临床科研设计的要点
作者：王吉耀
单位：上海医科大学中山医院消化科 上海市 200032
关键词：研究设计；病例对照研究；队列研究；对照临床试验
华人消化杂志981049中国图书资料分类号 R-3
以往人们常认为高质量的论文依赖于高精尖的实验检验手段，临床医师如不做到分子水平的实验，很难写出高质量的论文，其实这种看法是偏面的.
临床医师是临床科研的哨兵和主力军，每天的临床观察可获得大量资料，所以临床实践是临床科研的丰富源泉. 由于临床研究的对象是患者，与实验研究不同，十分容易产生各种偏倚，这些偏倚在设计阶段就要设法避免. 临床医师在开展某项临床研究前如缺少事前严密的科研设计，就不能得出科学的结论，也不会有高质量的文章. 为了提高临床科研水平，必须做好临床科研设计.
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1 临床科研设计的基本类型
1.1 描述性研究 用于临床现象的描述，是临床科研的初级阶段，包括病例报告和病例分析.
1.2 分析性研究
1.2.1 观察性 用于分析和推论，有助于病因和致病因素的研究 ①病例对照研究(case-control study)：由疾病的结果推论疾病原因的一种回顾性研究，将患有某病的病例组(如胃癌)与未患该病的人调查发病前是否暴露于某一可疑因素(如幽门螺杆菌)，比较两组感染率，进一步检验(卡方)分析Hp是否与胃癌有关.
病例对照研究的优点是研究时间短，花费少，可利用现有资料，对患者无损害，但是常发生回忆偏倚，难以估计暴露组和非暴露组的发病率，有时难以选择合适的对照组，所以只能用于少见病和长潜伏期症病的研究. ②队列研究(cohort study):将研究人群按照他们是否暴露于某一因素分为二组，好比两个队列，随访若干年，比较暴露组和未暴露组疾病的发病率或死亡率，是从因到果的研究方法，分为前瞻性队列研究(从现在向将来追踪观察)和回顾性队列研究(从过去的记录中确定队列，然后追索到现在).
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本法能直接测定发病率，并能正确描述疾病自然史，可用于疾病预后研究，缺点是需要大量观察对象，需要长时间才能获结论，费用昂贵，并不适合用于罕见病研究.
1.2.2 实验性 临床随机对照研究(Randomized controlled trial)是一种实验研究，将研究对象随机地分配到试验组和对照组，研究者将干预措施(如治疗)，给予试验组而不给予对照组，观察两组差异，是检验一种假设最有力的手段.
2 临床科研的设计原则
2.1 对照 ①随机对照：按正规随机化方法确立的对照组. 优点：消除患者分组时可能产生的偏倚. 研究组与对照组除研究因素外临床特征、预后和其他因素均衡可比. ②非随机同期对照：未按随机原则分配研究对象，由主管患者的医师来实施分配，或按不同地点分组，经过一段时间比较两组疗效. 优点：方便、简便易行、易为患者接受. 缺点：研究组与对照组在基本临床特征和主要预后因素分布不均，导致研究结论的偏倚. ③历史性对照：将一种新的疗法用于一组患者，将研究结果与以前同类患者用另一种方法治疗的结果相比较，是非随机非同期的对照. 优点：所有患者均可得到新的治疗，符合医德及患者要求，省钱，省时间. 缺点：两组患者在主要特征及预后因素上可能不相同；文献及过去的病历记载不详；诊断手段改进后轻型，不典型患者得到诊断，患者轻重不一致. ④交叉对照：是随机对照设计的特殊类型，分两阶段：第一阶段，研究组接受治疗，对照组接受安慰剂. 经过休息一阶段(洗脱期)进入第二阶段，研究组用安慰剂，对照组接受治疗. 优点：可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反应. 降低两组变异度，样本小，效率高. 缺点：第一阶段药物不能对第二阶段起作用. 第一阶段已治疗或死亡者不能进入第二阶段.
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2.2 随机化
2.2.1 优点 随机化指所有受试对象有同等的机会被分配到各研究组，可以避免：患者主观要求进入某组；医生的主观愿望；没有期望偏倚，增加两组可比性.
2.2.2 随机化要求 ①患者和医生都不知道患者应进入哪一组；②医生与患者均不能从上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入何组；③患者进入试验的顺序是通过数学方法求出来的，有清楚的计算过程，并在试验开始前已经写好，如执行中有错误可以核对检查，并可进行复制.
2.2.3 方法 ①简单随机化：随机数字表、计算机；②区组随机化；③分层随机化：根据预后因素分层，一般<3层，必须事先了解重要的预后因素. 层内随机分配患者到各研究组； ④比例随机化：将研究对象按比例加以随机化分组.
