胰岛素样生长因子Ⅱ基因与肝癌发病的关系
作者：齐立行 毛羽
单位：100730 首都医科大学附属北京同仁医院外科
关键词：
中华医学杂志/980940 胰岛素样生长因子Ⅱ(Insulinlike growth factor Ⅱ, IGF-Ⅱ)是一种由67个氨基酸残基组成的多肽，在结构和功能上与胰岛素及IGF-Ⅰ相似，可促进细胞的增殖和生长，在人体的分化和发育过程中起重要作用。IGF-Ⅱ 基因的异常表达与多种肿瘤的发生有关。
一、IGF-Ⅱ基因的构成及特性
人类IGF-Ⅱ基因位于染色体11p15.5上，长30 kb，含9个外显子，4个启动子(P1-P4)。各启动子在机体生长发育的不同阶段显示出动态的活性。P3 在胚胎期呈高度活性，能产生70%以上的肝脏IGF-ⅡmRNA，但出生后不久即表现为负调节，在成年期则接近静止状态。P1主要在出生后的肝脏有活性，呈逐渐增强的正调节，并产生成年肝脏中50%以上的IGF-ⅡmRNA。P2和P4 在机体的各阶段都表现出高低不等的活性[1]。新近研究表明，源于P3的mRNA的翻译具有细胞生长依赖性，只见于增殖中的细胞；P4则为“持家型”(Housekeeping)启动子，其相应产物为结构性IGF-Ⅱ前体[2]。
, 百拇医药
IGF-Ⅱ基因的表达具有启动子特异性，亦具有可变性。Ekstrom[3]发现，在肝脏发育过程中，启动子特异性的单等位基因表达可转变为对侧等位基因的表达。
二、IGF-Ⅱ基因在肝癌中的表达及其意义
IGF-Ⅱ是一种胚胎生长因子，在胎肝中有高水平表达。它可由BRL-3A肝上皮细胞系产生，在体外具有刺激DNA和蛋白合成、促有丝分裂作用，故其与肝癌发生发展的关系引起了人们的关注。
Rogler等[4]在1987年即发现土拨鼠肝癌细胞含高水平的IGF-ⅡmRNA。进一步研究表明，在土拨鼠肝炎病毒(WHV)持续感染的土拨鼠肝癌中，所有癌灶都存在整合的WHVDNA，高水平的IGF-ⅡmRNA 见于45%的癌灶，部分IGF-Ⅱ mRNA只存在癌前结节和癌灶中。癌变发生前，动物血中IGF-Ⅱ水平升高2～3倍。Rogler等[5]认为，IGF-Ⅱ的过度表达为肿瘤发生的初始阶段所必需，发展阶段则不尽然。IGF-Ⅱ升高伴有肝脏脉管区卵圆细胞的大量增殖，随后发展成良性结节，进一步转化为肝癌。原位杂交试验发现[6]，IGF-Ⅱ在不同癌灶的表达形式有差别；在部分癌灶呈均衡表达，其它的癌灶则只在生长活跃的边缘有表达。表明IGF-Ⅱ的高表达可能与细胞的增殖状态和分化程度有关。
, 百拇医药
通过对4个转基因小鼠细胞系的观察发现[7]，虽然肿瘤诱导机制不同，在细胞系向肝癌转化的过程中均有IGF-Ⅱ的异常表达，伴有活跃的细胞增殖活动。肝癌中IGF-Ⅱ mRNA的表达方式与胎肝中相似。一种Mr 15 000的IGF-Ⅱ多肽积聚在核周胞浆内，说明IGF-Ⅱ的表达可能通过自分泌方式引发肝癌。另2个转基因小鼠细胞系[8]，分别可产生持续超过正常20及30倍的IGF-Ⅱ，18 个月后都出现了多种癌变，最多见者为肝癌。Charles认为，这种较长时间的潜伏期提示IGF-Ⅱ作为一种致癌因子是通过自分泌或内分泌形式发挥作用的。
IGF-Ⅱ在人肝癌中亦有异常表达。Elisabetta利用IGF-ⅡcDNA和寡核苷酸探针进行RNA印迹分析[9]。结果显示，22%的肝癌标本中IGF-ⅡmRNA升高40～100倍，肝癌及部分相邻肝硬变组织中存在2种胚胎型IGF-ⅡmRNA(5和6 kb)。虽然部分良性肝病组织中可见5 kb的IGF-ⅡmRNA，肝硬化和肝脏良性肿瘤中大多数存在成人型IGF-Ⅱ mRNA(5.3kb)。这表明，良、恶性肝病中有不同的IGF-ⅡmRNA，而肝癌中高水平的胚胎型IGF-ⅡmRNA支持经自分泌机制诱发癌变的观点。
, 百拇医药
