乳腺肿块中99m锝标记的甲氧基异丁基异腈浓聚机理及临床意义的探讨
作者：陈君雪 阴忆青 陈绍亮
单位：200032 上海医科大学附属中山医院普外科(陈君雪、阴忆青)，核医学科(陈绍亮)
关键词：增殖细胞核抗原；新生血管；99m锝
中华外科杂志980914 【摘要】 目的 探讨乳腺肿块中99m锝标记的甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)阳性显像的机理和临床意义。 方法 选择38例因乳腺肿块在我院治疗的女性患者，年龄49.0±11.3岁(±s)。患者术前行俯卧位乳腺99mTc-MIBI阳性显像，在注射99mTc-MIBI 740 MBq后10 min，取患侧后斜位10度测定放射性核素浓聚灶与周围正常组织的放射性比值。术后在病灶与正常乳腺组织交界处取材，送常规病理检查和增殖细胞核抗原(PCNA)、荆豆凝集素等免疫组化染色(ABC法)。检测数据采用t检验并计算Spearman相关系数和进行多元线性回归分析。 结果 38例患者经常规病理检查，22例诊断为恶性肿瘤，16例为良性。显像结果：真阳性17例，真阴性15例，假阳性1例，假阴性5例(χ2=18.74 P<0.01)。乳腺99mTc-MIBI显像阳性组和阴性组之间肿块直径、PCNA百分数差异有显著性意义；而血管条数的差异无显著性意义。放射性比值和肿块直径、血管条数、PCNA百分数之间的相关系数分别为0.58(P<0.01)、0.31(P<0.05)、0.66(P<0.01)，血管条数与乳癌的相关系数为0.73(P<0.01)。以放射性比值作为因变量，肿块直径、血管条数和PCNA百分数作为自变量，采用逐步回归法进行回归分析，变量血管条数被剔除，而其他两个变量进入方程。 结论 99mTc-MIBI在乳腺癌组织中的浓聚程度主要与PCNA阳性细胞百分数以及肿瘤的大小有关，与肿瘤周围血管的多少并无明显关系。作为一种诊断技术，乳腺99mTc-MIBI阳性显像可能对估计患者的预后有一定价值，其临床意义值得进一步研究。
, 百拇医药
Correlation between accumulation of 99m Tc-MIBI in breast cancer or benign lesion, cell proliferation and angiogenesis Chen Junxue, Yin Yiqing, Chen Shaoliang. Department of General Surgery, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032.
【Abstract】 Objective To study the accumulation of 99m Tc-MIBI in breast cancer or benign lesions and the correlation between cell proliferation and angiogenesis. Method 99mTc-MIBI positive imaging was performed on 38 patients with palpable breast mass. A ratio of radioactivity value of mass to normal tissue was assessed 10 minutes after injection of 99m Tc-MIBI in posterior oblique view. Cell proliferation and angiogenesis were assessed by immunostaining of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and ulex europaeus Ⅰ lectin (UEA-Ⅰ). Data were analyzed by T-test, correlation and regression analysis. Result We studied 17 true-positive, 5 false-negative, 15 true-negative, and 1 false positive patients (χ2 = 18.74，P<0.001). In patients with positive 99m Tc-MIBI scans, the diameter of mass (4.00±1.95 cm) was larger and the percentage of PCNA positive cell (74.13% ±13.84%) was significantly higher than that in patients with negative scans (2.14±1.00 cm, 43.76% ± 20.78%, P<0.01). No significant evidence of difference between the number of angiogenic vessels of the two groups (181.3±71.7, 138.3±103.0, P=0.141). The accumulation of 99m Tc-MIBI was most strongly correlated with the percentage of PCNA positive cell (r=0.56, P=0.000), but was not related to the number of vessels (r=0.31, P=0.056). In stepwise regression analysis, the variance number of vessels was not included in the model. Conclusion The accumulation of 99m Tc-MIBI in breast cancer is an indicator of cell proliferation, and no evident relationship with angiogenesis has been found.