2.3 盲法 避免观察偏倚和期望偏倚. ①非盲试验：易造成以上两种偏倚，结论常不可靠，评价者应该“盲”. ②单盲试验：受试者‘盲’可避免来自受试者主观因素造成的偏倚，但由于研究者非‘盲’，会给对患者添加‘补偿性’治疗，影响结果. ③双盲试验：研究者和受试对象均‘盲’，避免上述偏倚，需要局外的第三者监督整个临床试验进行. 包括不良反应监督. 安慰剂在外形，色泽气味等方面均与所考核药物相同.
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3 科研设计的内容
3.1 科研的背景和目的 为什么要进行此项研究，证实什么假设，研究哪一类临床问题. 选题应该目的明确有重要科学意义和应用前景，对经济建设，社会发展、防病治病起重要作用，严重威胁人民身体健康而又缺乏有效防治手段的重大疾病防治研究. 有创新性(学术思想新，研究方法先进，选择前人没有解决或没有完全解决的问题，坚持创新，勇于探索， 国内外领先)和科学性(选题要有依据，实事求是和科学的理论依据，利用联机检索，上Internet网，阅读国内外有关文献，参加国内外学术会议，了解国内外在该领域的动态).
3.2 选择合适的研究方法 取决于研究课题要解决的问题. ①有关病因方面的研究：应该选分析性研究设计方案，如随机对照试验，前瞻性队列研究，或病例对照研究(少见病). ②临床疗效评价：随机对照试验，交叉试验. ③诊断试验评价：介绍新的诊断试验，制定正常值，比较两种诊断方法的功能. 应与可靠公认的黄金标准进行比较，算出试验敏感性、特异性、准确性、预测值和拟然比进行评价. ④研究疾病预后和自然病程；选用队列研究方法. ⑤有关资源在人群中分布的定量研究：如发病率、死亡率、病死率等，选择横断面研究方案. ⑥有关特殊病例和症群的治疗.
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3.3 确定合适的研究对象 制订列入对象的纳入标准和排除标准.
3.4 样本大小估计.
3.5 研究对象是否随机分配到不同的小组.
3.6 确定所采用干预措施的具体方案 凡研究危险因素者，应介绍如何确定暴露于危险因素.
3.7 如何测定结局，什么时候测定结局.
3.8 决定收集资料和分析资料的方法 准备选哪一种统计检验方法.
3.9 是否采用卫生经济评价的原理和方法来分析课题 准备用哪一种方法.
3.10 为保证科研成功所需要的财力、物力预算.
通讯作者 王吉耀
收稿日期 1998-07-30, http://www.100md.com
单位：上海医科大学中山医院消化科 上海市 200032
关键词：研究设计；病例对照研究；队列研究；对照临床试验
华人消化杂志981049中国图书资料分类号 R-3
以往人们常认为高质量的论文依赖于高精尖的实验检验手段，临床医师如不做到分子水平的实验，很难写出高质量的论文，其实这种看法是偏面的.
临床医师是临床科研的哨兵和主力军，每天的临床观察可获得大量资料，所以临床实践是临床科研的丰富源泉. 由于临床研究的对象是患者，与实验研究不同，十分容易产生各种偏倚，这些偏倚在设计阶段就要设法避免. 临床医师在开展某项临床研究前如缺少事前严密的科研设计，就不能得出科学的结论，也不会有高质量的文章. 为了提高临床科研水平，必须做好临床科研设计.
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1 临床科研设计的基本类型
1.1 描述性研究 用于临床现象的描述，是临床科研的初级阶段，包括病例报告和病例分析.
1.2 分析性研究
1.2.1 观察性 用于分析和推论，有助于病因和致病因素的研究 ①病例对照研究(case-control study)：由疾病的结果推论疾病原因的一种回顾性研究，将患有某病的病例组(如胃癌)与未患该病的人调查发病前是否暴露于某一可疑因素(如幽门螺杆菌)，比较两组感染率，进一步检验(卡方)分析Hp是否与胃癌有关.
病例对照研究的优点是研究时间短，花费少，可利用现有资料，对患者无损害，但是常发生回忆偏倚，难以估计暴露组和非暴露组的发病率，有时难以选择合适的对照组，所以只能用于少见病和长潜伏期症病的研究. ②队列研究(cohort study):将研究人群按照他们是否暴露于某一因素分为二组，好比两个队列，随访若干年，比较暴露组和未暴露组疾病的发病率或死亡率，是从因到果的研究方法，分为前瞻性队列研究(从现在向将来追踪观察)和回顾性队列研究(从过去的记录中确定队列，然后追索到现在).
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本法能直接测定发病率，并能正确描述疾病自然史，可用于疾病预后研究，缺点是需要大量观察对象，需要长时间才能获结论，费用昂贵，并不适合用于罕见病研究.
1.2.2 实验性 临床随机对照研究(Randomized controlled trial)是一种实验研究，将研究对象随机地分配到试验组和对照组，研究者将干预措施(如治疗)，给予试验组而不给予对照组，观察两组差异，是检验一种假设最有力的手段.
