灭腹腔游离癌细胞，防治术后复发转移，进行围手术期的腹腔化疗，已成为提高进展期胃癌疗效的关键性课题[4]。
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本组患者在大剂量卡铂腹腔注射后160～180分钟，腹腔液显示较高的药物浓度，平均48.18
μl/ml，其次是门静脉10.11 μl/ml，它们分别是外周血的8倍、1.6倍。被测组织中，腹膜浓度最高，癌组织与大网膜浓度接近，均高出淋巴结及癌旁正常组织。其中1例患者卵巢药物浓度为1.54 μg/g，近似腹膜浓度，提示卡铂向淋巴、癌旁正常组织的移行率远低于腹膜、大网膜及卵巢组织。表明卡铂腹腔途径给药，在腹膜、癌组织内有一定聚积性，增加了局部药物浓度。研究结果证明，对腹膜转移癌的治疗，腹腔化疗比静脉化疗更有价值。腹腔化疗不仅大大提高腹腔、门静脉药物浓度，而且增加腹膜、肿瘤组织内药物浓度和作用时间，对消灭亚临床癌灶，控制医源性转移，增加手术切除率可能具有重要意义。
参考文献
1王娟，陈峻青.卡铂腹腔化疗药物动力学研究.中华肿瘤杂志，1994，16：196-198.
, 百拇医药
2卿三华,周锡庚.5-氟尿嘧啶腹腔化疗药物动力学实验研究.中华消化杂志，1990，10：322-324.
3Sugarbaker PH,Cunliffe WJ,Belliveau J,et al.Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestial cancer. Semin Oncol,1989,16:83-85.
4王娟，王舒宝，陈峻青.伴有腹水的进行期胃癌术前腹腔化疗临床观察.中国实用外科杂志，1996，16：552., http://www.100md.com
单位：110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院肿瘤科(王娟现在河北省承德医学院附属医院肿瘤科)
关键词：卡铂；胃肿瘤；注射，腹腔内；药物浓度
中华外科杂志/980809 【摘要】 目的 探讨胃癌患者卡铂腹腔化疗时体内不同组织中药物浓度。 方法 采用高效液相色谱法对10例可切除进展期胃癌患者进行卡铂腹腔化疗药代动力学研究。卡铂300 mg/m2加生理盐水750 ml快速腹腔注射，注射后160～180分钟取腹腔液、门静脉及外周血，240～270分钟取癌组织、癌旁正常组织、腹膜、大网膜、阴性淋巴结，测定总铂浓度。结果 腹腔液药物浓度最高，门静脉次之，分别是外周血的8倍、1.6倍。被测组织中，腹膜的药物浓度显著高于其它组织(P<0.05)，癌组织高于正常组织。 结论 卡铂腹腔化疗不仅提高腹腔及门静脉药物浓度，而且在腹膜、癌组织内有一定聚积性。
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Carboplatin drug concentration in tumor tissues by intraperitoneal chemotherapy Wang Juan,Chen Junqing, Wu Yongsheng.Department of Oncology, First Affiliated Clinical College, China Medical University,Shenyang 110001.
【Abstract】 Objective To investigate drug concentration in tumor tissues after intraperitoneal chemotherapy with carboplatin Method High performance liquid chromatography was used to study the pharmacokinetics of carboplatin in 10 patients with resectable advanced gastric cancer after intraperitoneal chemotherapy. 300 mg/m2 carboplatin in 750 ml 0.9 % sodium chloride were intraperitoneally injected. After 160～180 minutes, peritoneal fluid, blood of portal vein and peripheric blood were collected. 240～270 minutes later,cancer tissues,normal tissues,peritoneum,omentum, and normal lymph nodes were taben.The total carboplatin concentrations were measured. Result Drug concentration was highest in the peritoneal fluid, followed by that the in blood of portal vein.They were 8 times, 1.6 times of the concentration in peripheric blood. The concentration in the peritoneum was higher than in other tissues (P<0.05). The concentration in tumor tissues was higher than that in normal tissues. Conclusion Intraperitoneal chemotherapy with carboplatin chemotherapy increased its concentration in the peritoneal cavity and the blood of portal vein, and its accumulation in the peritoneum and tumor tissues,which help eliminate subclinical lesions,improve clinical stage,control iatrogenic metastasis, and increase resectable rate.
