乙型肝炎肝内血管增生免疫组织化学观察*
作者：严家春 陈文笔 刘健虎 马 勇 徐长江
单位：
关键词：肝炎，乙型；血管增生；肝/病理学；免疫组织化学；肝硬化
华人消化杂志980922Immunohistochemical studies on intrahepatic vascular proliferation in hepatitis B*
YAN Jia-Chun, CHEN Wen-Bi, LIU Jian-Hu, MA Yong and XU Chang-Jiang
Centre of Liver Diseases of 123 Hospital, Chinese PLA, Bengbu 233015, Anhui Province, China
, http://www.100md.com
Subject headings hepatitis B; vascular proliferation; liver/pathology; immunohistochemistry; liver cirrhosis
Abstract
AIM To study the relationship between the intrahepatic vascular proliferation and the liver damages in hepatitis B.
METHODS A total of 1607 liver biopsies were obtained from hepatitis B patients in our hospital, and 10 normal liver tissues served as control. The tissues were embedded with paraffin and were sectioned 4?μm, and tested with histochemistry and immunohistochemistry.
, http://www.100md.com
RESULTS α-SMA was expressed only on the walls of primary intrahepatic arteries, veins and biliary ducts in normal liver tissues. α-SMA, FN, LN and Co-Ⅳ were positively expressed in the vessel septa and necrotic region in the group of mild liver damage; strongly expressed in the bridge fibrosis and liver sinusoid capillary regions in the group of severe liver damage as well as in the fibrous zones of pseudolobuli, vessel regions, necrotic plaque, the connection site between fibrous zones and liver parenchyma, capillary regions and sinusoid endothelial cells in group of liver cirrhosis.
, http://www.100md.com
CONCLUSION Intrahepatic vascular proliferation plays an important role in hepatic fibrosis and cirrhosis.
摘 要
目的 研究乙型肝炎(乙肝)肝内血管增生与肝病变的关系.
方法 肝活检标本1607例取自住院乙肝患者，另选大致正常肝组织10例作对照. 石蜡包埋，4?μm连续切片，作网状、胶原、弹力纤维组织化学及α-SMA,FN,LN,C-Ⅳ免疫组织化学标记.
结果 在正常肝组织α-SMA仅在原有的肝内动静脉及胆管壁表达. FN肝细胞示阳性. 在乙肝病变较轻组血管间隔及坏死区α-SMA，FN，LN，C-Ⅳ示强阳性；在乙肝病变较重组桥形纤维化及肝窦毛细血管化区上述物质多示强阳性；在肝硬变组假小叶的纤维带、血管生成区、坏死灶、纤维带与肝实质交接部位、毛细血管化区域、窦内皮细胞其示强阳性表达.
, http://www.100md.com
结论 肝内血管增生对引起肝纤维化及肝硬变有重要的作用.
0 引言
在乙型肝炎的发生和发展过程中，肝内血管-特别是门静脉和肝静脉担当什么角色，已受到肝病学界的关注[1，2]. 我们用特异性α-SMA组织化学及免疫组织化学技术对其作了观察，目的在于探讨肝内血管增生在肝纤维化(LF)及肝硬变(LC)发生和发展中的作用.
1 材料和方法
1.1 材料 本组1607例乙肝(血清学证实)肝活检标本取自住院患者，采用负压针吸肝活检1261例，吸取的肝组织长>1.5?cm；肝叶切除取材336例，尸体剖验肝标本10例，标本长径1?cm～20?cm，平均5.5?cm. 另选10例组织学观察大致正常的肝组织作对照，其中针吸肝活检8例，尸体剖验肝标本2例. 组织学分类按照国内诊断标准[3]，本研究肝活检样本包括慢性乙型肝炎轻型(G1～2)683例，中型(G3)337例，重型(G4)297例，肝硬变小结节型(MiLC)215例(包括慢性重型肝炎CSH 25例)，大结节型(MaLC)20例，局限型55例. 标本经100?mL/?L福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片，依次作HE，Victoria Blue弹力、Gordon-Sweet网状及VG胶原纤维染色.
