大剂量顺铂化疗后卵巢癌组织和腹膜后淋巴结的铂浓度测定及病理学改变的研究
作者：邓成艳 黄荣丽 连利娟 宋鸿钊
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华医学杂志981114 腹腔化疗已在卵巢癌治疗中应用多年,本研究的目的在于了解大剂量顺铂(DDP) 腹腔化疗或静脉化疗后腹腔内肿瘤组织和腹膜后淋巴结中铂浓度及其病理形态上的反应。
一、对象和方法
1.对象：为我院收治的初治、Ⅲ期以上卵巢癌病人26例(无手术、化疗史)，其中16例随机分为腹腔用药(IP)组和静脉用药(Ⅳ)组。另10例术前未化疗，直接手术并作病理检查，作为对照组。
2.方法：在用药当日清晨先尽量放空腹水。16例病人中14例有腹水。抽出腹水后即注入人工腹水(生理盐水1 000 ml和5%葡萄糖500～1 000 ml)。注入药物：静脉组：注入人工腹水2 000 ml后，开始DDP(100 mg/m2)+3% 氯化钠500 ml静脉滴注,半小时滴完。腹腔组：注入人工腹水1 500 ml后，开始DDP(100 mg/m2)+0.9%氯化钠500 ml腹腔滴注，半小时滴完。药品和仪器：顺铂由济南齐鲁制药厂生产。测定仪器：日立2-8000塞曼原子石墨炉吸收光谱仪。为减少肾毒性，从用药当天起每天予静脉水化液3 000 ml。标本收集：16例病人中前10例于用药后第5天手术，后6例于用药后第8天手术，标本取自于腹膜、大网膜、卵巢、肠壁的表浅(≤2 mm)肿瘤组织，混在一起作为表浅癌组，取肉眼所见的坏死癌组织(表浅≤2 mm)作为坏死癌组。另外IP和Ⅳ组中有9例病人卵巢肿瘤直径>40～80 mm，另取不同深处的肿瘤组织，所有标本用滤纸吸干血迹。腹膜后淋巴结标本：将各组盆腔淋巴结包括髂内、髂外及闭孔各取一个淋巴结，剔尽周边脂肪组织，吸干血迹后取每个淋巴结的一半混为一组(盆腔L组)，另一半送病理检查。腹主动脉旁淋巴结同上处理为另一组(腹主L组)。所有的标本用原子石墨炉吸收光谱法测定总铂量。数据用t检验和方差分析。
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二、结果
1.IP组和Ⅳ组肿瘤组织和腹膜后淋巴结内的铂含量(表1)：Ⅳ和IP组内腹主L、盆腔L、表浅癌及坏死癌组织4组之间差异无显著意义，P>0.05；IP组和IV组之间的腹主L、盆腔L、表浅癌及坏死癌组织比较差异无显著意义，P>0.05。第5天和第8天所取的盆腔L、表浅癌和坏死癌组织之间差异无显著意义，P>0.05。
2.不同组织中铂含量：IP和Ⅳ组中9例卵巢肿瘤(Φ>40～80 mm)不同深度组织中总铂含量没有一定的规律性，但即使是深20和40 mm处，IP组仍有一定量的铂，浓度分别为0.144～2.12 μg/g和0.52～2.13 μg/g。IV组浓度分别为0.31～2.18 μg/g和0.27 μg/g。
3.盆腔肿瘤组织和腹膜后淋巴结的病理学改变：腹腔肿瘤组织出现坏死的例数IP组为7/8，Ⅳ组为6/8，两组共有13例(81%)，共有9例有淋巴结转移，其中有4例转移的淋巴结有坏死，IP和Ⅳ组各有2例。IP组、Ⅳ组各有1例转移的淋巴结内有退行性变。有转移的淋巴结内表现为坏死和退变者共计6例(6/9)。IP与Ⅳ组腹腔内肿瘤坏死程度比较见表2。在无转移癌的淋巴结中无坏死表现，退行性变占63%(10/16)。IP组与Ⅳ组肿瘤组织坏死程度亦有所区别，IP组7/8有片状或广泛坏死，而Ⅳ组表现为片状或广泛坏死较少，仅占4/8。淋巴结坏死和退变程度呈++～+++者IP组为3/6，Ⅳ组为1/3，两者近似。但均因例数少而无法用卡方检验。对照组中未行化疗的初治病人，手术后证实有淋巴结转移者10例，未行化疗的肿瘤组织及腹膜后淋巴结虽然都有坏死和退变，但较少，前者为30%，后者为30%～40%，而且坏死或退变只是灶性改变，范围小，极少表现为片状或广泛性。化疗组肿瘤及淋巴结的坏死或退变较重，大多数表现为片状或广泛性改变。未行化疗组与化疗组肿瘤坏死者的例数相比，差异有显著意义，P<0.05。但淋巴结坏死或退变因例数少无法用卡方检验。