, 百拇医药
【Key words】 Proliferating cell nuclear antigen Neovasularization 99mTc
已证实乳腺99m锝标记的甲氧基异丁基异腈(99mTechnetiummethoxyisobutylisonitrile，99mTc-MIBI)阳性显像对乳腺肿块性质的判断有一定的作用[1～3]。但99mTc-MIBI在恶性肿瘤组织中的浓聚机理尚不清楚。本研究试图通过分析人体内99mTc-MIBI在病灶中的浓聚程度与细胞增殖水平和血管形成之间的关系，阐明99mTc-MIBI的浓聚原因；探讨乳腺99mTc-MIBI阳性显像的临床意义。
资料与方法
本组38例乳腺肿块患者为1995年4月至1996年2月在我院治疗的女性患者，年龄为49.0±11.3岁(±s)。其中16例病理诊断为良性肿块，22例为乳腺癌。患者术前行俯卧位乳腺99mTc-MIBI阳性显像，每例均经病变对侧肘部静脉注射99mTc-MIBI 740 Mbq，10 min后在患侧后斜位10度测定放射性核素浓聚灶与周围正常组织的放射性比值，目测没有浓聚灶的放射性比值记为1。
, http://www.100md.com
手术切除标本测定肿块最大直径后，在病灶与正常乳腺组织交界处取材，送常规病理检查和增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)、荆豆凝集素(ulexeuropaeusⅠlectin，UEA-Ⅰ)免疫组化染色(ABC法)。PCNA以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，在切片的左、中、右各取1个高倍视野，计数200个实质细胞内阳性细胞的百分数(以下略为PCNA百分数)，取3个视野的均值进行统计。UEA-Ⅰ以胞膜、胞浆内出现棕黄色颗粒作为阳性，在400×视野(面积约为0.07 mm2)下计数呈阳性反应的小血管的条数，每例均取染色阳性血管最密集的3个视野计数，取均值后以每mm2条数的形式表示。
本组数据采用SAS软件处理，方法包括student-t检验、Spearman相关分析，多元线性回归分析等。
结果
, 百拇医药 显像结果以肿块局部有异常放射性浓聚作为阳性标准，38例中阳性17例、阴性15例、假阳性1例、假阴性5例(χ2=18.74, P<0.01)。显像阳性组和阴性组之间肿块直径、血管数、PCNA百分数的比较见附表。
放射性比值和肿块直径、血管条数、PCNA百分数之间的相关系数分别为0.58(P<0.01)、0.31(P>0.05)、0.66(P<0.01)，血管条数与乳腺癌的相关系数为0.73(P<0.01)。以放射性比值作为因变量，肿块直径、血管条数和PCNA百分数作为自变量，采用逐步回归法进行回归分析，自变量血管条数被剔除。建立如下回归方程：
放射性比值=0.136×肿块直径+0.010×PCNA百分数+0.436
对模型进行方差分析：F=19.972，P=0.01。
对各系数进行t检验，各系数的P值分别<0.01和<0.05，标准化后的方程为：
, 百拇医药
放射性比值=0.459×肿块直径+0.429×PCNA百分数
附表 显像阳性组和阴性组之间肿块直径、血管数
及PCNA百分数的比较(
) 组 别
例数
肿块直径
(cm)
血管条数
(条)
PCNA
(%)
, http://www.100md.com 显像阳性组
20
4.00±1.95
181.32±71.67
13±13.84
显像阴性组
18
2.14±1.00
138.33±102.99
76±20.78
P值
<0.01
, 百拇医药
>0.1
<0.01
讨论
国外有关乳腺肿块99mTc-MIBI阳性显像临床应用价值的报道较多，初步认为对乳腺癌这是一种特异性较高的辅助诊断方法[2]，但是99mTc-MIBI在乳腺癌组织中的浓聚机理目前尚不清楚。Scopinaro等[4]的研究提示肿瘤组织对放射性核素的摄取与肿瘤血管形成有一定的关系，新生血管较多的病例其病灶和心肌的放射性比值明显高于血管条数较少的病例，因此认为99mTc-MIBI可能是一个反映乳腺癌血管形成和肿瘤浸润的指标。而本研究的结果显示：显像阳性组与显像阴性组之间，组织内血管条数并无明显差异。相关分析仅提示血管条数与恶性肿瘤高度相关(r=0.73，P<0.01)，但与放射性比值并无明显相关(r=0.31，P>0.05)。逐步回归分析中变量血管条数被剔除，也说明血管条数并非放射性比值的主要影响因素。据此，我们提出：肿瘤血管形成并不是99mTc-MIBI浓聚的原因，而是作为恶性肿瘤的一个特征与之共存。
, 百拇医药
