重组人红细胞生成素相关性高血压的防治
作者：李学旺
单位：100730 中国医学科学院协和医科大学北京协和医院肾内科
关键词：
中华医学杂志981141 重组人红细胞生成素(rHuEPO)用于临床后，改善了肾性贫血患者的贫血状态，大大提高了患者的生活质量，故不少学者认为这是继人工肾用于临床后，在慢性肾功能衰竭患者治疗中的又一重大进展。使用rHuEPO治疗肾性贫血，随着贫血状况的改善，常导致部分患者发生高血压，即rHuEPO相关性高血压。rHuEPO相关性高血压的定义为：慢性肾功能不全或慢性肾功能衰竭者在rHuEPO治疗过程中，原无高血压者血压升高超过正常值，原有高血压而用药可控制者，使用rHuEPO后血压变得不可控制，需要增加降压药的种类或剂量。一般讲，使用rHuEPO后平均动脉压升高15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)就认为有rHuEPO相关性高血压。
, http://www.100md.com
慢性肾功能不全或慢性肾功能衰竭者使用rHuEPO后高血压的发生率因研究对象、使用剂量、治疗时间不同而有所不同。汇总六个大系列研究共851例患者并与156例使用安慰剂者比较，治疗组使用rHuEPO 3个月后，41%可诊断为rHuEPO相关性高血压，而安慰剂组仅有23例(15%)发生了高血压，经统计校正后rHuEPO相关性高血压发生率约为20%。
不同替代治疗方式的尿毒症患者使用rHuEPO后，高血压的发生率不相同，血液透析治疗者要高于腹膜透析者，而非透析治疗者在肾功能自然恶化过程中，由于容量控制较为困难，使用rHuEPO后高血压的发生率会高于血液透析治疗者。
使用rHuEPO后发生高血压最早可在用药2周后，大部分发生于3个月以内，也有少数患者于使用rHuEPO治疗后4个月才发生rHuEPO相关性高血压。rHuEPO相关性高血压常为白天收缩压升高，而夜间舒张压升高，但也有作者认为血压昼夜节律并未发生改变。
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rHuEPO相关性高血压的发生有相对危险因素，在既往有高血压，有高血压家族史，使用rHuEPO剂量大者，使用rHuEPO后红细胞压积(HCT)迅速改善，高血压发生的危险因素相对增加。年青人与年老人比较，年青人使用rHuEPO后易导致高血压。有高血压家族史与rHuEPO相关性高血压的关系已得到公认。在一项研究中分析了26例有高血压家族史与27例无高血压家族史者使用rHuEPO后的血压变化，发现有家族史者中14例的平均动脉压升高达10%以上，而无家族史者的27例中仅有2例达此标准。有家族史者使用rHuEPO后，平均动脉压升高了8.8 mmHg，而无家族史患者只升高了1.8 mmHg，两者比较有显著性差异(P<0.001)。在动物实验中也观察到，使用rHuEPO后可使自发性高血压大鼠血小板胞浆内自由Ca2+浓度升高，然而对血压正常的大鼠血小板胞浆内自由Ca2+浓度则并无增加。rHuEPO使用的剂量与rHuEPO相关性高血压有关。3组患者使用rHuEPO剂量分别为40 IU*kg-1、80 IU*kg-1及120 IU*kg-1时其rHuEPO相关性高血压发病率分别为28%，32%及56%。同一患者在治疗过程中，随着rHuEPO剂量的增减，高血压的发生率也有相应变化，24例接受规律血液透析患者，使用rHuEPO前，血压正常或用药可控制在正常范围。使用rHuEPO 204±99IU*kg-1，治疗6～15周时，HCT达靶目标值，发生rHuEPO相关性高血压者15例，当rHuEPO剂量减少为114±72 IU*kg-1，HCT仍维持在靶目标值时，高血压的发生只有3例。
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使用rHuEPO后使周围血管阻力增加是导致肾功能不全患者rHuEPO相关性高血压发生的主要机制。引起周围血管阻力增加的因素，即有血流动力学因素的参与，也有激素及血管活性物质的参与。使用rHuEPO后，随HCT升高，血液粘滞度增加，贫血纠正后由缺氧所致的血管舒张效应减轻，周围血管阻力相对升高，细胞内钙离子增加，对小的阻力血管产生直接的收缩作用，rHuEPO使内皮素-1(ET-1)的产生增加，在rHuEPO存在情况下，阻力血管对ET-1的缩血管作用更为敏感。其他一些激素类物质诸如肾上腺素、醛固酮及心钠素等各家报道并不一致，多数认为变化不大。非尿毒症患者使用rHuEPO后，并不引起血压升高，提示尿毒症患者有心血管自主神经的调节异常。不少学者研究认为尿毒症患者心肌顺应性下降，压力反射调节功能异常，在HCT升高后，心脏指数下降过少，导致血压升高。
接受rHuEPO治疗者应采取措施预防rHuEPO相关性高血压。在使用rHuEPO前4周内，要经常测量血压，并告诉患者在家里自己监测。当HCT达33%时，应减少rHuEPO剂量，使用抗血小板药物可预防rHuEPO相关性高血压。当发生高血压后，要超滤体内过多的水分。研究认为，若HCT较治疗前增加10%，此时红细胞已平均增加510 ml，应使细胞外液减少1L，才可避免rHuEPO相关性高血压的发生。适当使用降压药或增加降压药的种类及剂量，可选α-阻滞剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂，也可慎用血管紧张素转换酶抑制剂类药物。若使用上述措施后血压仍不下降或恶化，则应减少rHuEPO使用的剂量，必要时停药，2～4周后再以较小剂量重新开始治疗。
(收稿：1998-08-24), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院协和医科大学北京协和医院肾内科
