bcl-2与p53在大肠腺瘤和大肠癌中的表达
作者：陈崇稼1 孙燕翔1 周汉高1 潘伯荣2 郑颂国3 洪兴中4 刘家华4 冯蔚鹰1
单位：1上海市北医院 上海市 200435;2第四军医大学621楼12室 陕西省西安市 710033;3上海医科大学肿瘤医院 上海市 200032;4上海市闸北区中心医院 上海市 200070
关键词：大肠；肠肿瘤/遗传学；基因，p53；原癌基因
华人消化杂志980813 bcl-2 and p53 expressions in colorectal adenoma and carcinoma
CHEN Chong-Jia1, SUN Yan-Xiang1, ZHOU Han-Gao1, PAN Bo-Rong2, ZHENG Song-Guo3, HONG Xing-Zhong4, LIU Jia-Hua4 and FENG Wei-Ying1
, http://www.100md.com
1Department of Pathology, Shanghai Shibei Hospital, Shanghai 200435, China
2Room 12, Building 621, The Fourth Military Medical University, Xi＇an 710033, Shaanxi Province, China
3Tumor Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032, China
4Central Hospital of Zhabei District, Shanghai 200070, China
Subject headings intestine, large; intestinal neoplasms/genetics; genes, p53; proto-oncogenes
, http://www.100md.com
Abstract
AIM To investigate the relationship between proto-oncogene bcl-2 and suppressor oncogene p53 expressions, development, progress and clinical pathological features in colorectal adenoma and carcinoma.
METHODS Expressions of oncogene bcl-2 were determined in 33 cases of colorectal adenomas and 47 cases of colorectal carcinomas by the immunohistochemical method (ABC method), and p53 in 40 cases of colorectal adenomas and 63 cases of colorectal carcinomas.
, http://www.100md.com
RESULTS The positive expression rates of bcl-2 in colorectal adenomas and carcinomas were 72.7% (24/ 33) and 34.0% (16/ 47) respectively, and the positive staining rates of p53 were 45.0% (18/ 40) and 84.1% (53/ 63) respectively. There was significant difference in bcl-2 and p53 expressions between colorectal adenomas and carcinomas (P<0.01). But their expressions were not associated with clinical pathological features of colorectal carcinomas.
CONCLUSION bcl-2 expression loses in the process from colorectal adenomas to carcinomas development, but p53 increases. bcl-2 and p53 take place in common pathways in tumor development and progression, and play an important role in colorectal carcinomas.
, 百拇医药
中国图书资料分类号 R 735.302.31
摘 要
目的 探讨原癌基因bcl-2与抑癌基因p53在大肠腺瘤和大肠癌中的表达变化与大肠腺瘤和大肠癌的发生、发展的关系，以及bcl-2与p53在大肠癌中的表达变化与大肠癌的临床病理特征间的关系.
方法 采用免疫组化ABC法，分别检测bcl-2在33例大肠腺瘤和47例大肠癌中的表达变化和p53在40例大肠腺瘤和63例大肠癌中的表达变化.
结果 bcl-2在大肠腺瘤和大肠癌中的阳性表达分别为72.7%(24/ 33)和34.0%(16/ 47). p53在大肠腺瘤和大肠癌中的阳性表达分别为45.0%(18/ 40)和84.1%(53/ 63)，bcl-2和p53在大肠腺瘤和大肠癌中的表达有显著性差异(P<0.01)，但其表达变化与大肠癌的临床病理特征关系不明显(P>0.05).
, http://www.100md.com
结论 bcl-2表达在腺瘤向癌的演变过程中丢失，而p53表达则增加(P<0.01)，表明它们参与了肿瘤生长和发展的共同通道，在大肠癌的发生、发展和演变过程中起着重要作用.
