微卫星不稳定性与泌尿系常见肿瘤
作者：黄毅 陈忠新
单位：100083 北京医科大学第三医院泌尿科
关键词：
中华外科杂志980919 微卫星是广泛分布于原核及真核基因组的串联式核苷酸重复序列，具有高度多态性。微卫星不稳定性不仅是肿瘤的分子标志，并且参与肿瘤的发生发展及基因调控，我们从分子遗传角度讨论微卫星不稳定性与常见泌尿系肿瘤的相关性及研究进展。
一、微卫星的概念及主要特征
微卫星(microsatellite)指基因组中由2、3或4个核苷酸为单位组成的简单串联式重复序列。它们广泛分布于人类基因组，平均每50 Kb就有一个微卫星结构，尤以双核苷酸重复序列(CA)n最为常见。整个基因约有50000～100000重复序列，重复次数一般为15～60次[1，2]。基因组中微卫星的产生的机理目前还不完全清楚,一般认为是由于遗传物质在复制过程中DNA滑动导致错误负性或在有丝分裂及减数分裂期染色体不对等交换所致[3]。微卫星具有高度的遗传多态性及相当均一的分布。正常情况下单一个体微卫星类别是高度稳定而特异的，并能稳定遗传，变异率很低[4]。其作为遗传标记在遗传疾病致病基因的连锁分析、基因定位、基因作图、人种学及法医领域已得到广泛运用[5]。微卫星的功能尚不完全清楚，目前已发现存在于蛋白的编码的基因序列中，特别是3个核苷酸的重复单位最为常见。另外，它还参与基因调控,是多态高信息容量的分子标志[6]。
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二、微卫星不稳定性及其在肿瘤发生中的作用
微卫星不稳定性是指染色体的复制错误导致重复序列的增加或丢失。近年来微卫星不稳定性及其与肿瘤的关系受到广泛的关注。最初由3组研究结直肠癌的学者发现，肿瘤组织的DNA与正常组织比较，微卫星的长度发生了变化。这种变化意味着肿瘤组织DNA存在插入或缺失等变异，常常反映其两侧连锁基因发生突变。由于微卫星广泛分布于基因组，这种变异也广泛存在[4]。在以后的研究中，相继在肺癌，胃癌，白血病[7～9]等其它肿瘤也发现微卫星不稳定性。Li等[10]报道一组100例包括头颈部肿瘤，膀胱肿瘤及肺癌病例，用9个微卫星位点标记物筛选，发现3个及4个核苷酸重复序列更易出现插入或缺失，26例出现至少一个位点的改变。显示微卫星不稳定性改变可作为肿瘤细胞的克隆标志，运用于肿瘤的检测。肿瘤常在抑癌基因位点出现染色体基因缺失，表现为等位基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity),通过检测分析肿瘤杂合性丢失及其规律，可在染色体一定范围内发现肿瘤的抑癌基因及易感基因[11]。
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在对细菌及酵母DNA损伤修复研究中，发现微卫星不稳定性产生是由于DNA损伤修复基因失调所致。人的该类基因也被发现，包括hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2；以后在家族性非息肉性结直肠癌中发现错配修复基因存在缺陷[4]。Boyer等[12]报道在对来自结肠、卵巢、子宫内膜及前列腺22个肿瘤细胞株的错配修复基因研究中，发现10个有错配修复基因缺陷的细胞株中均存在微卫星不稳定性改变，证实两者之间有着十分密切的关系。是否所有的微卫星不稳定性改变均由错配修复基因缺陷所致，有待于进一步深入探讨。在对肿瘤发生的研究中，了解肿瘤及癌前病变的微卫星的不稳定性改变及其错配修复基因的缺陷，以及病理修复如何导致细胞恶变，有利于对肿瘤细胞遗传生化的研究，并了解肿瘤发生的新机制[13]。
三、微卫星不稳定性与泌尿系肿瘤