Delmon等[5]对体外培养细胞的研究表明：恶性细胞和良性细胞对99mTc-MIBI的摄取能力和摄取速率均存在明显差异。由于活跃的增殖是恶性肿瘤区别于良性肿瘤的重要特征之一，所以我们采用PCNA染色评价细胞的恶性程度。本组资料中，显像阳性组的PCNA百分数明显高于阴性组，肿块的直径也比阴性组大(附表)；相关分析显示放射性比值与PCNA百分数相关程度最高(r=0.66，P<0.01)，其次是肿块的直径(r=0.58，P<0.01)；逐步回归分析中，肿块直径和PCNA阳性细胞百分数均进入方程，对方程进行标准化后，显示这两个因素对放射性比值的重要性大致相同。由于细胞增殖速度一定程度上决定了肿块的大小，因此可以认为肿块直径是反映细胞增殖速度的又一指标，细胞增殖程度是影响99mTc-MIBI摄取的主要因素。
在传统的心肌显像中，缺血心肌由于得不到
99m Tc-MIBI的灌注，也就无从谈起细胞的摄取，因而显像结果反映的是病灶的血流灌注情况。而在乳腺肿块中，血液灌流基本是充足的，即便是中心部分坏死的乳癌中，其周边部分也有充分的灌流，在这种情况下，细胞对99mTc-MIBI的摄取能力成为影响浓聚程度的主要因素，一些增殖活跃、代谢迅速的恶性细胞甚至少数良性细胞中，出现了放射性的浓聚；而一些增殖缓慢的乳癌组织因摄取少反而未出现放射性浓聚。这一机理也部分地说明了假阳性及假阴性显像出现的原因。所以，我们认为乳腺99mTc-MIBI阳性显像不是一种灌注显像，从某种意义上说，称其为“增殖显像”或者说是“代谢显像”可能更为恰当。
, http://www.100md.com
当前，在乳腺癌的诊断方面，已不仅仅是满足于是否为癌和有无淋巴结转移，还希望能为手术方式的选择、术后治疗及预后估计提供参考数据。近10余年来，细胞增殖测定广泛应用于肿瘤患者的诊断治疗及预后评价之中。研究显示PCNA阳性细胞百分数对估计患者预后和协助选择化疗均有一定意义[6]。由于99mTc-MIBI的浓聚程度与细胞增殖密切相关，因此，乳腺99mTc-MIBI阳性显像有可能成为一种判断乳腺癌患者预后，协助选择治疗方案的非侵袭性方法，其实际应用价值有待于进一步临床验证。
参考文献
1 Khalkhali I,Mena I, Jouanne E, et al. Prone scintimammography in patients with suspicion of breast cancer. J Am Coll Surg,1994,178:491-497.
, http://www.100md.com
2 Kao CH, Wang SJ, Liu TJ, et al. The use of technetium-99m methoxyisonutylisonitrile breast scintigraphy to evaluate palpable breast masses. Eur J Nucl Med, 1994,21:432-436.
3 Taillefer R, Robidoux A, Lambert R, et al. Technetium-99m-sestamibi prone scintemammography to detect primary breast cancer and axillary lymph node involvement. J Nucl Med, 1995,36:1758-1765.
4 Scopinaro F, Schillaci O, Scarpini M, et al. Technetium-99m sestamibi: an indicator of breast cancer invasiveness. Eur J Nucl Med, 1994,21:984-987.
, http://www.100md.com
5 Delmon-Mongeon LI, Piwnica-Worms D, Van den Abbeele AD, et al. Uptake of the cation hexakis (2-methoxyisonutylisonitrile)-technetium-99m by human carcinoma cell lines in vitro. Cancer Res, 1995, 55:2198-2202.
6 Schimmelpenning H,Eriksson ET,Franzen B,et al. Prognostic value of the combined assessment of proliferating cell nuclear antigen immunostaining and nuclear DNA content in invasive human mammary carcinomas. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1993,423:273-279.