0 引言
大肠癌是常见的恶性肿瘤，其发生被认为是由于控制细胞增长的一系列基因组改变的结果[1]. 染色体和DNA的异常在大肠癌中是常见的. 细胞凋亡或程序性细胞死亡的失调在肿瘤的形成过程中具有重要意义. 通过凋亡可以删除诱导肿瘤发生突变的DNA. 原癌基因bcl-2抑制凋亡，导致突变的基因积聚，通过细胞的分裂增殖，从而形成肿瘤. p53为一抑癌基因，在人类恶性肿瘤中是最常见的突变基因[2]，在大肠癌中突变率也颇高. 业已表明bcl-2抑制由野生型p53激发的凋亡，且突变的p53也显示抑制凋亡[3，4]. 大肠肿瘤提供了研究肿瘤的理想模式，即大多数癌似乎来源于腺瘤. 为此，我们通过分析bcl-2在正常大肠粘膜、腺瘤和癌中的表达情况及其与p53的突变的关系，以探讨大肠腺瘤和癌的发展、演变过程.
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 材料 全部标本均选自本院和上海市闸北区中心医院病理科1996/ 1997病理标本. 大肠癌63例均为手术切除标本，其中男22例，女41例，年龄43岁～83岁. 大肠腺瘤40例为切除标本及肠镜活检标本，其中男23例，女17例，年龄35岁～86岁. 另选取正常大肠粘膜组织10例作对照. 标本均用100 mL/ L福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，作厚5 μm的连续切片.
1.2 方法 每例各取一张切片做HE染色，常规病理组织学诊断. 其余切片采用免疫组化ABC法作标记. 抗人bcl-2抗体和抗人p53抗体采用丹麦Dako公司的试剂盒，均为单克隆抗体，稀释比例为1∶60. 实验过程中以PBS替代第一抗体作空白对照，以已知阳性组织切片作阳性对照.
诊断标准 以胞核或胞质内出现棕黄色颗粒为免疫阳性细胞，bcl-2免疫阳性反应定位于胞质和胞膜，p53免疫阳性反应主要定位于胞核，也可见于胞质. 连续观察10个高倍视野，以免疫阳性细胞数超过10%作为组织阳性诊断标准，再根据阳性强度分为弱阳性(+)、阳性(++)和强阳性(+++).
, http://www.100md.com
统计学处理 应用Ridit和χ2检验，取P≤0.05为差异有显著性意义.
2 结果
bcl-2在正常大肠粘膜基底部上皮细胞内可见表达(+～++，图1)，而p53则均为阴性. 大肠腺瘤的bcl-2阳性率为72.7%(24/ 33)，p53的阳性率为45.0%(18/ 40). 大肠癌的bcl-2阳性率为34.0%(16/ 47)，p53阳性率为84.1%(53/ 63). 经统计学处理，大肠腺瘤与大肠癌的bcl-2和p53表达均有显著差异(P<0.01，表1，图2～5). 大肠癌的bcl-2和p53的表达变化与其临床病理特征的关系，经统计学处理，两者相关不显著(P>0.05，表2).
