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编号:10226992
细胞凋亡失调与疾病关系的研究
http://www.100md.com 《中国医学杂志》 1998年第8期
     作者:张学军 郭礼和

    单位:200031 中国科学院上海细胞生物学研究所

    关键词:

    中华医学杂志980801 细胞凋亡是多细胞生物体内一个重要的生命现象,既出现在个体发育过程中,也发生在成体正常生理或疾病过程中;既在体内发生,也在体外培养物中出现。凋亡细胞的类型很多,既可发生在不断更新的一类细胞(如血细胞和肠上皮细胞),也可发生在永不更新的一类“永生细胞”(如神经元和心肌细胞),还可发生在简单分裂的细胞(如肝细胞和内皮细胞)。自从Kerr等提出细胞凋亡的术语之后,对细胞凋亡的研究不断扩展和深化,过去研究只注重细胞生长和分化,现在已把细胞凋亡与细胞生长放在同样重要的地位,并成为当前生命科学和医学领域的研究热点。细胞凋亡与人类许多疾病发生有密切关系,例如肿瘤、病毒病、自身免疫病、神经退行性病以及爱滋病等。

    一、细胞凋亡失调与疾病的关系
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    生物体内的细胞增殖和凋亡正常情况下处于动态平衡,如果细胞增殖过多或凋亡减少,就会导致细胞过剩性疾病;如果增殖减少或凋亡增加就会导致细胞减少性疾病。

    1.细胞凋亡减少和细胞存活增加的有关疾病:这类疾病主要有癌症、自身免疫病、某些病毒病,以及结肠息肉等疾病。过去只重视细胞增殖所造成的疾病,自从细胞凋亡概念提出后人们开始重视细胞凋亡与疾病的关系。(1)肿瘤:过去将肿瘤说成是“增生性疾病”,但现在的证据却表明肿瘤细胞凋亡调控对于肿瘤发生具有非常重要的作用。bcl-2是第一个被发现的与细胞凋亡相关的基因,起初作为癌基因被发现,但它几乎没有能力促进细胞增殖,却能阻止细胞凋亡。抑制bcl-2基因表达能诱导各种肿瘤细胞凋亡,这提示许多肿瘤依赖bcl-2或其相关基因,以便防止细胞凋亡。bcl-2表达与前列腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤的不良预后相关。bcl-2家族控制了细胞凋亡的阈值。在肿瘤细胞株中,bcl-2或其相关基因的过度表达对化疗药物具有抗性,如:能抑制阿糖胞苷、氨甲喋呤、长春新碱等引起的细胞死亡。这些结果令人惊讶,因为以前认为化疗通过诱导细胞不可逆的代谢损害杀死细胞,属于细胞坏死范畴。多年来,研究者使用化学药物诱发实验性恶性肿瘤,但多数诱发剂不能诱导细胞自身的增殖。最近发现这些肿瘤诱发剂(PMA和hexachlorocyclohexane)在细胞生命活动中作为一种特殊的存活因子在发挥作用,表明恶性肿瘤发生过程中对细胞凋亡的抑制比细胞增殖所起的作用更重要。(2) 自身免疫病:细胞凋亡在免疫系统发育和自我调节中起关键作用,90%以上的淋巴细胞在胸腺内发育都会凋亡,只有少数细胞才能生存下来,这样才能保证被选择生存下来的淋巴细胞不对自身抗原产生免疫应答反应,而那些能识别自身抗原的细胞都应被清除掉。清除自身免疫细胞的失败,不管是在胚胎发育或是成体免疫细胞选择过程中都会导致自身免疫疾病发生。在靶细胞或病原体存在下,淋巴细胞被激活和扩增,产生大量效应细胞攻击靶细胞。但当靶细胞消失之后,被激活的淋巴细胞不再增殖,绝大部分效应细胞都会凋亡,只有极少数部分保留作为记忆细胞。这种自我调节机制怎样实现,目前研究表明与细胞凋亡密切相关。淋巴细胞中一个关键的调节细胞凋亡的分子是细胞表面受体Fas(又称APO-1或CD95)。已知两种遗传性自身免疫病与Fas调节的细胞凋亡有关。MRL-lpr 小鼠6个月内发生系统性红斑狼疮,发现该小鼠Fas受体有突变。同样,GLD小鼠也发生相似的疾病,该小鼠的Fas配体(FasL)发生了突变。人类的Fas分泌型受体已经被鉴定。患有系统性红斑狼疮的病人,其可溶性Fas水平升高,造成与淋巴细胞表面Fas受体竞争Fas配体,从而减少被激活的淋巴细胞凋亡,使这种病人的自身免疫细胞发生堆积。除掉系统性红斑狼疮之外,目前还发现风湿性关节炎、牛皮癣、结肠炎、自身免疫性糖尿病等都与淋巴细胞凋亡的敏感性发生改变有关。(3) 病毒性疾病:EB病毒的BHRF-1基因和非洲猪热病毒的LMW5-HL基因编码的蛋白与bcl-2序列和功能相似,同样能抑制细胞凋亡。杆状病毒的IAP基因也能抑制细胞凋亡。痘病毒CrmA基因编码一种蛋白酶抑制剂属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族,其作用是特异性抑制细胞凋亡信号通路ICE家族,因而能够抑制多种细胞凋亡。病毒基因LMP-1在感染潜伏期表达,能特异地上调bcl-2表达,给感染的细胞创造有利的存活条件。
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    2.细胞凋亡增加引起的有关疾病:过度的细胞凋亡其原因可能是获得性的,也可能是基因条件性的,或凋亡信号累积性地增强,或是诱发凋亡的阈值降低。细胞凋亡增加与神经退行性疾病有关,如:阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、舞蹈病有关;也与脑卒中、心肌梗塞等疾病有关。多数退行性疾病的细胞凋亡调控机制至今还不很清楚。(1) 艾滋病:病毒引起宿主细胞耗竭的最典型例子也许是艾滋病,是由HIV病毒引起的。病情发展直接与CD4+T细胞耗损有关。CD4+T细胞是病毒感染的靶细胞。令人惊奇的是多数CD4+T细胞并没有被HIV感染却发生死亡。最近认为可能与HIV受体CD4有关,在它与可溶性病毒蛋白gp120结合后,会增强未感染的T细胞对凋亡的敏感性。(2) 神经退行性疾病:神经退行性疾病是以特殊神经元渐进性地减少为特征,这包括AD、PD、侧索肌萎缩症(ALS)、视网膜炎症性色素细胞瘤,脊髓性肌萎缩和各种小脑退化症等。这些疾病主因是由细胞死亡导致特异性运动或中枢神经功能的紊乱。这些疾病的细胞丢失不会诱导炎症反应。过氧化物、钙毒性、线粒体缺乏、兴奋性毒性和存活因子缺乏等因素可能是疾病的病因。bcl-2的过度表达可以降低这些凋亡因子所诱导的神经毒性。神经生长因子和细胞外基质也可以改变神经细胞的凋亡阈值。由此认为,细胞凋亡阈值是动态地被调节、由细胞内外存活因子综合作用来决定的。遗传性ALS是由铜-锌过氧化物歧化酶的基因突变引起的。这种突变会导致细胞消除氧自由基功能减弱,从而诱导细胞凋亡。过氧化物诱导的凋亡能被存活因子或抗氧化处理而特异性地抑制。AD病伴随有β-淀粉样蛋白在病灶斑块中进行性堆积。最近,有些研究结果显示它能诱导神经元凋亡,但能被抗氧化剂阻断。脊髓肌肉萎缩症是儿童的神经退行性疾病,是以进行性脊髓运动神经元消失为特征,最近研究表明此病与神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)有关,该蛋白与杆状病毒凋亡蛋白抑制因子有同源性。杆状病毒凋亡蛋白抑制因子能抑制昆虫细胞凋亡而不依赖其它病毒蛋白作用。研究表明脊髓肌肉萎缩病人的NAIP基因突变可导致运动神经元对凋亡更敏感。(3) 血细胞疾病:许多血液病与干细胞再生减少有关,这包括慢性病贫血,再生障碍性贫血、慢性中性粒细胞减少症、骨髓增生异常综合征等,这些疾病的骨髓内部伴随有凋亡细胞增加。(4) 细胞凋亡继发于其它疾病:常见的有心肌梗死和脑卒中,其病灶的中央部位细胞因缺血而很快坏死,但周边细胞死亡时间延长,形态学上表现为细胞凋亡。已知某些凋亡抑制剂能减少这些病的梗塞范围。再灌流常常会进一步损害细胞,这是引起自由基陡然增加造成的,常伴随细胞内Ca2+浓度增加,这两者都是凋亡的有效诱导剂。(5) 骨组织疾病:骨关节炎的软骨进行性细胞死亡和骨质疏松的骨细胞死亡都具有细胞凋亡形态学的特征。
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    二、干预细胞凋亡防治细胞凋亡失调疾病