(收稿：1997-06-24 修回：1998-05-21), 百拇医药
单位：200032 上海医科大学附属中山医院普外科(陈君雪、阴忆青)，核医学科(陈绍亮)
关键词：增殖细胞核抗原；新生血管；99m锝
中华外科杂志980914 【摘要】 目的 探讨乳腺肿块中99m锝标记的甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)阳性显像的机理和临床意义。 方法 选择38例因乳腺肿块在我院治疗的女性患者，年龄49.0±11.3岁(±s)。患者术前行俯卧位乳腺99mTc-MIBI阳性显像，在注射99mTc-MIBI 740 MBq后10 min，取患侧后斜位10度测定放射性核素浓聚灶与周围正常组织的放射性比值。术后在病灶与正常乳腺组织交界处取材，送常规病理检查和增殖细胞核抗原(PCNA)、荆豆凝集素等免疫组化染色(ABC法)。检测数据采用t检验并计算Spearman相关系数和进行多元线性回归分析。 结果 38例患者经常规病理检查，22例诊断为恶性肿瘤，16例为良性。显像结果：真阳性17例，真阴性15例，假阳性1例，假阴性5例(χ2=18.74 P<0.01)。乳腺99mTc-MIBI显像阳性组和阴性组之间肿块直径、PCNA百分数差异有显著性意义；而血管条数的差异无显著性意义。放射性比值和肿块直径、血管条数、PCNA百分数之间的相关系数分别为0.58(P<0.01)、0.31(P<0.05)、0.66(P<0.01)，血管条数与乳癌的相关系数为0.73(P<0.01)。以放射性比值作为因变量，肿块直径、血管条数和PCNA百分数作为自变量，采用逐步回归法进行回归分析，变量血管条数被剔除，而其他两个变量进入方程。 结论 99mTc-MIBI在乳腺癌组织中的浓聚程度主要与PCNA阳性细胞百分数以及肿瘤的大小有关，与肿瘤周围血管的多少并无明显关系。作为一种诊断技术，乳腺99mTc-MIBI阳性显像可能对估计患者的预后有一定价值，其临床意义值得进一步研究。
, 百拇医药
Correlation between accumulation of 99m Tc-MIBI in breast cancer or benign lesion, cell proliferation and angiogenesis Chen Junxue, Yin Yiqing, Chen Shaoliang. Department of General Surgery, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032.
【Abstract】 Objective To study the accumulation of 99m Tc-MIBI in breast cancer or benign lesions and the correlation between cell proliferation and angiogenesis. Method 99mTc-MIBI positive imaging was performed on 38 patients with palpable breast mass. A ratio of radioactivity value of mass to normal tissue was assessed 10 minutes after injection of 99m Tc-MIBI in posterior oblique view. Cell proliferation and angiogenesis were assessed by immunostaining of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and ulex europaeus Ⅰ lectin (UEA-Ⅰ). Data were analyzed by T-test, correlation and regression analysis. Result We studied 17 true-positive, 5 false-negative, 15 true-negative, and 1 false positive patients (χ2 = 18.74，P<0.001). In patients with positive 99m Tc-MIBI scans, the diameter of mass (4.00±1.95 cm) was larger and the percentage of PCNA positive cell (74.13% ±13.84%) was significantly higher than that in patients with negative scans (2.14±1.00 cm, 43.76% ± 20.78%, P<0.01). No significant evidence of difference between the number of angiogenic vessels of the two groups (181.3±71.7, 138.3±103.0, P=0.141). The accumulation of 99m Tc-MIBI was most strongly correlated with the percentage of PCNA positive cell (r=0.56, P=0.000), but was not related to the number of vessels (r=0.31, P=0.056). In stepwise regression analysis, the variance number of vessels was not included in the model. Conclusion The accumulation of 99m Tc-MIBI in breast cancer is an indicator of cell proliferation, and no evident relationship with angiogenesis has been found.