, 百拇医药
表1 两组病人腹腔表浅癌组织和腹膜后淋巴结内总铂含量(μg/g组织，
±s) 组别
例数
腹主淋巴结
盆腔淋巴结
表浅癌组织
坏死癌组织
第五天手术
IP组
5
0.71±0.41
0.68±0.53
, 百拇医药
0.89±0.99
0.72±0.80
IV组
5
0.72±0.73
0.42±0.28
1.03±1.12
1.09±1.18
第八天手术
IP组
3…
1.07±1.39
, 百拇医药
1.25±1.06
0.73±0.72
IV组
3
0.41±0.09
1.07±0.44
0.78±0.48
0.52±0.33
注：…为未取得数据表2 IP与IV组腹腔内肿瘤组织及有肿瘤转移的淋巴结病理学改变(例数) 组别
例数
肿瘤组织坏死
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淋巴结坏死
-
+
++
+++
-
+
++
+++
IP
8
1
0
6
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1
2
1
2
1
IV
8
2
2
3
1
1
1
1
, 百拇医药
0
注：病理改变程度：-无坏死或退变，+灶性改变，++片状改变，+++广泛改变 三、讨论
1.腹腔化疗与静脉化疗比较是否具有优越性?目前采用的评价指标有3种，在此重点讨论肿瘤组织中药物浓度这一指标。Lagasse等[1]用相同剂量的DDP通过IP和Ⅳ途径对狗进行实验，第4天测得腹腔内组织中含铂量IP组是Ⅳ组的2.5～8倍，在第8天IP组是Ⅳ组的3～11倍。Sekiya等[2]用相同的方法在两组大鼠中进行实验，第4天测腹腔内肿瘤组织的药物水平IP组是Ⅳ组的2～4倍。而本实验的结果表明人体腹腔内表浅肿瘤组织的铂含量IP组和Ⅳ组两者间差异无显著意义。为了避免两组肿瘤中的药物浓度在某一时间刚好相等，我们选择第8天测定，但结果仍是差异无显著意义(P>0.05)，与第5天比较差异亦无显著意义。分析其原因可能为由于采用了大剂量DDP化疗，肿瘤对铂的摄取达到饱和状态后，不再继续随环境中的药物浓度的升高而升高。
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2.腹腔化疗时药物作用于肿瘤组织的深度：当小剂量DDP IP化疗时血中药物浓度低，仅以腹腔化疗的药物渗透作用占优势。本实验尽管不同深处的肿瘤组织中总铂含量没一定的规律性，但即使是深20～40 mm处IP组仍有一定的总铂含量。说明当大剂量DDP腹腔化疗时，由于血中的药物浓度不低于静脉用药[3]，药物进入肿瘤组织内的途径除了一条直接途径——表面渗透作用以外，毛细血管输送也起着重要作用,这与小剂量化疗有区别。
3.化疗对腹膜后淋巴结的作用：本结果表明，无论何种用药途径，腹主淋巴结和盆腔淋巴结均有一定量的铂存在，两组的含量差异无显著意义。以上两者与腹腔内表浅肿瘤组织内铂含量比较差异亦无显著意义。化疗组淋巴结坏死及退变的程度和范围大于术前未化疗组，说明铂不仅能进入淋巴结，且能作用于淋巴结内的转移病变。
参考文献
1 Lagasse LD, Pretoius RG, Petrilli ES, et al. The metabolism of cis-dichlorodiammine platinum(Ⅱ): distribution, clearance, and toxicity. Am J Obstet Gynelco，1981, 139：791-798.
, http://www.100md.com
2 Sekiya S, Iwasawa H, Takamizawa H. Comparison of the intraperitoneal and intravenous routes of cisplatin administration in an advanced ovarian cancer model of the rat. Am J Obstet Gynecol，1985, 153：106-111.