在血清乙型肝炎病毒标记阳性的肝癌中[10]，IGF-Ⅱ的异常表达率为50%～60%，而丙型肝炎病毒阳性者，IGF-Ⅱ表达率为69%。最近的研究发现[11]，IGF-Ⅱ多肽或IGF-ⅡmRNA在肝癌中的表达率为50%。其表达特点如下：(1)主要位于细胞增殖活跃的癌巢边缘；(2)癌周无或较少(10%)表达；(3)在小肝癌(<2cm)中亦有较高表达，而此时AFP一般为阴性。Tetsuro等[11]提出可以IGF-Ⅱ做为一项诊断小肝癌的指标。
关于IGF-Ⅱ的致癌机制，目前尚不十分清楚。比较一致的观点是IGF-Ⅱ通过自分泌或旁分泌作用促使细胞转化。IGF-Ⅱ在体外具有刺激DNA及蛋白合成、促进细胞有丝分裂的作用。研究表明，乙型肝炎病毒x抗原(HBxAg)可能通过激活IGF-Ⅱ产生致癌作用[12]；肝癌中丙肝病毒的复制伴有IGF-Ⅱ和转化生长因子α(TGFα)的过度表达[13]，但二者在致癌作用中的相互关系并不明了。Gerhard利用可表达SV40TAg的转基因小鼠制成了β细胞瘤模型[14]，在此癌基因诱导的肿瘤发生过程中，发挥介导作用的“第二信使”即IGF-Ⅱ。作者认为，IGF-Ⅱ具有防止细胞凋亡，促进细胞恶性增殖的作用。Andrea等发现[15]，IGF-Ⅱ不仅能通过IGF-Ⅱ受体及IGF-I受体(IGF1R)，还可通过胰岛素受体(IR)发挥刺激细胞增殖作用。由于人体内IR在肝脏和脂肪组织中数量最多，提示IGF-Ⅱ易诱发肝脏肿瘤。当存在IGF1R过度表达时[16]，由于其β亚单位较IR的β亚单位活性强10倍，发生肝癌的危险性更大。但IGF-Ⅱ与IR或IGF1R,IGF2R结合后的细胞学变化仍有待进一步研究。
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三、肝癌发病中IGF-Ⅱ基因的异常变化
基因组的印记(imprinting)现象于1984年首次在小鼠中发现[17]，是一种特殊的基因调控形式。其定义为：可使某一基因中的2个等位基因在体细胞中有不同表达的配子特异性修饰作用。即有印记的基因只表达分别来自父母的二等位基因之一。1994年，Thanh等[18]报道，人肝脏中源于P1的IGF-Ⅱ转录(出生后)为双等位基因性的，源于P2,P3,P4的转录(主要在胚胎期)则为单基因性的。即IGF-Ⅱ基因只在胚胎期存在印记，出生后即发生印记丢失。3例肝胚细胞瘤的研究发现，肿瘤组织中P1处于正调节状态，P2和P3则处于负调节 状态，有1例表现印记丢失。15例肝癌中基因组印记状态研究发现[19]，所有病例均出现等位基因表达失衡，重现单等位基因表达状态。正常的双等位基因表达，慢性迁延性肝炎为80%，慢性活动性肝炎为50%，肝硬化为23%。说明在由慢性肝病至肝癌的进展过程中，等位基因表达失衡的发生率逐渐增高。1997年，Li等[20]研究发现，70%的肝癌病人中P1处于静止状态，45%的IGF-Ⅱ基因表现单等位基因表达，只有2(2/26)例肝癌病人表现出印记丢失，即在P1无活性时，IGF-Ⅱ基因呈双等位基因表达。Li认为， P1活性的丧失，使P3的活性相对增强，导致胚胎型IGF-Ⅱ过度表达，是肝癌产生的重要原因。由于印记丢失只有2例，属散发性，似与肝癌的发病关系不大，但印记丢失与肝癌的确切关系，还需进一步研究。P1的失活为肝癌的明显特征，可作为一项检测指标。另外，IGF-Ⅱ基因的杂合性丢失(LOH)，印记状态发生改变，也会导致肝癌的发生。
, 百拇医药
与IGF-Ⅱ基因关系较密切的H19亦位于染色体11p15上，据认为后者是与前者共同调节的抑癌基因，但其表达形式颇不一致[19，20]，故对其作用亦有争议。Li的研究发现，肝癌中IGF-Ⅱ与H19具有明显的一致性调节[20]，此结果不支持H19对IGF-Ⅱ产生抑制作用的观点。二者之间的具体关系尚待进一步阐明。
参考文献
1 Li HC, Sandstedt B. Expression levels of IGF2 in the human liver:developmental relationships of the four promoters. J Endocrinol，1996,149:117-124.