, 百拇医药
【Key words】 Proliferating cell nuclear antigen Neovasularization 99mTc
已证实乳腺99m锝标记的甲氧基异丁基异腈(99mTechnetiummethoxyisobutylisonitrile，99mTc-MIBI)阳性显像对乳腺肿块性质的判断有一定的作用[1～3]。但99mTc-MIBI在恶性肿瘤组织中的浓聚机理尚不清楚。本研究试图通过分析人体内99mTc-MIBI在病灶中的浓聚程度与细胞增殖水平和血管形成之间的关系，阐明99mTc-MIBI的浓聚原因；探讨乳腺99mTc-MIBI阳性显像的临床意义。
资料与方法
本组38例乳腺肿块患者为1995年4月至1996年2月在我院治疗的女性患者，年龄为49.0±11.3岁(±s)。其中16例病理诊断为良性肿块，22例为乳腺癌。患者术前行俯卧位乳腺99mTc-MIBI阳性显像，每例均经病变对侧肘部静脉注射99mTc-MIBI 740 Mbq，10 min后在患侧后斜位10度测定放射性核素浓聚灶与周围正常组织的放射性比值，目测没有浓聚灶的放射性比值记为1。
, http://www.100md.com
手术切除标本测定肿块最大直径后，在病灶与正常乳腺组织交界处取材，送常规病理检查和增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)、荆豆凝集素(ulexeuropaeusⅠlectin，UEA-Ⅰ)免疫组化染色(ABC法)。PCNA以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，在切片的左、中、右各取1个高倍视野，计数200个实质细胞内阳性细胞的百分数(以下略为PCNA百分数)，取3个视野的均值进行统计。UEA-Ⅰ以胞膜、胞浆内出现棕黄色颗粒作为阳性，在400×视野(面积约为0.07 mm2)下计数呈阳性反应的小血管的条数，每例均取染色阳性血管最密集的3个视野计数，取均值后以每mm2条数的形式表示。
本组数据采用SAS软件处理，方法包括student-t检验、Spearman相关分析，多元线性回归分析等。
结果
, 百拇医药 显像结果以肿块局部有异常放射性浓聚作为阳性标准，38例中阳性17例、阴性15例、假阳性1例、假阴性5例(χ2=18.74, P<0.01)。显像阳性组和阴性组之间肿块直径、血管数、PCNA百分数的比较见附表。
放射性比值和肿块直径、血管条数、PCNA百分数之间的相关系数分别为0.58(P<0.01)、0.31(P>0.05)、0.66(P<0.01)，血管条数与乳腺癌的相关系数为0.73(P<0.01)。以放射性比值作为因变量，肿块直径、血管条数和PCNA百分数作为自变量，采用逐步回归法进行回归分析，自变量血管条数被剔除。建立如下回归方程：
放射性比值=0.136×肿块直径+0.010×PCNA百分数+0.436
对模型进行方差分析：F=19.972，P=0.01。
对各系数进行t检验，各系数的P值分别<0.01和<0.05，标准化后的方程为：
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放射性比值=0.459×肿块直径+0.429×PCNA百分数
附表 显像阳性组和阴性组之间肿块直径、血管数
及PCNA百分数的比较(
) 组 别例数
肿块直径
(cm)
血管条数
(条)
PCNA
(%)
, http://www.100md.com 显像阳性组
20
4.00±1.95
181.32±71.67
13±13.84
显像阴性组
18
2.14±1.00
138.33±102.99
76±20.78
P值
<0.01
, 百拇医药
>0.1
<0.01
讨论
国外有关乳腺肿块99mTc-MIBI阳性显像临床应用价值的报道较多，初步认为对乳腺癌这是一种特异性较高的辅助诊断方法[2]，但是99mTc-MIBI在乳腺癌组织中的浓聚机理目前尚不清楚。Scopinaro等[4]的研究提示肿瘤组织对放射性核素的摄取与肿瘤血管形成有一定的关系，新生血管较多的病例其病灶和心肌的放射性比值明显高于血管条数较少的病例，因此认为99mTc-MIBI可能是一个反映乳腺癌血管形成和肿瘤浸润的指标。而本研究的结果显示：显像阳性组与显像阴性组之间，组织内血管条数并无明显差异。相关分析仅提示血管条数与恶性肿瘤高度相关(r=0.73，P<0.01)，但与放射性比值并无明显相关(r=0.31，P>0.05)。逐步回归分析中变量血管条数被剔除，也说明血管条数并非放射性比值的主要影响因素。据此，我们提出：肿瘤血管形成并不是99mTc-MIBI浓聚的原因，而是作为恶性肿瘤的一个特征与之共存。
, 百拇医药