1.膀胱癌：Li等[14]报道25例因血尿，膀胱镜检查怀疑膀胱肿瘤的患者，收集其尿液及正常淋巴细胞，用双盲方式分别检测10个位点的微卫星改变，并同时作尿脱落细胞学检查。结果显示10例有微卫星不稳定性改变，18例有杂合性丢失，主要为9号染色体基因缺失。18例作尿脱落细胞学检查，仅9例提示肿瘤，最后经活检病理确诊20例为膀胱肿瘤。对肿瘤组织及尿标本的13个微卫星位点检测，19例有遗传学改变，4例临床怀疑炎症。而5例正常对照均阴性，因此他认为微卫星可作为一项十分有用的遗传标志早期检测膀胱肿瘤。但是我们认为尿中若混有血或正常尿道脱落细胞会影响杂合性丢失的检测,加之标本数有限,其临床价值有待进一步实验证实。Conzalez等[15]运用7个微卫星位点，5个位于第9号染色体，1个位于第17号染色体，1个位于X染色体。共检测200例膀胱肿瘤组织标本，6例阳性，病理分级均较低(Ta-T1)；其中1例出现9号染色体5个位点均改变。这提示微卫星不稳定性改变可发生于早期膀胱肿瘤。在对膀胱肿瘤杂和性丢失的分子遗传分析结果提示9号染色体极易出现等位基因丢失，进一步显示有2个抑癌基因分别位于9号染色体的长短臂上[16，17]。另外，还发现侵润性膀胱癌易出现18q的杂合性丢失[18]。
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2.肾癌：Catherine等[19]报道运用微卫星标志检测33例肾癌，发现60%～90%的非乳头状肾癌易出现杂合性丢失；其中57%出现位于3P远端希佩尔病基因(VHL)突变，但往往同时伴有6q、8p、14q或9pq的杂合性丢失。提示在非乳头状肾癌VHL可能是肾癌的抑癌基因，影响其早期发生，合并其它位点的抑癌基因缺失可进一步促使肿瘤发生发展。在乳头状肾癌6pq、9p、11q、14q及21q易出现杂合性丢失，而3p、8p较少缺失，说明两类肾癌各有其特殊的遗传变化,21%出现阳性改变，并且与肿瘤分期无相关性。Wchido等[20]在检测36例肾癌微卫星遗传改变并同时检测H,K,N-ras及p53基因的变化，微卫星不稳定性改变发生率为75%；其中透明细胞癌19.2%，非透明细胞癌为40%，并多见于晚期肾癌。全部标本仅2例出现p53基因突变。
3.前列腺癌：Suzuki等[21]检测了48例前列腺癌标本的17个微卫星位点不稳定性改变，阳性率14.6%，常见于低分化，晚期前列腺癌，主要分布于染色体8p、10q、16q。进一步的研究证实10q、16q遗传改变区域为10q21、10q23-24、16q22.1-23.1,表现为染色体的缺失和重排，提示这些位点可能存在前列腺癌的抑癌基因[22，23]。
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四、微卫星不稳定性的研究方法
目前主要以PCR技术为基础研究微卫星不稳定性改变，步骤为：(1)首先需确定特定染色体上特定微卫星位点标记，并根据其序列合成特异性引物。引物序列一般可根据特定位点直接从基因库中查询。(2)收集肿瘤组织及相应正常组织标本，酚、氯仿抽提，乙醇沉淀，提取基因组DNA。(3)PCR扩增。(4)扩增产物的检测。常用凝胶电泳，溴化乙锭染色后在紫外灯下观察，或放射自显影及银染等方法观察。(5)判断结果。若肿瘤组织较正常对照组织出现某一基因条带消失或密度减少50%以上，可判断为杂和性丢失；若肿瘤组织出现基因条带的增多，即判断为不稳定性改变[14，24]。
五、展望
微卫星不稳定性是肿瘤常见的分子遗传改变，阐明其不稳定性机制及与基因调控的关系，可加深我们对肿瘤发生发展的更深一步了解。通过对人类基因组多位点进行微卫星不稳定性研究，人们可能找到更多类似于hMSH2和hMLH1的肿瘤相关基因，同时也为基因定位提供了方便，可发现更多的抑癌基因。除了错配修复基因外，是否有其它基因及环境因素参与微卫星不稳定性改变，有待进一步研究。近年来由于大量微卫星克隆定位,通过筛选特定肿瘤的标记，结合高敏感的PCR技术有助于从基因水平早期诊断肿瘤患者及发现高危人群[25]。
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参考文献
1McCarthy K. Microsatellites: heroes and villins.Lancet, 1995,346:1177.
2Peltomaki P. Microsatellite instability and hereditary non-polyposis colon cancer. J Pathol, 1995,176: 329-330.