2 Nielsen FC, Ostergaard L, Nielsen J, et al. Growth-dependent translation of IGF2 mRNA by a rapamycin-sensitive pathway. Nature,1995,377: 358-362.
, 百拇医药
3 Ekstrom TJ, Cui H, Li X, et al. Promoter-specific IGF2 imprinting status and its lasticity during human liver development. Development. 1995,121:309-316.
4 Rogler CE, Hino O，Su CY. Molecular aspects of persistent woodchuck hepatitis virus and hepatitis B virus infection and hepatocellular car-cinoma.Hepatology. 1987, 7:74-78.
5 Xi-Xianfu, ChunYehsu, Young Lee, et al. IGF2 expression and oval cell prolifeation associated with hepatocarcinogenesis in woodchuck hepatitis virus carriers. J Virol，1988, 9: 3422-3430.
, 百拇医药
6 Yang D，Rogler CE. Analysis of IGF2 expression in neoplastic nodules and hepatocellular carcinomas of woodchucks utilizing in situ hybridization and immunocytochemistry.Carcinogenesis. 1991, 12：1893-1901.
7 Peter S, Helld WA, Yang D, et al. Reactivation of IGF2 during hepato-carcinogenesis in transgenic mice suggests a role in malignant growth. Cancer Res. 1992,52:2549-2556.
8 Rogers CE, Yang DY, Rossetti L, et al. Altered body composition and increased frequency of diverse malignancies in IGF2 transgenic mice. J Biol Chem. 1994,269：13779-13784.
, 百拇医药
9 Elisabetta C, Chantal L, Danielle S, et al. Defferential expression of IGF2 mRNA in human primary liver cancers, benign liver tumors, and liver cirrhosis. Cancer Res. 1988, 48: 6844-6849.
10 D′Errico A, Grigioni WF, Fiorentino M, et al. Expression of IGF2 in human hepatocellular carcinomas: an immunohistochemical study. Pathol Int. 1994,44:131-137.
11 Tetsuro S, Seichiro K, Kaoru I. Immunohistochemical evidence of IGF2 in human small hepatocellular carcinoma with hepatitis C virus infection: relatonship to fatty change in carcinoma cells. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12:224-228.
, 百拇医药
12 邓涛，陈乃玲，贾克明.肝癌组织IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR、HBxAg 的表达与细胞DNA倍体和S期的关系.中华内科杂志，1994，33：743-746.
13 Shinji T, Kenji T, Yakashi M, et al. Hepatitis C virus replication is associated with expression of transforming growth factor-and IGF2 in cirrhotic livers. Dig Dis Sci. 1996, 41:208-215.
14 Gerhard C, Paul N, Douglas H. A second signal supplied by IGF2 inoncoge-neinduced tumorigenesis. Nature. 1994, 369: 414-417.
, 百拇医药 15 Andrea M, Barbara V, Shiqiong X, et al. IGF2 stimulate cell proliferation through the insulin receptor. Proc Natl Acad Sci USA.1997,94:3777-3782.
16 周筱梅，钱连芳，严根宝，等.胎肝及肝癌组织中IGF-IR的表达研究.自然科学进展. 国家重点实验室通讯.1995，5：378-382.
17 Surani MAH, Barton SC, Norris ML. Development of reconsituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis. Nature,1984,308:548-550.
18 Thanh HV, Andrew RH. Promoter-specific imprinting of the human IGF2 gene. Nature. 1994, 371：714-717.
, http://www.100md.com
19 Shin T, Masashi K, Takashi K. Allelic-expresion imbalance of the IGF2 gene in hepatocellular carcinoma and underlying disease. Oncogene, 1996, 12:1589-1592.
20 Xuri Li, Zhang N, Christina E. Disrupted IGF2 promoter control by silencing of promoter P1 in human heptocellular carcinoma. Cancer Res. 1997, 57: 2048-2054.