表1 大肠腺瘤与大肠癌的bcl-2和p53表达情况 表达强度
bcl-2
, 百拇医药
p53
腺瘤b
癌
腺瘤b
癌
-
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+
16
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9
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++
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+++
1
3
1
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bP<0.01， vs 癌.表2 大肠癌bcl-2和p53表达与临床病理特征的关系
, 百拇医药
临床病理特征
bcl-2
p53
-
+
++
+++
-
+
++
+++
年龄(岁)
≤60
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26
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22
9
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部位
结肠
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直肠
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7
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分化程度
高
1
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0
2
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中
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8
8
低
, 百拇医药
7
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1
0
4
6
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3
浸润深度
粘膜下
0
0
0
0
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0
0
0
0
肌层
6
2
0
0
3
8
2
2
浆膜
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15
7
3
1
5
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7
7
浆膜外
9
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0
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7
2
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淋巴结转移
无
20
5
3
2
8
19
6
9
有
, 百拇医药
10
5
0
1
2
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5
2
Ducks分期
A
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0
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0
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1
2
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B
11
3
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6
C
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8
3
1
0
4
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6
4
D
4
2
1
1
1
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6
2
0
图1 bcl-2在正常大肠粘膜中的表达(++)×100
图2 bcl-2在大肠腺瘤中的表达(++)×100
图3 bcl-2在大肠癌中的表达(+++)×100
图4 p53在大肠腺瘤中的表达(++)×100
图5 p53在大肠癌中的表达(+++)×100
3 讨论
, 百拇医药 肿瘤细胞的增生取决于两个主要因素，即细胞的增殖和由凋亡引起的细胞死亡. 凋亡或程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)在组织的发生、分化和内稳态的调节中起重要的作用. 凋亡的失调可能与癌的发生有关，这在恶性淋巴瘤中已得到证实. 与凋亡关系最为密切的两个癌基因是bcl-2和p53. bcl-2无论在生理或肿瘤形成的情况下均可能通过抑制细胞凋亡而调节细胞的运动. 作为一种原癌基因，可能通过阻止PCD而有利于肿瘤细胞的生长. 抑癌基因p53的缺失发生在50%以上的人类肿瘤中[5]. p53主要是充当细胞G1/ S期中检查点(checkpoint)的作用. 当DNA发生损伤时，防止细胞进入S期，并阻止损伤的DNA复制. 如果这种损伤不能有效修复，凋亡系统就会被启动，导致细胞凋亡. 当p53发生突变时，细胞失去了这种重要的监视机制，因而使DNA有损伤的细胞继续在循环中周转，这就为恶性细胞的形成提供了条件. 基因转变的实验表明，bcl-2蛋白的过度产生可以抵消p53诱导细胞凋亡. 如果bcl-2蛋白达到足够的水平，p53不再诱导凋亡，这就意味着p53和bcl-2可能参与细胞生长和死亡的共同通道.
, http://www.100md.com
本研究发现正常大肠粘膜基底层上皮细胞内有bcl-2的表达，这种bcl-2的定位表明，它保护干细胞使其免于发生凋亡，而大肠粘膜中的成熟上皮细胞不表达bcl-2，提示bcl-2表达的丢失在大肠上皮的分化中是一种正常的现象. 本研究显示bcl-2和p53的表达变化在大肠腺瘤和大肠癌中呈负相关，bcl-2在大肠癌中的表达明显低于腺瘤中的表达(P<0.01)，而p53的表达则显著增加(P<0.01)，文献上也有类似的报道[6-8]. bcl-2基因的异常激活在大肠癌的形成和发展中是一种早期发生的事件，而p53在大肠的癌变过程中呈进行性增加，因而被认为是一种较晚发生的变化[7，8]，从而表明它们参与了肿瘤生长和发展的共同通道.
我们尚未发现bcl-2和p53的表达变化与大肠癌的临床病理特征相关(表2，P>0.05)，与Watson et al[8]和Pereira et al[9]的报道相符. 另有报道[6，10]bcl-2阳性组的大肠癌其生存期明显优于bcl-2阴性组，表明bcl-2可能与肿瘤较低的恶性行为有关.
, 百拇医药
陈崇稼，男，1946-06-21生，上海市人，汉族. 1970年广西医学院本科毕业，上海市北医院病理科主任，主治医师，长期从事外科病理诊断工作，发表论文3篇.
通讯作者 陈崇稼，200435，上海市北医院，上海市共和新路4500号.