, 百拇医药
1.2 方法 本组免疫组化标记274例用特异性血管平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)、层连蛋白(LN)及Ⅳ型胶原(Co-Ⅳ)单克隆抗体，按说明书操作(ABC法)，分别按照其表达情况用阴性、阳性及强阳性记录. 重点观察肝血管增生及肝窦阻塞、肝窦毛细血管化免疫组化形态学表现及其与肝细胞变性坏死、肝实质炎症反应、LF和LC的关系. 血管增生评定标准按文献[2]进行.
统计学处理 采用χ2作显著性检验.
2 结果
2.1 血管增生组织学表达 在正常肝组织中，汇管区动、静脉平滑肌纤维及其内皮细胞质α-SMA为阳性，叶间静脉级以上的较大血管及内皮细胞示强阳性. 胆管上皮细胞阴性，胆管壁平滑肌纤维阳性. 小叶中央静脉为断续阳性，肝窦壁及内皮细胞、贮脂细胞及肝细胞为阴性. FN肝细胞示阳性，LN及Co-Ⅳ示阴性. 我们将血管的定义为见到较完整的管腔，且α-SMA染色示阳性. 肝血管增生主要有灶性、片状、血管隔(间桥)、血管性假瘤及肝窦毛细血管化等表现. 其免疫组化表达特征如下：①伴有血管周围炎症的小静脉及内皮细胞示阳性(图1)，管壁增厚(纤维化)区为强阳性. ②血管壁破坏(断裂)的小静脉、平滑肌纤维及内皮细胞α-SMA示阳性，管壁破坏区域及其周围FN，LN，Ⅳ-Co示阳性. 在较大和较小的阻塞性(包括闭塞)静脉系的血管壁及内皮细胞α-SMA皆示强阳性(图2)，与肝细胞接合部尤为显著，且向肝实质延伸而形成假小叶. 我们称其为“蚕食”现象. ③增生的或新生的小血管示强阳性，并可形成血管瘢痕(假瘤，图3). ④桥接性血管，构成假小叶所谓的纤维带不论其长短宽窄，α-SMA皆示强阳性表达(图4)，其周围增生的小胆管管壁也示强阳性， FN，LN，Co-Ⅳ示阳性. ⑤肝窦毛细血管化部位α-SMA，FN，LN，Co-Ⅳ示强阳性(图5)，其多分布于中央静脉阻塞性病变周围，可见新生的小血管环绕肝细胞团而构成微结节，有的肝细胞示萎缩，毛细血管生成区域内无炎症表现. ⑥部分变性肝细胞胞质含有α-SMA阳性颗粒. ⑦肝窦毛细血管化的部位FN，LN及Ⅳ-Co示阳性表达(图6).
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2.2 不同肝病变免疫组织化学表达 本资料提示，α-SMA，FN，LN及Co-Ⅳ表达部位，在不同类型的慢性肝炎及Ci中差异显著. 发现慢性肝炎轻型其表达位于灶性炎症区，肝窦阴性；中型可见桥形坏死的血管隔，坏死区及个别窦内皮细胞示阳性；而在重型不仅能见到上述特征，还发现肝窦示强阳性表达. 在LC组(MaLC, MiLC,LoLC及CSH)α-SMA及细胞外基质主要在纤维带、纤维瘢痕、血管增生区及肝窦部位示强阳性表达. 提示不同的肝病变不仅其表达部位不同，而且其表达的强弱也有极显著性差异(P<0.01，表1).
表1 不同肝病变免疫组织化学染色结果 组别
n
α-SMA
FN
LN
, http://www.100md.com Co-Ⅳ
+
++
+
++
+
++
+
++
慢性肝炎
轻
60
45b
, 百拇医药 15b
39b
21b
46b
14b
46b
14b
中
30
3
27
6
, 百拇医药
24
10
20
11
17
重
30
1
29
2
28
5
25
4
, 百拇医药
26
肝硬变
154
2
152
1
153
11
143
11
143
bP<0.01, vs 中、重及LC.
3 讨论
, http://www.100md.com
本研究发现，乙肝的肝纤维组织增生在相同类型，不同类型之间之所以有较大的差异性，提示与肝内血管增生的程度密切相关；α-SMA免疫组化技术证实，乙肝纤维间隔、桥形纤维化及LC的假小叶周围纤维带皆示强阳性表达，表明以血管平滑肌占优势；新生的小血管多位于炎症坏死区，有“蚕食”肝细胞现象；肝窦毛细血管化区窦壁增厚、闭塞、无炎症反应，以门静脉，中央静脉阻塞周围及LC假小叶为多见；向肌纤维母细胞转化的窦内皮细胞及变性肝细胞α-SMA为阳性表达，提示这些细胞可能有分泌肌动蛋白的能力；肝窦毛细血管化时FN，LN及Ⅳ-Co示阳性表达. 这些发现提示，肝内血管增生在乙肝LF及LC病理发生和发展中有重要的作用.