(收稿：1998-03-05 修回：1998-05-22), http://www.100md.com
单位：100730 首都医科大学附属北京同仁医院外科
关键词：
中华医学杂志/980940 胰岛素样生长因子Ⅱ(Insulinlike growth factor Ⅱ, IGF-Ⅱ)是一种由67个氨基酸残基组成的多肽，在结构和功能上与胰岛素及IGF-Ⅰ相似，可促进细胞的增殖和生长，在人体的分化和发育过程中起重要作用。IGF-Ⅱ 基因的异常表达与多种肿瘤的发生有关。
一、IGF-Ⅱ基因的构成及特性
人类IGF-Ⅱ基因位于染色体11p15.5上，长30 kb，含9个外显子，4个启动子(P1-P4)。各启动子在机体生长发育的不同阶段显示出动态的活性。P3 在胚胎期呈高度活性，能产生70%以上的肝脏IGF-ⅡmRNA，但出生后不久即表现为负调节，在成年期则接近静止状态。P1主要在出生后的肝脏有活性，呈逐渐增强的正调节，并产生成年肝脏中50%以上的IGF-ⅡmRNA。P2和P4 在机体的各阶段都表现出高低不等的活性[1]。新近研究表明，源于P3的mRNA的翻译具有细胞生长依赖性，只见于增殖中的细胞；P4则为“持家型”(Housekeeping)启动子，其相应产物为结构性IGF-Ⅱ前体[2]。
, 百拇医药
IGF-Ⅱ基因的表达具有启动子特异性，亦具有可变性。Ekstrom[3]发现，在肝脏发育过程中，启动子特异性的单等位基因表达可转变为对侧等位基因的表达。
二、IGF-Ⅱ基因在肝癌中的表达及其意义
IGF-Ⅱ是一种胚胎生长因子，在胎肝中有高水平表达。它可由BRL-3A肝上皮细胞系产生，在体外具有刺激DNA和蛋白合成、促有丝分裂作用，故其与肝癌发生发展的关系引起了人们的关注。
Rogler等[4]在1987年即发现土拨鼠肝癌细胞含高水平的IGF-ⅡmRNA。进一步研究表明，在土拨鼠肝炎病毒(WHV)持续感染的土拨鼠肝癌中，所有癌灶都存在整合的WHVDNA，高水平的IGF-ⅡmRNA 见于45%的癌灶，部分IGF-Ⅱ mRNA只存在癌前结节和癌灶中。癌变发生前，动物血中IGF-Ⅱ水平升高2～3倍。Rogler等[5]认为，IGF-Ⅱ的过度表达为肿瘤发生的初始阶段所必需，发展阶段则不尽然。IGF-Ⅱ升高伴有肝脏脉管区卵圆细胞的大量增殖，随后发展成良性结节，进一步转化为肝癌。原位杂交试验发现[6]，IGF-Ⅱ在不同癌灶的表达形式有差别；在部分癌灶呈均衡表达，其它的癌灶则只在生长活跃的边缘有表达。表明IGF-Ⅱ的高表达可能与细胞的增殖状态和分化程度有关。
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通过对4个转基因小鼠细胞系的观察发现[7]，虽然肿瘤诱导机制不同，在细胞系向肝癌转化的过程中均有IGF-Ⅱ的异常表达，伴有活跃的细胞增殖活动。肝癌中IGF-Ⅱ mRNA的表达方式与胎肝中相似。一种Mr 15 000的IGF-Ⅱ多肽积聚在核周胞浆内，说明IGF-Ⅱ的表达可能通过自分泌方式引发肝癌。另2个转基因小鼠细胞系[8]，分别可产生持续超过正常20及30倍的IGF-Ⅱ，18 个月后都出现了多种癌变，最多见者为肝癌。Charles认为，这种较长时间的潜伏期提示IGF-Ⅱ作为一种致癌因子是通过自分泌或内分泌形式发挥作用的。
IGF-Ⅱ在人肝癌中亦有异常表达。Elisabetta利用IGF-ⅡcDNA和寡核苷酸探针进行RNA印迹分析[9]。结果显示，22%的肝癌标本中IGF-ⅡmRNA升高40～100倍，肝癌及部分相邻肝硬变组织中存在2种胚胎型IGF-ⅡmRNA(5和6 kb)。虽然部分良性肝病组织中可见5 kb的IGF-ⅡmRNA，肝硬化和肝脏良性肿瘤中大多数存在成人型IGF-Ⅱ mRNA(5.3kb)。这表明，良、恶性肝病中有不同的IGF-ⅡmRNA，而肝癌中高水平的胚胎型IGF-ⅡmRNA支持经自分泌机制诱发癌变的观点。