3 邓成艳，黄荣丽,连利娟，等.大剂量顺铂腹腔化疗的药代动力学研究.中华妇产科杂志，1996，31：159-162.
(收稿：1997-09-08 修回：1998-06-20), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华医学杂志981114 腹腔化疗已在卵巢癌治疗中应用多年,本研究的目的在于了解大剂量顺铂(DDP) 腹腔化疗或静脉化疗后腹腔内肿瘤组织和腹膜后淋巴结中铂浓度及其病理形态上的反应。
一、对象和方法
1.对象：为我院收治的初治、Ⅲ期以上卵巢癌病人26例(无手术、化疗史)，其中16例随机分为腹腔用药(IP)组和静脉用药(Ⅳ)组。另10例术前未化疗，直接手术并作病理检查，作为对照组。
2.方法：在用药当日清晨先尽量放空腹水。16例病人中14例有腹水。抽出腹水后即注入人工腹水(生理盐水1 000 ml和5%葡萄糖500～1 000 ml)。注入药物：静脉组：注入人工腹水2 000 ml后，开始DDP(100 mg/m2)+3% 氯化钠500 ml静脉滴注,半小时滴完。腹腔组：注入人工腹水1 500 ml后，开始DDP(100 mg/m2)+0.9%氯化钠500 ml腹腔滴注，半小时滴完。药品和仪器：顺铂由济南齐鲁制药厂生产。测定仪器：日立2-8000塞曼原子石墨炉吸收光谱仪。为减少肾毒性，从用药当天起每天予静脉水化液3 000 ml。标本收集：16例病人中前10例于用药后第5天手术，后6例于用药后第8天手术，标本取自于腹膜、大网膜、卵巢、肠壁的表浅(≤2 mm)肿瘤组织，混在一起作为表浅癌组，取肉眼所见的坏死癌组织(表浅≤2 mm)作为坏死癌组。另外IP和Ⅳ组中有9例病人卵巢肿瘤直径>40～80 mm，另取不同深处的肿瘤组织，所有标本用滤纸吸干血迹。腹膜后淋巴结标本：将各组盆腔淋巴结包括髂内、髂外及闭孔各取一个淋巴结，剔尽周边脂肪组织，吸干血迹后取每个淋巴结的一半混为一组(盆腔L组)，另一半送病理检查。腹主动脉旁淋巴结同上处理为另一组(腹主L组)。所有的标本用原子石墨炉吸收光谱法测定总铂量。数据用t检验和方差分析。
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二、结果
1.IP组和Ⅳ组肿瘤组织和腹膜后淋巴结内的铂含量(表1)：Ⅳ和IP组内腹主L、盆腔L、表浅癌及坏死癌组织4组之间差异无显著意义，P>0.05；IP组和IV组之间的腹主L、盆腔L、表浅癌及坏死癌组织比较差异无显著意义，P>0.05。第5天和第8天所取的盆腔L、表浅癌和坏死癌组织之间差异无显著意义，P>0.05。
2.不同组织中铂含量：IP和Ⅳ组中9例卵巢肿瘤(Φ>40～80 mm)不同深度组织中总铂含量没有一定的规律性，但即使是深20和40 mm处，IP组仍有一定量的铂，浓度分别为0.144～2.12 μg/g和0.52～2.13 μg/g。IV组浓度分别为0.31～2.18 μg/g和0.27 μg/g。
3.盆腔肿瘤组织和腹膜后淋巴结的病理学改变：腹腔肿瘤组织出现坏死的例数IP组为7/8，Ⅳ组为6/8，两组共有13例(81%)，共有9例有淋巴结转移，其中有4例转移的淋巴结有坏死，IP和Ⅳ组各有2例。IP组、Ⅳ组各有1例转移的淋巴结内有退行性变。有转移的淋巴结内表现为坏死和退变者共计6例(6/9)。IP与Ⅳ组腹腔内肿瘤坏死程度比较见表2。在无转移癌的淋巴结中无坏死表现，退行性变占63%(10/16)。IP组与Ⅳ组肿瘤组织坏死程度亦有所区别，IP组7/8有片状或广泛坏死，而Ⅳ组表现为片状或广泛坏死较少，仅占4/8。淋巴结坏死和退变程度呈++～+++者IP组为3/6，Ⅳ组为1/3，两者近似。但均因例数少而无法用卡方检验。对照组中未行化疗的初治病人，手术后证实有淋巴结转移者10例，未行化疗的肿瘤组织及腹膜后淋巴结虽然都有坏死和退变，但较少，前者为30%，后者为30%～40%，而且坏死或退变只是灶性改变，范围小，极少表现为片状或广泛性。化疗组肿瘤及淋巴结的坏死或退变较重，大多数表现为片状或广泛性改变。未行化疗组与化疗组肿瘤坏死者的例数相比，差异有显著意义，P<0.05。但淋巴结坏死或退变因例数少无法用卡方检验。
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表1 两组病人腹腔表浅癌组织和腹膜后淋巴结内总铂含量(μg/g组织，