3Schlotterer C, Tautz D. Slippage synthesis of simple sequence DNA.Nuclec Acids Res,1992,20:211-215.
4Hammond HA,Lijin Y,Zhong W, et al. Evolution of 13 short tandem repeat loci for use in personal identification applications.Am J Hum Genet,1994,55:175-189.
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5Kunzler P,Matsuo K, Schaffner W. Pathological,physioligical, and evolutionary aspects of short unstable DNA repeats in the human genome. Biol Chem, 1995,376:201-211.
6Brentnall TA. Microsatellite instability shifting concepts in tumorigenesis. Am J Pathol,1995,147:561-563.
7Gartenhaus R, Johns MM, Ping Wang,et al. Mutator phenotype in a subset of chronic lymphocytic leukemia.Blood, 1996,87:38-41.
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8Santos NR, Seruca R, Constancia M, et al.Microsatellite instability at multiple loci in gastric carcinoma:clinicopathologic implications and prognosis. Gastroenterology, 1996,110:38-44.
9Miozzo M, Sozzi G, Musso K, et al. Microsatellite alterations in bronchial and sputum specimens of lung cancer patients.Cancer Res,1996,56:2285-2288.
10Li Mao, Daniel JL,Tockman M,et al. Microsatellite alterations as clonal markers for the detection of human cancer. Proc Natl Acad Sci, 1994,91:9871-9875.
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11Jones MH, Nakamura Y. Deletion mapping of chromosome 3p in female genital tract malignancies using microsatellite polymorphisms. Oncogene,1992,7:1631-1634.
12Boyer JC, Umar A, Risinger JI,et al. Microsatellite instability,mismatch repair deficiency and genetic defects in human cancer cell lines.Cancer Res, 1995,55:6063-6070.
13Orlow I,Lianes P,Lacombe L,et al.Chromosome 9 allelic losses and microsatellite alterations in human bladder tumors.Cancer Res, 1994,54:2848-2851.
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14Li Mao, Schoenberg MP, Scicchitano M, et al. Molecular detection of primary bladder cancer by microsatellite analysis. Science, 1996,271:659-662.
15Gonzalez M,Michael RJ, Tokine K, et al. Microsatellite instability in bladder cancer. Cancer Res, 1993,53:5620-5623.
16Habuchi T, Devlin J, Elder PA, et al.Detailed deletion mapping of chromosome 9q in bladder cancer:evidence for two tumour suppressor loci. Oncogene, 1995,11:1671-1674.
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17Michel RJ, Tokino K, Sidransky D. Evidence for two bladder cancer suppressor loci on human chromosome 9. Cancer Res, 1993,53:5093-5095.
18Brewster SF, Gingell JC, Browne S,et al. Loss of heterozygosity on chromosome 18q is associated with muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Cancer, 1994,70:697-700.
19Catherine A, Thrash B, Salazar H,et al. Genomic alterations and instabilities in renal cell carcinomas and their relationship to tumor pathology.Cancer Res,1995,55:6189-6195.
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20Uchida T, Wada C, Chunxi Wang,et al. Genomic instability of microsatellite repeats and mutation of H-, K-,and N-ras,and p53 genes in renal cell carcinoma. Cancer Res, 1994,54:3682-3685.
21Suzuki H, Komiya A, Aida S, et al. Microsatellite instability and other molecular abnormalities in human prostate cancer. Jpn J Cancer Res, 1995,96:956-961.
22Osman I, Scher H, Dalbagni G, et al. Chromosome 16 in primary prostate cancer:a microsatellite analysis. Int J Cancer, 1997,71:580-584.
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23Lacomber L, Orlow I, Reuter VE, et al. Microsatellite instability and deletion analysis of chromosome 10 in human prostate cancer. Int J Cancer,1996,69:110-113.
24Yen-Hwa Chang, Cairns P, Schoenberg MP,et al. Novel suppressor loci on chromosome 14q in primary bladder cancer. Cancer Res, 1995,55:3246-3249.
25Bouffier S, Silver A, Cox R. The role of DNA repeats and associated secondary structures in genomic instability and neoplasia. Biol Essays, 1993,15:409-412.