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中华医学杂志981141 重组人红细胞生成素(rHuEPO)用于临床后，改善了肾性贫血患者的贫血状态，大大提高了患者的生活质量，故不少学者认为这是继人工肾用于临床后，在慢性肾功能衰竭患者治疗中的又一重大进展。使用rHuEPO治疗肾性贫血，随着贫血状况的改善，常导致部分患者发生高血压，即rHuEPO相关性高血压。rHuEPO相关性高血压的定义为：慢性肾功能不全或慢性肾功能衰竭者在rHuEPO治疗过程中，原无高血压者血压升高超过正常值，原有高血压而用药可控制者，使用rHuEPO后血压变得不可控制，需要增加降压药的种类或剂量。一般讲，使用rHuEPO后平均动脉压升高15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)就认为有rHuEPO相关性高血压。
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慢性肾功能不全或慢性肾功能衰竭者使用rHuEPO后高血压的发生率因研究对象、使用剂量、治疗时间不同而有所不同。汇总六个大系列研究共851例患者并与156例使用安慰剂者比较，治疗组使用rHuEPO 3个月后，41%可诊断为rHuEPO相关性高血压，而安慰剂组仅有23例(15%)发生了高血压，经统计校正后rHuEPO相关性高血压发生率约为20%。
不同替代治疗方式的尿毒症患者使用rHuEPO后，高血压的发生率不相同，血液透析治疗者要高于腹膜透析者，而非透析治疗者在肾功能自然恶化过程中，由于容量控制较为困难，使用rHuEPO后高血压的发生率会高于血液透析治疗者。
使用rHuEPO后发生高血压最早可在用药2周后，大部分发生于3个月以内，也有少数患者于使用rHuEPO治疗后4个月才发生rHuEPO相关性高血压。rHuEPO相关性高血压常为白天收缩压升高，而夜间舒张压升高，但也有作者认为血压昼夜节律并未发生改变。
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rHuEPO相关性高血压的发生有相对危险因素，在既往有高血压，有高血压家族史，使用rHuEPO剂量大者，使用rHuEPO后红细胞压积(HCT)迅速改善，高血压发生的危险因素相对增加。年青人与年老人比较，年青人使用rHuEPO后易导致高血压。有高血压家族史与rHuEPO相关性高血压的关系已得到公认。在一项研究中分析了26例有高血压家族史与27例无高血压家族史者使用rHuEPO后的血压变化，发现有家族史者中14例的平均动脉压升高达10%以上，而无家族史者的27例中仅有2例达此标准。有家族史者使用rHuEPO后，平均动脉压升高了8.8 mmHg，而无家族史患者只升高了1.8 mmHg，两者比较有显著性差异(P<0.001)。在动物实验中也观察到，使用rHuEPO后可使自发性高血压大鼠血小板胞浆内自由Ca2+浓度升高，然而对血压正常的大鼠血小板胞浆内自由Ca2+浓度则并无增加。rHuEPO使用的剂量与rHuEPO相关性高血压有关。3组患者使用rHuEPO剂量分别为40 IU*kg-1、80 IU*kg-1及120 IU*kg-1时其rHuEPO相关性高血压发病率分别为28%，32%及56%。同一患者在治疗过程中，随着rHuEPO剂量的增减，高血压的发生率也有相应变化，24例接受规律血液透析患者，使用rHuEPO前，血压正常或用药可控制在正常范围。使用rHuEPO 204±99IU*kg-1，治疗6～15周时，HCT达靶目标值，发生rHuEPO相关性高血压者15例，当rHuEPO剂量减少为114±72 IU*kg-1，HCT仍维持在靶目标值时，高血压的发生只有3例。
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使用rHuEPO后使周围血管阻力增加是导致肾功能不全患者rHuEPO相关性高血压发生的主要机制。引起周围血管阻力增加的因素，即有血流动力学因素的参与，也有激素及血管活性物质的参与。使用rHuEPO后，随HCT升高，血液粘滞度增加，贫血纠正后由缺氧所致的血管舒张效应减轻，周围血管阻力相对升高，细胞内钙离子增加，对小的阻力血管产生直接的收缩作用，rHuEPO使内皮素-1(ET-1)的产生增加，在rHuEPO存在情况下，阻力血管对ET-1的缩血管作用更为敏感。其他一些激素类物质诸如肾上腺素、醛固酮及心钠素等各家报道并不一致，多数认为变化不大。非尿毒症患者使用rHuEPO后，并不引起血压升高，提示尿毒症患者有心血管自主神经的调节异常。不少学者研究认为尿毒症患者心肌顺应性下降，压力反射调节功能异常，在HCT升高后，心脏指数下降过少，导致血压升高。
接受rHuEPO治疗者应采取措施预防rHuEPO相关性高血压。在使用rHuEPO前4周内，要经常测量血压，并告诉患者在家里自己监测。当HCT达33%时，应减少rHuEPO剂量，使用抗血小板药物可预防rHuEPO相关性高血压。当发生高血压后，要超滤体内过多的水分。研究认为，若HCT较治疗前增加10%，此时红细胞已平均增加510 ml，应使细胞外液减少1L，才可避免rHuEPO相关性高血压的发生。适当使用降压药或增加降压药的种类及剂量，可选α-阻滞剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂，也可慎用血管紧张素转换酶抑制剂类药物。若使用上述措施后血压仍不下降或恶化，则应减少rHuEPO使用的剂量，必要时停药，2～4周后再以较小剂量重新开始治疗。
(收稿：1998-08-24), 百拇医药