我们发现，在乙肝的较轻组(G1及G2)血管增生主要在汇管区或坏死灶炎症区为主，但增生的程度较轻[2]，肝细胞变性(气球样及嗜酸性)坏死也较轻. 与其相比，在乙肝的较重组(G3及G4)则发现血管增生的程度较重，同时发现入口、终末、叶间静脉等较大的血管周围炎症或血管阻塞性病变、肝窦瘀滞及毛细血管化、肝细胞气球样变及凋亡小体十分常见. 此外，无论是门脉-门脉或门脉-中央静脉，还是中央静脉-中央静脉桥形纤维化，则皆由原有的或增生的静脉相连接，其腔内多发现阻塞性病变，有时发生闭塞性纤维化而见有小血管及胆管增生，在桥接性纤维化的两头坏死区，血管增生、闭塞或阻塞性损伤更甚，其周围肝实质常并发肝窦瘀滞或毛细血管化，提示桥接性纤维化的始发阶段首先由血管相连接，而这些病变的小血管的损伤程度既可反应微循环状况，也可能是引发肝实质萎缩及坏死的一个重要原因[4]. 在LC组(包括G4/?LC)，构成其所谓的纤维带的成分，则以血管平滑肌组织占优势(图4，5). 结果提示，乙肝LF及LC纤维带的不均一性是其另一组织病理学特征. 据观察，由一条血管构成的纤维带，或者是无明显炎症反应的MaLC纤维间隔一般均纤细；由众多的血管构成的纤维带皆较粗大，甚至出现血管瘤样增生；由几条大血管的纤维化可形成局部纤维瘢痕[5]. 这表明肝内血管增生及纤维化是组成乙肝LF，LC纤维带的最重要的成分.
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图1 慢性肝炎血管炎症区小静脉及内皮细胞α-SMA阳性，血管纤维区(↑)为强阳性 α-SMA×400
图2 肝硬变(小结节)血管闭塞性纤维化，向肝实质扩展并形成假小叶 α-SMA×100
图3 肝硬变局部肝内毛细血管增生，且形成血管瘤样结构 α-SMA×400
图4 一条宽大的“纤维”带，α-SMA示强阳性反应，表明以血管平滑肌占优势 α-SMA×200
图5 慢性肝炎肝窦毛细血管化，可见这些新生的毛细血管环绕肝细胞团现象 α-SMA×400
图6 慢性肝炎坏死灶(炎症)周围肝窦壁FN表达增强，提示已伴有基膜形成 FN×400
乙肝引发的肝内血管增生的原因，目前尚无结论，从本组资料推测可能与病毒侵犯血管有关. 病毒侵入血管时，能引发血管吸附分子表达增强，使淋巴细胞吸附聚集在血管壁并释放众多的损伤组织的因子，引起血管阻塞性或渗出性病变致肝血供障碍，肝细胞因物质交换不良而发生水肿或坏死[1]. 我们推测，乙肝血管增生可能与中毒相似，即当肝血供障碍时便可激活血管生成因子而引起血管增生[4]. 这些新生的小血管伴有基膜形成，故对改善血供障碍作用有限，于是血管阻塞-增生而最终导致LF乃至LC.