Correspondence to:CHEN Chong-Jia, Department of Pathology, Shanghai Shibei Hospital, 4500 Gonghexinlu, Shanghai 200435, China
Tel. +86·21·56912208
收稿日期 1998-05-06
4 参考文献
, 百拇医药
1 Fearon E, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 1990;61(5):759-767
2 Levine AJ, Perry ME, Chang A, Silver A, Dittmer D, Wu M et al. The 1993 Walter Hubert Lecture: the role of the p53 tummor-suppressor gene in tumorigenesis. Br J Cancer, 1994;69(3):409-416
3 Wang Y, Szekely L, Okan I, Klein G, Wiman RG. Wild-type p53-triggered apoptosis is inhibital by bcl-2 in a v-myc-induced T-cell lymphoma cell line. Oncogene, 1993;8(12):3427-3431
, 百拇医药
4 Lotem J, Sachs L. Regulation by bcl-2, c-myc, and p53 of susceptibility to induction of apoptosis by heat shook and cancer chemotherapy compounds in differentiation competent and defective myeloid leukemia cells. Cell Grouth Differentiation, 1993;3(1):41-47
5 Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B. p53 mutations in human cancers. Science, 1991;253(5015):49-53
6 Ofner D, Diehemann K, Maier H, Riedmann B, Nehoda H, Totsch M et al. Immunohistochemically detectable bcl-2 expression in colorectal carcinoma correlation with tomur stage and patient survival. Br J Cancer, 1995;72(4):981-985
, 百拇医药
7 Sinicrope FA, Ruan SB, Cleary KR, Stephens LC, Lee JJ, Levin B. bcl-2 and p53 oncoprotein expression during colorectal tumorigenesis. Cancer Res, 1995;55(2):237-241
8 Watson AJM, Merritt AT, Jones LS, Askew JN, Auderson E, Becciolini A. Evidence for reciprocity of bcl-2 and p53 expression in human colorectal adenomas and carcinomas. Br J Cancer, 1996;73(3):889-895
9 Pereira H, Silva S, Juliao R, Garcia P, Perpetua F. Prognostic markers for colorectal cancer: expression of p53 and bcl-2. World J Surg, 1997;21(2):210-213
10 Baretton GB, Diebold J, Christoforis G, Vogt M, Muller C, Dopfer K et al. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Cancer, 1996;77(2):255-264, 百拇医药(陈崇稼1 孙燕翔1 周汉高1 潘伯荣2 郑颂国3 洪兴中4 刘家华4 冯蔚鹰1)
单位：1上海市北医院 上海市 200435;2第四军医大学621楼12室 陕西省西安市 710033;3上海医科大学肿瘤医院 上海市 200032;4上海市闸北区中心医院 上海市 200070
关键词：大肠；肠肿瘤/遗传学；基因，p53；原癌基因
华人消化杂志980813 bcl-2 and p53 expressions in colorectal adenoma and carcinoma
CHEN Chong-Jia1, SUN Yan-Xiang1, ZHOU Han-Gao1, PAN Bo-Rong2, ZHENG Song-Guo3, HONG Xing-Zhong4, LIU Jia-Hua4 and FENG Wei-Ying1
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1Department of Pathology, Shanghai Shibei Hospital, Shanghai 200435, China
2Room 12, Building 621, The Fourth Military Medical University, Xi＇an 710033, Shaanxi Province, China
3Tumor Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032, China
4Central Hospital of Zhabei District, Shanghai 200070, China
Subject headings intestine, large; intestinal neoplasms/genetics; genes, p53; proto-oncogenes
, http://www.100md.com
Abstract
AIM To investigate the relationship between proto-oncogene bcl-2 and suppressor oncogene p53 expressions, development, progress and clinical pathological features in colorectal adenoma and carcinoma.
METHODS Expressions of oncogene bcl-2 were determined in 33 cases of colorectal adenomas and 47 cases of colorectal carcinomas by the immunohistochemical method (ABC method), and p53 in 40 cases of colorectal adenomas and 63 cases of colorectal carcinomas.
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RESULTS The positive expression rates of bcl-2 in colorectal adenomas and carcinomas were 72.7% (24/ 33) and 34.0% (16/ 47) respectively, and the positive staining rates of p53 were 45.0% (18/ 40) and 84.1% (53/ 63) respectively. There was significant difference in bcl-2 and p53 expressions between colorectal adenomas and carcinomas (P<0.01). But their expressions were not associated with clinical pathological features of colorectal carcinomas.
CONCLUSION bcl-2 expression loses in the process from colorectal adenomas to carcinomas development, but p53 increases. bcl-2 and p53 take place in common pathways in tumor development and progression, and play an important role in colorectal carcinomas.