±s) 组别例数
腹主淋巴结
盆腔淋巴结
表浅癌组织
坏死癌组织
第五天手术
IP组
5
0.71±0.41
0.68±0.53
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0.89±0.99
0.72±0.80
IV组
5
0.72±0.73
0.42±0.28
1.03±1.12
1.09±1.18
第八天手术
IP组
3…
1.07±1.39
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1.25±1.06
0.73±0.72
IV组
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0.78±0.48
0.52±0.33
注：…为未取得数据表2 IP与IV组腹腔内肿瘤组织及有肿瘤转移的淋巴结病理学改变(例数) 组别
例数
肿瘤组织坏死
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淋巴结坏死
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注：病理改变程度：-无坏死或退变，+灶性改变，++片状改变，+++广泛改变 三、讨论
1.腹腔化疗与静脉化疗比较是否具有优越性?目前采用的评价指标有3种，在此重点讨论肿瘤组织中药物浓度这一指标。Lagasse等[1]用相同剂量的DDP通过IP和Ⅳ途径对狗进行实验，第4天测得腹腔内组织中含铂量IP组是Ⅳ组的2.5～8倍，在第8天IP组是Ⅳ组的3～11倍。Sekiya等[2]用相同的方法在两组大鼠中进行实验，第4天测腹腔内肿瘤组织的药物水平IP组是Ⅳ组的2～4倍。而本实验的结果表明人体腹腔内表浅肿瘤组织的铂含量IP组和Ⅳ组两者间差异无显著意义。为了避免两组肿瘤中的药物浓度在某一时间刚好相等，我们选择第8天测定，但结果仍是差异无显著意义(P>0.05)，与第5天比较差异亦无显著意义。分析其原因可能为由于采用了大剂量DDP化疗，肿瘤对铂的摄取达到饱和状态后，不再继续随环境中的药物浓度的升高而升高。
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2.腹腔化疗时药物作用于肿瘤组织的深度：当小剂量DDP IP化疗时血中药物浓度低，仅以腹腔化疗的药物渗透作用占优势。本实验尽管不同深处的肿瘤组织中总铂含量没一定的规律性，但即使是深20～40 mm处IP组仍有一定的总铂含量。说明当大剂量DDP腹腔化疗时，由于血中的药物浓度不低于静脉用药[3]，药物进入肿瘤组织内的途径除了一条直接途径——表面渗透作用以外，毛细血管输送也起着重要作用,这与小剂量化疗有区别。
3.化疗对腹膜后淋巴结的作用：本结果表明，无论何种用药途径，腹主淋巴结和盆腔淋巴结均有一定量的铂存在，两组的含量差异无显著意义。以上两者与腹腔内表浅肿瘤组织内铂含量比较差异亦无显著意义。化疗组淋巴结坏死及退变的程度和范围大于术前未化疗组，说明铂不仅能进入淋巴结，且能作用于淋巴结内的转移病变。
参考文献
1 Lagasse LD, Pretoius RG, Petrilli ES, et al. The metabolism of cis-dichlorodiammine platinum(Ⅱ): distribution, clearance, and toxicity. Am J Obstet Gynelco，1981, 139：791-798.
, http://www.100md.com
2 Sekiya S, Iwasawa H, Takamizawa H. Comparison of the intraperitoneal and intravenous routes of cisplatin administration in an advanced ovarian cancer model of the rat. Am J Obstet Gynecol，1985, 153：106-111.
3 邓成艳，黄荣丽,连利娟，等.大剂量顺铂腹腔化疗的药代动力学研究.中华妇产科杂志，1996，31：159-162.
(收稿：1997-09-08 修回：1998-06-20), 百拇医药