, 百拇医药
4 参考文献
1 Ohbu M, Okudaira M, Watanabe K, Kanako S, Takai T. Histopathological study of intrahepatic averrant vessels in cases of noncirrhotic portal hepertension. Hepatology, 1994;20(2):302-308
2 严家春，刘健虎，马勇. 1052例肝炎肝内血管病变的形态观察. 肝脏病杂志，1995；31(3)：155-157
3 中华医学会. 病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病杂志，1995；13(4)：241-247
4 Dubuisson L, Boussarie L, Bedin CA, Balalodud C, Sage DB. Transformation of sinusoids into capillaries in a rat model of selenium-induced nodular regenerative heperplasia an immuolight and immunoelectron microscopic study. Hepatology, 1995;21(3):805-814
5 严家春，刘健虎，马勇. 肝硬化和肝纤维化分类及其与肝病变和预后的关系. 国外医学临床生物化学与检验学分册，1995；16(增刊)：277-280, 百拇医药
单位：
关键词：肝炎，乙型；血管增生；肝/病理学；免疫组织化学；肝硬化
华人消化杂志980922Immunohistochemical studies on intrahepatic vascular proliferation in hepatitis B*
YAN Jia-Chun, CHEN Wen-Bi, LIU Jian-Hu, MA Yong and XU Chang-Jiang
Centre of Liver Diseases of 123 Hospital, Chinese PLA, Bengbu 233015, Anhui Province, China
, http://www.100md.com
Subject headings hepatitis B; vascular proliferation; liver/pathology; immunohistochemistry; liver cirrhosis
Abstract
AIM To study the relationship between the intrahepatic vascular proliferation and the liver damages in hepatitis B.
METHODS A total of 1607 liver biopsies were obtained from hepatitis B patients in our hospital, and 10 normal liver tissues served as control. The tissues were embedded with paraffin and were sectioned 4?μm, and tested with histochemistry and immunohistochemistry.
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RESULTS α-SMA was expressed only on the walls of primary intrahepatic arteries, veins and biliary ducts in normal liver tissues. α-SMA, FN, LN and Co-Ⅳ were positively expressed in the vessel septa and necrotic region in the group of mild liver damage; strongly expressed in the bridge fibrosis and liver sinusoid capillary regions in the group of severe liver damage as well as in the fibrous zones of pseudolobuli, vessel regions, necrotic plaque, the connection site between fibrous zones and liver parenchyma, capillary regions and sinusoid endothelial cells in group of liver cirrhosis.
, http://www.100md.com
CONCLUSION Intrahepatic vascular proliferation plays an important role in hepatic fibrosis and cirrhosis.
摘 要
目的 研究乙型肝炎(乙肝)肝内血管增生与肝病变的关系.
方法 肝活检标本1607例取自住院乙肝患者，另选大致正常肝组织10例作对照. 石蜡包埋，4?μm连续切片，作网状、胶原、弹力纤维组织化学及α-SMA,FN,LN,C-Ⅳ免疫组织化学标记.
结果 在正常肝组织α-SMA仅在原有的肝内动静脉及胆管壁表达. FN肝细胞示阳性. 在乙肝病变较轻组血管间隔及坏死区α-SMA，FN，LN，C-Ⅳ示强阳性；在乙肝病变较重组桥形纤维化及肝窦毛细血管化区上述物质多示强阳性；在肝硬变组假小叶的纤维带、血管生成区、坏死灶、纤维带与肝实质交接部位、毛细血管化区域、窦内皮细胞其示强阳性表达.
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结论 肝内血管增生对引起肝纤维化及肝硬变有重要的作用.
0 引言
在乙型肝炎的发生和发展过程中，肝内血管-特别是门静脉和肝静脉担当什么角色，已受到肝病学界的关注[1，2]. 我们用特异性α-SMA组织化学及免疫组织化学技术对其作了观察，目的在于探讨肝内血管增生在肝纤维化(LF)及肝硬变(LC)发生和发展中的作用.
1 材料和方法
1.1 材料 本组1607例乙肝(血清学证实)肝活检标本取自住院患者，采用负压针吸肝活检1261例，吸取的肝组织长>1.5?cm；肝叶切除取材336例，尸体剖验肝标本10例，标本长径1?cm～20?cm，平均5.5?cm. 另选10例组织学观察大致正常的肝组织作对照，其中针吸肝活检8例，尸体剖验肝标本2例. 组织学分类按照国内诊断标准[3]，本研究肝活检样本包括慢性乙型肝炎轻型(G1～2)683例，中型(G3)337例，重型(G4)297例，肝硬变小结节型(MiLC)215例(包括慢性重型肝炎CSH 25例)，大结节型(MaLC)20例，局限型55例. 标本经100?mL/?L福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片，依次作HE，Victoria Blue弹力、Gordon-Sweet网状及VG胶原纤维染色.