, 百拇医药
中国图书资料分类号 R 735.302.31
摘 要
目的 探讨原癌基因bcl-2与抑癌基因p53在大肠腺瘤和大肠癌中的表达变化与大肠腺瘤和大肠癌的发生、发展的关系，以及bcl-2与p53在大肠癌中的表达变化与大肠癌的临床病理特征间的关系.
方法 采用免疫组化ABC法，分别检测bcl-2在33例大肠腺瘤和47例大肠癌中的表达变化和p53在40例大肠腺瘤和63例大肠癌中的表达变化.
结果 bcl-2在大肠腺瘤和大肠癌中的阳性表达分别为72.7%(24/ 33)和34.0%(16/ 47). p53在大肠腺瘤和大肠癌中的阳性表达分别为45.0%(18/ 40)和84.1%(53/ 63)，bcl-2和p53在大肠腺瘤和大肠癌中的表达有显著性差异(P<0.01)，但其表达变化与大肠癌的临床病理特征关系不明显(P>0.05).
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结论 bcl-2表达在腺瘤向癌的演变过程中丢失，而p53表达则增加(P<0.01)，表明它们参与了肿瘤生长和发展的共同通道，在大肠癌的发生、发展和演变过程中起着重要作用.
0 引言
大肠癌是常见的恶性肿瘤，其发生被认为是由于控制细胞增长的一系列基因组改变的结果[1]. 染色体和DNA的异常在大肠癌中是常见的. 细胞凋亡或程序性细胞死亡的失调在肿瘤的形成过程中具有重要意义. 通过凋亡可以删除诱导肿瘤发生突变的DNA. 原癌基因bcl-2抑制凋亡，导致突变的基因积聚，通过细胞的分裂增殖，从而形成肿瘤. p53为一抑癌基因，在人类恶性肿瘤中是最常见的突变基因[2]，在大肠癌中突变率也颇高. 业已表明bcl-2抑制由野生型p53激发的凋亡，且突变的p53也显示抑制凋亡[3，4]. 大肠肿瘤提供了研究肿瘤的理想模式，即大多数癌似乎来源于腺瘤. 为此，我们通过分析bcl-2在正常大肠粘膜、腺瘤和癌中的表达情况及其与p53的突变的关系，以探讨大肠腺瘤和癌的发展、演变过程.
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1 材料和方法
1.1 材料 全部标本均选自本院和上海市闸北区中心医院病理科1996/ 1997病理标本. 大肠癌63例均为手术切除标本，其中男22例，女41例，年龄43岁～83岁. 大肠腺瘤40例为切除标本及肠镜活检标本，其中男23例，女17例，年龄35岁～86岁. 另选取正常大肠粘膜组织10例作对照. 标本均用100 mL/ L福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，作厚5 μm的连续切片.
1.2 方法 每例各取一张切片做HE染色，常规病理组织学诊断. 其余切片采用免疫组化ABC法作标记. 抗人bcl-2抗体和抗人p53抗体采用丹麦Dako公司的试剂盒，均为单克隆抗体，稀释比例为1∶60. 实验过程中以PBS替代第一抗体作空白对照，以已知阳性组织切片作阳性对照.
诊断标准 以胞核或胞质内出现棕黄色颗粒为免疫阳性细胞，bcl-2免疫阳性反应定位于胞质和胞膜，p53免疫阳性反应主要定位于胞核，也可见于胞质. 连续观察10个高倍视野，以免疫阳性细胞数超过10%作为组织阳性诊断标准，再根据阳性强度分为弱阳性(+)、阳性(++)和强阳性(+++).
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统计学处理 应用Ridit和χ2检验，取P≤0.05为差异有显著性意义.
2 结果
bcl-2在正常大肠粘膜基底部上皮细胞内可见表达(+～++，图1)，而p53则均为阴性. 大肠腺瘤的bcl-2阳性率为72.7%(24/ 33)，p53的阳性率为45.0%(18/ 40). 大肠癌的bcl-2阳性率为34.0%(16/ 47)，p53阳性率为84.1%(53/ 63). 经统计学处理，大肠腺瘤与大肠癌的bcl-2和p53表达均有显著差异(P<0.01，表1，图2～5). 大肠癌的bcl-2和p53的表达变化与其临床病理特征的关系，经统计学处理，两者相关不显著(P>0.05，表2).