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在血清乙型肝炎病毒标记阳性的肝癌中[10]，IGF-Ⅱ的异常表达率为50%～60%，而丙型肝炎病毒阳性者，IGF-Ⅱ表达率为69%。最近的研究发现[11]，IGF-Ⅱ多肽或IGF-ⅡmRNA在肝癌中的表达率为50%。其表达特点如下：(1)主要位于细胞增殖活跃的癌巢边缘；(2)癌周无或较少(10%)表达；(3)在小肝癌(<2cm)中亦有较高表达，而此时AFP一般为阴性。Tetsuro等[11]提出可以IGF-Ⅱ做为一项诊断小肝癌的指标。
关于IGF-Ⅱ的致癌机制，目前尚不十分清楚。比较一致的观点是IGF-Ⅱ通过自分泌或旁分泌作用促使细胞转化。IGF-Ⅱ在体外具有刺激DNA及蛋白合成、促进细胞有丝分裂的作用。研究表明，乙型肝炎病毒x抗原(HBxAg)可能通过激活IGF-Ⅱ产生致癌作用[12]；肝癌中丙肝病毒的复制伴有IGF-Ⅱ和转化生长因子α(TGFα)的过度表达[13]，但二者在致癌作用中的相互关系并不明了。Gerhard利用可表达SV40TAg的转基因小鼠制成了β细胞瘤模型[14]，在此癌基因诱导的肿瘤发生过程中，发挥介导作用的“第二信使”即IGF-Ⅱ。作者认为，IGF-Ⅱ具有防止细胞凋亡，促进细胞恶性增殖的作用。Andrea等发现[15]，IGF-Ⅱ不仅能通过IGF-Ⅱ受体及IGF-I受体(IGF1R)，还可通过胰岛素受体(IR)发挥刺激细胞增殖作用。由于人体内IR在肝脏和脂肪组织中数量最多，提示IGF-Ⅱ易诱发肝脏肿瘤。当存在IGF1R过度表达时[16]，由于其β亚单位较IR的β亚单位活性强10倍，发生肝癌的危险性更大。但IGF-Ⅱ与IR或IGF1R,IGF2R结合后的细胞学变化仍有待进一步研究。
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三、肝癌发病中IGF-Ⅱ基因的异常变化
基因组的印记(imprinting)现象于1984年首次在小鼠中发现[17]，是一种特殊的基因调控形式。其定义为：可使某一基因中的2个等位基因在体细胞中有不同表达的配子特异性修饰作用。即有印记的基因只表达分别来自父母的二等位基因之一。1994年，Thanh等[18]报道，人肝脏中源于P1的IGF-Ⅱ转录(出生后)为双等位基因性的，源于P2,P3,P4的转录(主要在胚胎期)则为单基因性的。即IGF-Ⅱ基因只在胚胎期存在印记，出生后即发生印记丢失。3例肝胚细胞瘤的研究发现，肿瘤组织中P1处于正调节状态，P2和P3则处于负调节 状态，有1例表现印记丢失。15例肝癌中基因组印记状态研究发现[19]，所有病例均出现等位基因表达失衡，重现单等位基因表达状态。正常的双等位基因表达，慢性迁延性肝炎为80%，慢性活动性肝炎为50%，肝硬化为23%。说明在由慢性肝病至肝癌的进展过程中，等位基因表达失衡的发生率逐渐增高。1997年，Li等[20]研究发现，70%的肝癌病人中P1处于静止状态，45%的IGF-Ⅱ基因表现单等位基因表达，只有2(2/26)例肝癌病人表现出印记丢失，即在P1无活性时，IGF-Ⅱ基因呈双等位基因表达。Li认为， P1活性的丧失，使P3的活性相对增强，导致胚胎型IGF-Ⅱ过度表达，是肝癌产生的重要原因。由于印记丢失只有2例，属散发性，似与肝癌的发病关系不大，但印记丢失与肝癌的确切关系，还需进一步研究。P1的失活为肝癌的明显特征，可作为一项检测指标。另外，IGF-Ⅱ基因的杂合性丢失(LOH)，印记状态发生改变，也会导致肝癌的发生。
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与IGF-Ⅱ基因关系较密切的H19亦位于染色体11p15上，据认为后者是与前者共同调节的抑癌基因，但其表达形式颇不一致[19，20]，故对其作用亦有争议。Li的研究发现，肝癌中IGF-Ⅱ与H19具有明显的一致性调节[20]，此结果不支持H19对IGF-Ⅱ产生抑制作用的观点。二者之间的具体关系尚待进一步阐明。
参考文献
1 Li HC, Sandstedt B. Expression levels of IGF2 in the human liver:developmental relationships of the four promoters. J Endocrinol，1996,149:117-124.