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【Key words】 Carboplatin Stomach neoplasms Injections,Intraperitoneal Drug concentration
消化道肿瘤的化疗历史已有数十年，有关基础及临床研究较多。我们对卡铂腹腔化疗时体内不同组织中药物聚积浓度进行了测定，同时进行了药代动力学的分析，以进一步证实腹腔化疗应用的合理性[1，2]。
资料与方法
1.一般资料：10例进展期胃癌患者，男8例，女2例。年龄38～62岁。经手术，病理证实为进展期胃癌。患者肝、肾功能正常，无化疗史。术前300mg/m2卡铂加生理盐水750 ml预热至37℃，经腹腔穿刺1次注入，速度为80～100 ml/min。于给药后160～180分钟抽取腹腔液、门静脉及外周血；240～270分钟后手术取癌组织、癌旁2 cm正常组织、大网膜、腹膜及阴性淋巴结，称重、匀浆、离心、取上清，置-30℃冷藏待测。
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2.样本处理：于10 ml有塞试管内加入待测样本400 μl，10%二乙基二硫代氨基甲酸二酯(DDTC)溶液150 μl，0.5 %碳酸钠溶液0.5 ml，11 μg/ml的氯化镍100 μl，混均后置37 ℃水浴30分钟。冷却后加乙醚3 ml，旋涡混合1分钟，离心5分钟(3000 r/min)，置-30℃冷冻后将上层移入另一尖底离心试管内，置60℃水浴氮气蒸干，残留物用三氯甲烷200 μl重溶，取20 μl进样。
3.色谱条件：日本岛津LC-9A型高效液相色谱仪，色谱柱6 mm×150 mm，流动相为甲醇和磷酸盐缓冲液，二者的比例为2.3∶1，流速为1.5 ml/min，紫外检测波长254 nm，灵敏度为0.01 AUFS。
4.标准曲线的制作：以卡铂色谱峰高与内标氯化镍色谱峰高比值为纵坐标，卡铂浓度为横坐标，绘制标准曲线，所得AU/AT比值线性回归方程为Y=1.3148X-0.0540,r=0.9982。按标准曲线换算被测样本的药浓度。
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结果
大剂量卡铂注入腹腔后160～180分钟，腹腔液显示较高的药物浓度，平均48.18 μl/ml，其次是门静脉为10.11 μl/ml，分别为外周血的8倍、1.6倍。给药后240～270分钟，在被测组织中，腹膜组织药物浓度最高(P<0.05)，大网膜、淋巴结内含量次之。癌组织含量高于癌旁正常组织(附表)。
附表 腹腔化疗时体内各组织中总铂浓度平均值(
±s) 部位铂浓度
160～180 min
240～270 min
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腹腔液(μl/ml)
48.18±20.25…
门静脉(μl/ml)
10.11±2.96…
外周血(μl/ml)
6.24±3.35…
癌组织(μg/ml)…
1.00±0.60
癌旁正常组织(μg/g)…
0.78±0.33
腹膜(μg/g)…
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1.50±0.89
大网膜(μg/g)…
1.01±0.46
阴性淋巴结(μg/g)…
0.78±0.33
注：与其它组织相比：P<0.05 讨论
众所周知，胃癌的发病率和病死率均居消化道恶性肿瘤之首。进展期胃癌根治术后约50 %患者5年内死于腹膜复发，导致根治术失败的主要因素[3]是手术时腹腔已存有微小转移灶。因此，消灭腹腔游离癌细胞，防治术后复发转移，进行围手术期的腹腔化疗，已成为提高进展期胃癌疗效的关键性课题[4]。
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本组患者在大剂量卡铂腹腔注射后160～180分钟，腹腔液显示较高的药物浓度，平均48.18
μl/ml，其次是门静脉10.11 μl/ml，它们分别是外周血的8倍、1.6倍。被测组织中，腹膜浓度最高，癌组织与大网膜浓度接近，均高出淋巴结及癌旁正常组织。其中1例患者卵巢药物浓度为1.54 μg/g，近似腹膜浓度，提示卡铂向淋巴、癌旁正常组织的移行率远低于腹膜、大网膜及卵巢组织。表明卡铂腹腔途径给药，在腹膜、癌组织内有一定聚积性，增加了局部药物浓度。研究结果证明，对腹膜转移癌的治疗，腹腔化疗比静脉化疗更有价值。腹腔化疗不仅大大提高腹腔、门静脉药物浓度，而且增加腹膜、肿瘤组织内药物浓度和作用时间，对消灭亚临床癌灶，控制医源性转移，增加手术切除率可能具有重要意义。
参考文献
1王娟，陈峻青.卡铂腹腔化疗药物动力学研究.中华肿瘤杂志，1994，16：196-198.
, 百拇医药
2卿三华,周锡庚.5-氟尿嘧啶腹腔化疗药物动力学实验研究.中华消化杂志，1990，10：322-324.
3Sugarbaker PH,Cunliffe WJ,Belliveau J,et al.Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestial cancer. Semin Oncol,1989,16:83-85.
4王娟，王舒宝，陈峻青.伴有腹水的进行期胃癌术前腹腔化疗临床观察.中国实用外科杂志，1996，16：552., http://www.100md.com