表1 大肠腺瘤与大肠癌的bcl-2和p53表达情况 表达强度
bcl-2
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癌
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bP<0.01， vs 癌.表2 大肠癌bcl-2和p53表达与临床病理特征的关系
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临床病理特征
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图1 bcl-2在正常大肠粘膜中的表达(++)×100
图2 bcl-2在大肠腺瘤中的表达(++)×100
图3 bcl-2在大肠癌中的表达(+++)×100
图4 p53在大肠腺瘤中的表达(++)×100
图5 p53在大肠癌中的表达(+++)×100
3 讨论
, 百拇医药 肿瘤细胞的增生取决于两个主要因素，即细胞的增殖和由凋亡引起的细胞死亡. 凋亡或程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)在组织的发生、分化和内稳态的调节中起重要的作用. 凋亡的失调可能与癌的发生有关，这在恶性淋巴瘤中已得到证实. 与凋亡关系最为密切的两个癌基因是bcl-2和p53. bcl-2无论在生理或肿瘤形成的情况下均可能通过抑制细胞凋亡而调节细胞的运动. 作为一种原癌基因，可能通过阻止PCD而有利于肿瘤细胞的生长. 抑癌基因p53的缺失发生在50%以上的人类肿瘤中[5]. p53主要是充当细胞G1/ S期中检查点(checkpoint)的作用. 当DNA发生损伤时，防止细胞进入S期，并阻止损伤的DNA复制. 如果这种损伤不能有效修复，凋亡系统就会被启动，导致细胞凋亡. 当p53发生突变时，细胞失去了这种重要的监视机制，因而使DNA有损伤的细胞继续在循环中周转，这就为恶性细胞的形成提供了条件. 基因转变的实验表明，bcl-2蛋白的过度产生可以抵消p53诱导细胞凋亡. 如果bcl-2蛋白达到足够的水平，p53不再诱导凋亡，这就意味着p53和bcl-2可能参与细胞生长和死亡的共同通道.
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本研究发现正常大肠粘膜基底层上皮细胞内有bcl-2的表达，这种bcl-2的定位表明，它保护干细胞使其免于发生凋亡，而大肠粘膜中的成熟上皮细胞不表达bcl-2，提示bcl-2表达的丢失在大肠上皮的分化中是一种正常的现象. 本研究显示bcl-2和p53的表达变化在大肠腺瘤和大肠癌中呈负相关，bcl-2在大肠癌中的表达明显低于腺瘤中的表达(P<0.01)，而p53的表达则显著增加(P<0.01)，文献上也有类似的报道[6-8]. bcl-2基因的异常激活在大肠癌的形成和发展中是一种早期发生的事件，而p53在大肠的癌变过程中呈进行性增加，因而被认为是一种较晚发生的变化[7，8]，从而表明它们参与了肿瘤生长和发展的共同通道.
我们尚未发现bcl-2和p53的表达变化与大肠癌的临床病理特征相关(表2，P>0.05)，与Watson et al[8]和Pereira et al[9]的报道相符. 另有报道[6，10]bcl-2阳性组的大肠癌其生存期明显优于bcl-2阴性组，表明bcl-2可能与肿瘤较低的恶性行为有关.
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陈崇稼，男，1946-06-21生，上海市人，汉族. 1970年广西医学院本科毕业，上海市北医院病理科主任，主治医师，长期从事外科病理诊断工作，发表论文3篇.
通讯作者 陈崇稼，200435，上海市北医院，上海市共和新路4500号.
Correspondence to:CHEN Chong-Jia, Department of Pathology, Shanghai Shibei Hospital, 4500 Gonghexinlu, Shanghai 200435, China
Tel. +86·21·56912208
收稿日期 1998-05-06
4 参考文献
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