2 Nielsen FC, Ostergaard L, Nielsen J, et al. Growth-dependent translation of IGF2 mRNA by a rapamycin-sensitive pathway. Nature,1995,377: 358-362.
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3 Ekstrom TJ, Cui H, Li X, et al. Promoter-specific IGF2 imprinting status and its lasticity during human liver development. Development. 1995,121:309-316.
4 Rogler CE, Hino O，Su CY. Molecular aspects of persistent woodchuck hepatitis virus and hepatitis B virus infection and hepatocellular car-cinoma.Hepatology. 1987, 7:74-78.
5 Xi-Xianfu, ChunYehsu, Young Lee, et al. IGF2 expression and oval cell prolifeation associated with hepatocarcinogenesis in woodchuck hepatitis virus carriers. J Virol，1988, 9: 3422-3430.
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6 Yang D，Rogler CE. Analysis of IGF2 expression in neoplastic nodules and hepatocellular carcinomas of woodchucks utilizing in situ hybridization and immunocytochemistry.Carcinogenesis. 1991, 12：1893-1901.
7 Peter S, Helld WA, Yang D, et al. Reactivation of IGF2 during hepato-carcinogenesis in transgenic mice suggests a role in malignant growth. Cancer Res. 1992,52:2549-2556.
8 Rogers CE, Yang DY, Rossetti L, et al. Altered body composition and increased frequency of diverse malignancies in IGF2 transgenic mice. J Biol Chem. 1994,269：13779-13784.
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9 Elisabetta C, Chantal L, Danielle S, et al. Defferential expression of IGF2 mRNA in human primary liver cancers, benign liver tumors, and liver cirrhosis. Cancer Res. 1988, 48: 6844-6849.
10 D′Errico A, Grigioni WF, Fiorentino M, et al. Expression of IGF2 in human hepatocellular carcinomas: an immunohistochemical study. Pathol Int. 1994,44:131-137.
11 Tetsuro S, Seichiro K, Kaoru I. Immunohistochemical evidence of IGF2 in human small hepatocellular carcinoma with hepatitis C virus infection: relatonship to fatty change in carcinoma cells. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12:224-228.
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12 邓涛，陈乃玲，贾克明.肝癌组织IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR、HBxAg 的表达与细胞DNA倍体和S期的关系.中华内科杂志，1994，33：743-746.
13 Shinji T, Kenji T, Yakashi M, et al. Hepatitis C virus replication is associated with expression of transforming growth factor-and IGF2 in cirrhotic livers. Dig Dis Sci. 1996, 41:208-215.
14 Gerhard C, Paul N, Douglas H. A second signal supplied by IGF2 inoncoge-neinduced tumorigenesis. Nature. 1994, 369: 414-417.
, 百拇医药 15 Andrea M, Barbara V, Shiqiong X, et al. IGF2 stimulate cell proliferation through the insulin receptor. Proc Natl Acad Sci USA.1997,94:3777-3782.
16 周筱梅，钱连芳，严根宝，等.胎肝及肝癌组织中IGF-IR的表达研究.自然科学进展. 国家重点实验室通讯.1995，5：378-382.
17 Surani MAH, Barton SC, Norris ML. Development of reconsituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis. Nature,1984,308:548-550.
18 Thanh HV, Andrew RH. Promoter-specific imprinting of the human IGF2 gene. Nature. 1994, 371：714-717.
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19 Shin T, Masashi K, Takashi K. Allelic-expresion imbalance of the IGF2 gene in hepatocellular carcinoma and underlying disease. Oncogene, 1996, 12:1589-1592.
20 Xuri Li, Zhang N, Christina E. Disrupted IGF2 promoter control by silencing of promoter P1 in human heptocellular carcinoma. Cancer Res. 1997, 57: 2048-2054.
(收稿：1998-03-05 修回：1998-05-22), http://www.100md.com