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1.2 方法 本组免疫组化标记274例用特异性血管平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)、层连蛋白(LN)及Ⅳ型胶原(Co-Ⅳ)单克隆抗体，按说明书操作(ABC法)，分别按照其表达情况用阴性、阳性及强阳性记录. 重点观察肝血管增生及肝窦阻塞、肝窦毛细血管化免疫组化形态学表现及其与肝细胞变性坏死、肝实质炎症反应、LF和LC的关系. 血管增生评定标准按文献[2]进行.
统计学处理 采用χ2作显著性检验.
2 结果
2.1 血管增生组织学表达 在正常肝组织中，汇管区动、静脉平滑肌纤维及其内皮细胞质α-SMA为阳性，叶间静脉级以上的较大血管及内皮细胞示强阳性. 胆管上皮细胞阴性，胆管壁平滑肌纤维阳性. 小叶中央静脉为断续阳性，肝窦壁及内皮细胞、贮脂细胞及肝细胞为阴性. FN肝细胞示阳性，LN及Co-Ⅳ示阴性. 我们将血管的定义为见到较完整的管腔，且α-SMA染色示阳性. 肝血管增生主要有灶性、片状、血管隔(间桥)、血管性假瘤及肝窦毛细血管化等表现. 其免疫组化表达特征如下：①伴有血管周围炎症的小静脉及内皮细胞示阳性(图1)，管壁增厚(纤维化)区为强阳性. ②血管壁破坏(断裂)的小静脉、平滑肌纤维及内皮细胞α-SMA示阳性，管壁破坏区域及其周围FN，LN，Ⅳ-Co示阳性. 在较大和较小的阻塞性(包括闭塞)静脉系的血管壁及内皮细胞α-SMA皆示强阳性(图2)，与肝细胞接合部尤为显著，且向肝实质延伸而形成假小叶. 我们称其为“蚕食”现象. ③增生的或新生的小血管示强阳性，并可形成血管瘢痕(假瘤，图3). ④桥接性血管，构成假小叶所谓的纤维带不论其长短宽窄，α-SMA皆示强阳性表达(图4)，其周围增生的小胆管管壁也示强阳性， FN，LN，Co-Ⅳ示阳性. ⑤肝窦毛细血管化部位α-SMA，FN，LN，Co-Ⅳ示强阳性(图5)，其多分布于中央静脉阻塞性病变周围，可见新生的小血管环绕肝细胞团而构成微结节，有的肝细胞示萎缩，毛细血管生成区域内无炎症表现. ⑥部分变性肝细胞胞质含有α-SMA阳性颗粒. ⑦肝窦毛细血管化的部位FN，LN及Ⅳ-Co示阳性表达(图6).
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2.2 不同肝病变免疫组织化学表达 本资料提示，α-SMA，FN，LN及Co-Ⅳ表达部位，在不同类型的慢性肝炎及Ci中差异显著. 发现慢性肝炎轻型其表达位于灶性炎症区，肝窦阴性；中型可见桥形坏死的血管隔，坏死区及个别窦内皮细胞示阳性；而在重型不仅能见到上述特征，还发现肝窦示强阳性表达. 在LC组(MaLC, MiLC,LoLC及CSH)α-SMA及细胞外基质主要在纤维带、纤维瘢痕、血管增生区及肝窦部位示强阳性表达. 提示不同的肝病变不仅其表达部位不同，而且其表达的强弱也有极显著性差异(P<0.01，表1).
表1 不同肝病变免疫组织化学染色结果 组别
n
α-SMA
FN
LN
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慢性肝炎
轻
60
45b
, 百拇医药 15b
39b
21b
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14b
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14b
中
30
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17
重
30
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, 百拇医药
26
肝硬变
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2
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bP<0.01, vs 中、重及LC.
3 讨论
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本研究发现，乙肝的肝纤维组织增生在相同类型，不同类型之间之所以有较大的差异性，提示与肝内血管增生的程度密切相关；α-SMA免疫组化技术证实，乙肝纤维间隔、桥形纤维化及LC的假小叶周围纤维带皆示强阳性表达，表明以血管平滑肌占优势；新生的小血管多位于炎症坏死区，有“蚕食”肝细胞现象；肝窦毛细血管化区窦壁增厚、闭塞、无炎症反应，以门静脉，中央静脉阻塞周围及LC假小叶为多见；向肌纤维母细胞转化的窦内皮细胞及变性肝细胞α-SMA为阳性表达，提示这些细胞可能有分泌肌动蛋白的能力；肝窦毛细血管化时FN，LN及Ⅳ-Co示阳性表达. 这些发现提示，肝内血管增生在乙肝LF及LC病理发生和发展中有重要的作用.