2 临床科研的设计原则
2.1 对照 ①随机对照：按正规随机化方法确立的对照组. 优点：消除患者分组时可能产生的偏倚. 研究组与对照组除研究因素外临床特征、预后和其他因素均衡可比. ②非随机同期对照：未按随机原则分配研究对象，由主管患者的医师来实施分配，或按不同地点分组，经过一段时间比较两组疗效. 优点：方便、简便易行、易为患者接受. 缺点：研究组与对照组在基本临床特征和主要预后因素分布不均，导致研究结论的偏倚. ③历史性对照：将一种新的疗法用于一组患者，将研究结果与以前同类患者用另一种方法治疗的结果相比较，是非随机非同期的对照. 优点：所有患者均可得到新的治疗，符合医德及患者要求，省钱，省时间. 缺点：两组患者在主要特征及预后因素上可能不相同；文献及过去的病历记载不详；诊断手段改进后轻型，不典型患者得到诊断，患者轻重不一致. ④交叉对照：是随机对照设计的特殊类型，分两阶段：第一阶段，研究组接受治疗，对照组接受安慰剂. 经过休息一阶段(洗脱期)进入第二阶段，研究组用安慰剂，对照组接受治疗. 优点：可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反应. 降低两组变异度，样本小，效率高. 缺点：第一阶段药物不能对第二阶段起作用. 第一阶段已治疗或死亡者不能进入第二阶段.
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2.2 随机化
2.2.1 优点 随机化指所有受试对象有同等的机会被分配到各研究组，可以避免：患者主观要求进入某组；医生的主观愿望；没有期望偏倚，增加两组可比性.
2.2.2 随机化要求 ①患者和医生都不知道患者应进入哪一组；②医生与患者均不能从上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入何组；③患者进入试验的顺序是通过数学方法求出来的，有清楚的计算过程，并在试验开始前已经写好，如执行中有错误可以核对检查，并可进行复制.
2.2.3 方法 ①简单随机化：随机数字表、计算机；②区组随机化；③分层随机化：根据预后因素分层，一般<3层，必须事先了解重要的预后因素. 层内随机分配患者到各研究组； ④比例随机化：将研究对象按比例加以随机化分组.
2.3 盲法 避免观察偏倚和期望偏倚. ①非盲试验：易造成以上两种偏倚，结论常不可靠，评价者应该“盲”. ②单盲试验：受试者‘盲’可避免来自受试者主观因素造成的偏倚，但由于研究者非‘盲’，会给对患者添加‘补偿性’治疗，影响结果. ③双盲试验：研究者和受试对象均‘盲’，避免上述偏倚，需要局外的第三者监督整个临床试验进行. 包括不良反应监督. 安慰剂在外形，色泽气味等方面均与所考核药物相同.
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3 科研设计的内容
3.1 科研的背景和目的 为什么要进行此项研究，证实什么假设，研究哪一类临床问题. 选题应该目的明确有重要科学意义和应用前景，对经济建设，社会发展、防病治病起重要作用，严重威胁人民身体健康而又缺乏有效防治手段的重大疾病防治研究. 有创新性(学术思想新，研究方法先进，选择前人没有解决或没有完全解决的问题，坚持创新，勇于探索， 国内外领先)和科学性(选题要有依据，实事求是和科学的理论依据，利用联机检索，上Internet网，阅读国内外有关文献，参加国内外学术会议，了解国内外在该领域的动态).
3.2 选择合适的研究方法 取决于研究课题要解决的问题. ①有关病因方面的研究：应该选分析性研究设计方案，如随机对照试验，前瞻性队列研究，或病例对照研究(少见病). ②临床疗效评价：随机对照试验，交叉试验. ③诊断试验评价：介绍新的诊断试验，制定正常值，比较两种诊断方法的功能. 应与可靠公认的黄金标准进行比较，算出试验敏感性、特异性、准确性、预测值和拟然比进行评价. ④研究疾病预后和自然病程；选用队列研究方法. ⑤有关资源在人群中分布的定量研究：如发病率、死亡率、病死率等，选择横断面研究方案. ⑥有关特殊病例和症群的治疗.
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3.3 确定合适的研究对象 制订列入对象的纳入标准和排除标准.
3.4 样本大小估计.
3.5 研究对象是否随机分配到不同的小组.
3.6 确定所采用干预措施的具体方案 凡研究危险因素者，应介绍如何确定暴露于危险因素.
3.7 如何测定结局，什么时候测定结局.
3.8 决定收集资料和分析资料的方法 准备选哪一种统计检验方法.
3.9 是否采用卫生经济评价的原理和方法来分析课题 准备用哪一种方法.
3.10 为保证科研成功所需要的财力、物力预算.
通讯作者 王吉耀
收稿日期 1998-07-30, http://www.100md.com