(收稿：1998-01-08 修回：1998-06-03), 百拇医药
单位：100083 北京医科大学第三医院泌尿科
关键词：
中华外科杂志980919 微卫星是广泛分布于原核及真核基因组的串联式核苷酸重复序列，具有高度多态性。微卫星不稳定性不仅是肿瘤的分子标志，并且参与肿瘤的发生发展及基因调控，我们从分子遗传角度讨论微卫星不稳定性与常见泌尿系肿瘤的相关性及研究进展。
一、微卫星的概念及主要特征
微卫星(microsatellite)指基因组中由2、3或4个核苷酸为单位组成的简单串联式重复序列。它们广泛分布于人类基因组，平均每50 Kb就有一个微卫星结构，尤以双核苷酸重复序列(CA)n最为常见。整个基因约有50000～100000重复序列，重复次数一般为15～60次[1，2]。基因组中微卫星的产生的机理目前还不完全清楚,一般认为是由于遗传物质在复制过程中DNA滑动导致错误负性或在有丝分裂及减数分裂期染色体不对等交换所致[3]。微卫星具有高度的遗传多态性及相当均一的分布。正常情况下单一个体微卫星类别是高度稳定而特异的，并能稳定遗传，变异率很低[4]。其作为遗传标记在遗传疾病致病基因的连锁分析、基因定位、基因作图、人种学及法医领域已得到广泛运用[5]。微卫星的功能尚不完全清楚，目前已发现存在于蛋白的编码的基因序列中，特别是3个核苷酸的重复单位最为常见。另外，它还参与基因调控,是多态高信息容量的分子标志[6]。
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二、微卫星不稳定性及其在肿瘤发生中的作用
微卫星不稳定性是指染色体的复制错误导致重复序列的增加或丢失。近年来微卫星不稳定性及其与肿瘤的关系受到广泛的关注。最初由3组研究结直肠癌的学者发现，肿瘤组织的DNA与正常组织比较，微卫星的长度发生了变化。这种变化意味着肿瘤组织DNA存在插入或缺失等变异，常常反映其两侧连锁基因发生突变。由于微卫星广泛分布于基因组，这种变异也广泛存在[4]。在以后的研究中，相继在肺癌，胃癌，白血病[7～9]等其它肿瘤也发现微卫星不稳定性。Li等[10]报道一组100例包括头颈部肿瘤，膀胱肿瘤及肺癌病例，用9个微卫星位点标记物筛选，发现3个及4个核苷酸重复序列更易出现插入或缺失，26例出现至少一个位点的改变。显示微卫星不稳定性改变可作为肿瘤细胞的克隆标志，运用于肿瘤的检测。肿瘤常在抑癌基因位点出现染色体基因缺失，表现为等位基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity),通过检测分析肿瘤杂合性丢失及其规律，可在染色体一定范围内发现肿瘤的抑癌基因及易感基因[11]。
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在对细菌及酵母DNA损伤修复研究中，发现微卫星不稳定性产生是由于DNA损伤修复基因失调所致。人的该类基因也被发现，包括hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2；以后在家族性非息肉性结直肠癌中发现错配修复基因存在缺陷[4]。Boyer等[12]报道在对来自结肠、卵巢、子宫内膜及前列腺22个肿瘤细胞株的错配修复基因研究中，发现10个有错配修复基因缺陷的细胞株中均存在微卫星不稳定性改变，证实两者之间有着十分密切的关系。是否所有的微卫星不稳定性改变均由错配修复基因缺陷所致，有待于进一步深入探讨。在对肿瘤发生的研究中，了解肿瘤及癌前病变的微卫星的不稳定性改变及其错配修复基因的缺陷，以及病理修复如何导致细胞恶变，有利于对肿瘤细胞遗传生化的研究，并了解肿瘤发生的新机制[13]。
三、微卫星不稳定性与泌尿系肿瘤