Delmon等[5]对体外培养细胞的研究表明：恶性细胞和良性细胞对99mTc-MIBI的摄取能力和摄取速率均存在明显差异。由于活跃的增殖是恶性肿瘤区别于良性肿瘤的重要特征之一，所以我们采用PCNA染色评价细胞的恶性程度。本组资料中，显像阳性组的PCNA百分数明显高于阴性组，肿块的直径也比阴性组大(附表)；相关分析显示放射性比值与PCNA百分数相关程度最高(r=0.66，P<0.01)，其次是肿块的直径(r=0.58，P<0.01)；逐步回归分析中，肿块直径和PCNA阳性细胞百分数均进入方程，对方程进行标准化后，显示这两个因素对放射性比值的重要性大致相同。由于细胞增殖速度一定程度上决定了肿块的大小，因此可以认为肿块直径是反映细胞增殖速度的又一指标，细胞增殖程度是影响99mTc-MIBI摄取的主要因素。
在传统的心肌显像中，缺血心肌由于得不到
99m Tc-MIBI的灌注，也就无从谈起细胞的摄取，因而显像结果反映的是病灶的血流灌注情况。而在乳腺肿块中，血液灌流基本是充足的，即便是中心部分坏死的乳癌中，其周边部分也有充分的灌流，在这种情况下，细胞对99mTc-MIBI的摄取能力成为影响浓聚程度的主要因素，一些增殖活跃、代谢迅速的恶性细胞甚至少数良性细胞中，出现了放射性的浓聚；而一些增殖缓慢的乳癌组织因摄取少反而未出现放射性浓聚。这一机理也部分地说明了假阳性及假阴性显像出现的原因。所以，我们认为乳腺99mTc-MIBI阳性显像不是一种灌注显像，从某种意义上说，称其为“增殖显像”或者说是“代谢显像”可能更为恰当。
, http://www.100md.com
当前，在乳腺癌的诊断方面，已不仅仅是满足于是否为癌和有无淋巴结转移，还希望能为手术方式的选择、术后治疗及预后估计提供参考数据。近10余年来，细胞增殖测定广泛应用于肿瘤患者的诊断治疗及预后评价之中。研究显示PCNA阳性细胞百分数对估计患者预后和协助选择化疗均有一定意义[6]。由于99mTc-MIBI的浓聚程度与细胞增殖密切相关，因此，乳腺99mTc-MIBI阳性显像有可能成为一种判断乳腺癌患者预后，协助选择治疗方案的非侵袭性方法，其实际应用价值有待于进一步临床验证。
参考文献
1 Khalkhali I,Mena I, Jouanne E, et al. Prone scintimammography in patients with suspicion of breast cancer. J Am Coll Surg,1994,178:491-497.
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2 Kao CH, Wang SJ, Liu TJ, et al. The use of technetium-99m methoxyisonutylisonitrile breast scintigraphy to evaluate palpable breast masses. Eur J Nucl Med, 1994,21:432-436.
3 Taillefer R, Robidoux A, Lambert R, et al. Technetium-99m-sestamibi prone scintemammography to detect primary breast cancer and axillary lymph node involvement. J Nucl Med, 1995,36:1758-1765.
4 Scopinaro F, Schillaci O, Scarpini M, et al. Technetium-99m sestamibi: an indicator of breast cancer invasiveness. Eur J Nucl Med, 1994,21:984-987.
, http://www.100md.com
5 Delmon-Mongeon LI, Piwnica-Worms D, Van den Abbeele AD, et al. Uptake of the cation hexakis (2-methoxyisonutylisonitrile)-technetium-99m by human carcinoma cell lines in vitro. Cancer Res, 1995, 55:2198-2202.
6 Schimmelpenning H,Eriksson ET,Franzen B,et al. Prognostic value of the combined assessment of proliferating cell nuclear antigen immunostaining and nuclear DNA content in invasive human mammary carcinomas. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1993,423:273-279.
(收稿：1997-06-24 修回：1998-05-21), 百拇医药