我们发现，在乙肝的较轻组(G1及G2)血管增生主要在汇管区或坏死灶炎症区为主，但增生的程度较轻[2]，肝细胞变性(气球样及嗜酸性)坏死也较轻. 与其相比，在乙肝的较重组(G3及G4)则发现血管增生的程度较重，同时发现入口、终末、叶间静脉等较大的血管周围炎症或血管阻塞性病变、肝窦瘀滞及毛细血管化、肝细胞气球样变及凋亡小体十分常见. 此外，无论是门脉-门脉或门脉-中央静脉，还是中央静脉-中央静脉桥形纤维化，则皆由原有的或增生的静脉相连接，其腔内多发现阻塞性病变，有时发生闭塞性纤维化而见有小血管及胆管增生，在桥接性纤维化的两头坏死区，血管增生、闭塞或阻塞性损伤更甚，其周围肝实质常并发肝窦瘀滞或毛细血管化，提示桥接性纤维化的始发阶段首先由血管相连接，而这些病变的小血管的损伤程度既可反应微循环状况，也可能是引发肝实质萎缩及坏死的一个重要原因[4]. 在LC组(包括G4/?LC)，构成其所谓的纤维带的成分，则以血管平滑肌组织占优势(图4，5). 结果提示，乙肝LF及LC纤维带的不均一性是其另一组织病理学特征. 据观察，由一条血管构成的纤维带，或者是无明显炎症反应的MaLC纤维间隔一般均纤细；由众多的血管构成的纤维带皆较粗大，甚至出现血管瘤样增生；由几条大血管的纤维化可形成局部纤维瘢痕[5]. 这表明肝内血管增生及纤维化是组成乙肝LF，LC纤维带的最重要的成分.
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图1 慢性肝炎血管炎症区小静脉及内皮细胞α-SMA阳性，血管纤维区(↑)为强阳性 α-SMA×400
图2 肝硬变(小结节)血管闭塞性纤维化，向肝实质扩展并形成假小叶 α-SMA×100
图3 肝硬变局部肝内毛细血管增生，且形成血管瘤样结构 α-SMA×400
图4 一条宽大的“纤维”带，α-SMA示强阳性反应，表明以血管平滑肌占优势 α-SMA×200
图5 慢性肝炎肝窦毛细血管化，可见这些新生的毛细血管环绕肝细胞团现象 α-SMA×400
图6 慢性肝炎坏死灶(炎症)周围肝窦壁FN表达增强，提示已伴有基膜形成 FN×400
乙肝引发的肝内血管增生的原因，目前尚无结论，从本组资料推测可能与病毒侵犯血管有关. 病毒侵入血管时，能引发血管吸附分子表达增强，使淋巴细胞吸附聚集在血管壁并释放众多的损伤组织的因子，引起血管阻塞性或渗出性病变致肝血供障碍，肝细胞因物质交换不良而发生水肿或坏死[1]. 我们推测，乙肝血管增生可能与中毒相似，即当肝血供障碍时便可激活血管生成因子而引起血管增生[4]. 这些新生的小血管伴有基膜形成，故对改善血供障碍作用有限，于是血管阻塞-增生而最终导致LF乃至LC.
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4 参考文献
1 Ohbu M, Okudaira M, Watanabe K, Kanako S, Takai T. Histopathological study of intrahepatic averrant vessels in cases of noncirrhotic portal hepertension. Hepatology, 1994;20(2):302-308
2 严家春，刘健虎，马勇. 1052例肝炎肝内血管病变的形态观察. 肝脏病杂志，1995；31(3)：155-157
3 中华医学会. 病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病杂志，1995；13(4)：241-247
4 Dubuisson L, Boussarie L, Bedin CA, Balalodud C, Sage DB. Transformation of sinusoids into capillaries in a rat model of selenium-induced nodular regenerative heperplasia an immuolight and immunoelectron microscopic study. Hepatology, 1995;21(3):805-814
5 严家春，刘健虎，马勇. 肝硬化和肝纤维化分类及其与肝病变和预后的关系. 国外医学临床生物化学与检验学分册，1995；16(增刊)：277-280, 百拇医药