1.膀胱癌：Li等[14]报道25例因血尿，膀胱镜检查怀疑膀胱肿瘤的患者，收集其尿液及正常淋巴细胞，用双盲方式分别检测10个位点的微卫星改变，并同时作尿脱落细胞学检查。结果显示10例有微卫星不稳定性改变，18例有杂合性丢失，主要为9号染色体基因缺失。18例作尿脱落细胞学检查，仅9例提示肿瘤，最后经活检病理确诊20例为膀胱肿瘤。对肿瘤组织及尿标本的13个微卫星位点检测，19例有遗传学改变，4例临床怀疑炎症。而5例正常对照均阴性，因此他认为微卫星可作为一项十分有用的遗传标志早期检测膀胱肿瘤。但是我们认为尿中若混有血或正常尿道脱落细胞会影响杂合性丢失的检测,加之标本数有限,其临床价值有待进一步实验证实。Conzalez等[15]运用7个微卫星位点，5个位于第9号染色体，1个位于第17号染色体，1个位于X染色体。共检测200例膀胱肿瘤组织标本，6例阳性，病理分级均较低(Ta-T1)；其中1例出现9号染色体5个位点均改变。这提示微卫星不稳定性改变可发生于早期膀胱肿瘤。在对膀胱肿瘤杂和性丢失的分子遗传分析结果提示9号染色体极易出现等位基因丢失，进一步显示有2个抑癌基因分别位于9号染色体的长短臂上[16，17]。另外，还发现侵润性膀胱癌易出现18q的杂合性丢失[18]。
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2.肾癌：Catherine等[19]报道运用微卫星标志检测33例肾癌，发现60%～90%的非乳头状肾癌易出现杂合性丢失；其中57%出现位于3P远端希佩尔病基因(VHL)突变，但往往同时伴有6q、8p、14q或9pq的杂合性丢失。提示在非乳头状肾癌VHL可能是肾癌的抑癌基因，影响其早期发生，合并其它位点的抑癌基因缺失可进一步促使肿瘤发生发展。在乳头状肾癌6pq、9p、11q、14q及21q易出现杂合性丢失，而3p、8p较少缺失，说明两类肾癌各有其特殊的遗传变化,21%出现阳性改变，并且与肿瘤分期无相关性。Wchido等[20]在检测36例肾癌微卫星遗传改变并同时检测H,K,N-ras及p53基因的变化，微卫星不稳定性改变发生率为75%；其中透明细胞癌19.2%，非透明细胞癌为40%，并多见于晚期肾癌。全部标本仅2例出现p53基因突变。
3.前列腺癌：Suzuki等[21]检测了48例前列腺癌标本的17个微卫星位点不稳定性改变，阳性率14.6%，常见于低分化，晚期前列腺癌，主要分布于染色体8p、10q、16q。进一步的研究证实10q、16q遗传改变区域为10q21、10q23-24、16q22.1-23.1,表现为染色体的缺失和重排，提示这些位点可能存在前列腺癌的抑癌基因[22，23]。
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四、微卫星不稳定性的研究方法
目前主要以PCR技术为基础研究微卫星不稳定性改变，步骤为：(1)首先需确定特定染色体上特定微卫星位点标记，并根据其序列合成特异性引物。引物序列一般可根据特定位点直接从基因库中查询。(2)收集肿瘤组织及相应正常组织标本，酚、氯仿抽提，乙醇沉淀，提取基因组DNA。(3)PCR扩增。(4)扩增产物的检测。常用凝胶电泳，溴化乙锭染色后在紫外灯下观察，或放射自显影及银染等方法观察。(5)判断结果。若肿瘤组织较正常对照组织出现某一基因条带消失或密度减少50%以上，可判断为杂和性丢失；若肿瘤组织出现基因条带的增多，即判断为不稳定性改变[14，24]。
五、展望
微卫星不稳定性是肿瘤常见的分子遗传改变，阐明其不稳定性机制及与基因调控的关系，可加深我们对肿瘤发生发展的更深一步了解。通过对人类基因组多位点进行微卫星不稳定性研究，人们可能找到更多类似于hMSH2和hMLH1的肿瘤相关基因，同时也为基因定位提供了方便，可发现更多的抑癌基因。除了错配修复基因外，是否有其它基因及环境因素参与微卫星不稳定性改变，有待进一步研究。近年来由于大量微卫星克隆定位,通过筛选特定肿瘤的标记，结合高敏感的PCR技术有助于从基因水平早期诊断肿瘤患者及发现高危人群[25]。
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24Yen-Hwa Chang, Cairns P, Schoenberg MP,et al. Novel suppressor loci on chromosome 14q in primary bladder cancer. Cancer Res, 1995,55:3246-3249.
25Bouffier S, Silver A, Cox R. The role of DNA repeats and associated secondary structures in genomic instability and neoplasia. Biol Essays, 1993,15:409-412.
(收稿：1998-01-08 修回：1998-06-03), 百拇医药