    对于凋亡减少而引起的疾病,可通过诱导靶细胞凋亡的方法来治疗。药物化疗和放射治疗是临床上用来诱导肿瘤细胞凋亡最为普遍的治疗方法,目前正在发展的生物治疗(包括基因治疗)是诱导细胞凋亡治疗方法的延伸。自身免疫疾病可通过大量注射相关的自身抗原,激发淋巴效应细胞大量扩增导致凋亡,这是因为人体细胞分裂50~100次之后就会自动发生凋亡,也由于激发淋巴细胞表面Fas大量表达而导致细胞凋亡。利用这种方法治疗实验性小鼠自身免疫性脑炎已证明有效。减少细胞凋亡对退行性疾病治疗可能有效,提高细胞凋亡阈值是治疗这种疾病的手段,这包括使用促生长因子提高肿瘤病人造血细胞的抗化疗或放疗的能力,神经营养因子对神经退行性疾病病人的神经元存活有保护作用;抗氧化物(如n-cetyl cysteine)对艾滋病病人的CD4+细胞凋亡有延缓作用;钙释放拮抗剂对缺血性损伤可能有治疗作用。目前对细胞凋亡机制已有深入的了解,对这些机制给予人为干预可以达到治疗疾病的目的。细胞表面有多种受体参与细胞凋亡信号转导,其中Fas和肿瘤坏死因子受体最为重要。利用它们的胞外部分脱落蛋白(可溶性)或配体或自身的抗体能够干预细胞凋亡,控制疾病。另外利用胞内与凋亡信号通路有关的蛋白(包括激动剂或抑制剂)或基因(包括反义核酸),也可以治疗许多与凋亡有关的疾病。随着对细胞凋亡研究不断深入,人们对许多疾病的发病机理会不断深入了解,对疾病的治疗手段也会不断增加,以前许多认为难以治疗的疾病最终会得到根除。

    (收稿:1998-06-11), http://www.100md.com