胆囊癌肝转移的临床病理学研究
作者：周正 潘瑞芹 吉川达也 贾振庚
单位：100029 北京中日友好医院普外科(周正、潘瑞芹、贾振庚)；日本东京女子医科大学消化器病中心外科(吉川达也)
关键词：胆囊肿瘤；肿瘤转移；胆道外科手术
中华外科杂志981102 【摘要】 目的 为了阐明胆囊癌肝转移(LmGbCa)的相关临床病理学特点并为手术及术后继续治疗提供理论依据。 方法 用临床病理学方法对159例进行性原发胆囊癌进行对比研究。 结果 肝转移31例(19.4%)。LmGbCa的临床病理学特点显示肝转移与下列因素显著相关hinf3(缩略语详见正文)(P<0.05)，癌侵及达浆膜外或已侵及周围脏器(P<0.05)，原发胆囊癌位于hep或circ(P<0.01),ly3(P<0.05),v3(P<0.01) 。 结论 前述3项大体临床病理学指标可以作为手术中选择术式的参考指标，其出现频率的算术增加可导致实际肝转移率的倍增。在手术中大体临床病理如果发现2项肝转移危险因素时应积极进行S4及S5的肝段切除，当大体临床病理发现1项肝转移危险因素，而术后组织学检查又发现中或重度的静脉或淋巴管浸润时，应当积极地进行术后的放疗及化疗。
, 百拇医药
Hepatic metastasis from advanced gallbladder carcinoma:clinicopathological study Zhou Zheng,Pan Ruiqin,Yoshikawa Tatusya,et al.Department of General Surgery,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029.
【Abstract】 Objective To clarify the characteristics of the related clinicopathological factors in cases of liver metastasis from carcinoma of the gallbladder (LmGbCa),and to provide some insigts into the surgical management of LmGbca. Method One hundred fifty-nine patients with subserosal (ss) cancer were studied. Result 31(19.4%) of the patients were found to have LmGbCa. Clinicopathologically, LmGbCa cases showed significant correlations with hinf3 (P<0.05),a depth of invasion of more than ss (P<0.05), ly3(P<0.05),v3(P<0.01),and the location of the primary lesion on hep or circ (P<0.01). Conclusion Hepatectomy of S4 and S5 segments shonld be used when 2 risk factors of liver metastases were found operatively, and radiation therapy or chemotherapy should be combined with resection when 1 risk factor of liver metastasis and lymphatic invasion was found.
, 百拇医药
【Key words】 Gallbladder neoplasms Neoplasm metastasis Biliary tract surgery
胆囊癌较易发生肝转移，从而导致预后不良[1，2]。我们对比分析了手术切除胆囊癌159例，其中31例合并有肝转移，着重从临床病理学角度讨论了肝转移的危险因素，为手术切除及术后继续治疗提供依据。
资料和方法
1.临床资料：我院及日本东京女子医科大学消化器病中心手术后病理确诊为胆囊癌159例，其中男性70例，女性89例，平均年龄63.1岁。全部胆囊癌标本处理均按照日本胆道癌处理规约进行[3]。经病理确诊合并有肝转移31例(19.4%)，其中同期肝转移28例，含4例术后病理首次发现肝转移；后期肝转移3例。
2.全组对胆囊癌转移部位、浸润程度等均进行了临床病理学分析。其缩略语的使用如下：
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hinf0表示无肝浸润；hinf1、hinf2、hinf3分别表示胆囊癌肝浸润<5 mm、5～20 mm、>20 mm。binf0表示胆囊癌未侵及肝十二指肠韧带；binf1、binf2、binf3分别表示已侵及十二指肠韧带右缘、韧带中段但未超过左缘、已超过左缘。hep、perit、circ分别表示癌块位于胆囊肝床侧、腹腔侧及全周。ss表示癌侵及浆膜下；se表示癌已侵出浆膜但未侵及周围组织；si表示癌已侵出浆膜并侵及周围组织。ly0：无淋巴管浸润；ly1、ly2、ly3分别表示有轻度、中度、重度淋巴管浸润。v0表示无静脉浸润；v1、v2、v3分别表示有轻度、中度、重度静脉浸润。pn0表示无神经浸润；pn1、pn2、pn3分别表示有轻度、中度、重度神经浸润。infα：表示癌以膨胀方式生长；infβ：表示癌的生长方式介于α与γ型之间；infγ：表示癌以蜘蛛脚状浸润性生长。pap：乳头状癌；tub1：高分化腺癌；tub2：中分化腺癌；por：未分化腺癌。N0：表示无淋巴结转移；N1、N2、N3分别表示第1、2、3站淋巴结转移阳性[3]。
, 百拇医药
3.统计分析：连续参数性比较用t检验，非连续性参数之间的比较用Chi-squre检验及Spearman等级相关分析。
结果
1.肝内直接浸润及肝十二指肠韧带浸润情况见表1。hinf3的患者肝转移率明显增高(P<0.01)，binf分级各组间肝转移率无显著差异。
表1 各组hinf,binf因素与肝转移 hinf
总例数
肝转移
binf
总例数
肝转移
, 百拇医药 例数
%
例数
%
0
83
10
12.0
0
78
9
11.5
1
13
, http://www.100md.com
2
15.4
1
17
6
35.3
2
22
5
22.7
2
20
8
, http://www.100md.com
40.0
3
41
14
34.7
3
44
8
18.2
注：各hinf组间比较P<0.01 2.浆膜浸润情况及主癌灶占居部位见表2。se,si癌组肝转移率明显高于ss癌组(P<0.01)。无论在se,si癌组还是在ss癌组，主癌灶为hep或circ时肝转移率较perit时明显为高(P<0.05及P<0.01)。
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3.脉管浸润情况见表3。ly3及v2、v3患者肝转移率明显高于ly1及v1组患者(P<0.05及 P<0.01)，pn分级各组间肝转移率无显著差异。
4.不同的癌浸润方式及不同的组织学分型均未见明显的肝转移率改变，随淋巴结的不同远位转移梯度增加，可见相应的肝转移率递增两者呈正相关关系。
讨论
1.胆囊癌肝转移的临床病理学因素及相应手术方式的选择：胆囊癌肝转移的相关临床病理学因素报告较少[1，2]。从临床病理学角度分析，诸多的临床病理学因素中当主癌灶位于hep circ ，癌已侵及浆膜外层或周围脏器，癌浸润肝实质达20 mm以上，癌高度淋巴管浸润及癌已有高度静脉浸润时胆囊癌的肝转移率显著增高。上述胆囊癌肝转移危险因素中前3项为大体指标，可以作为术中选择手术术式的参考指标。因此我们又进一步考察了这3项指标的出现频率与肝转移的关系，发现1项危险因素存在时肝转移率为9.5%，2项危险因素存在时为25%，3项危险因素存在时为52%，每增加1项肝转移危险因素实际肝转移率将增加1倍，在肝转移危险因素为3的病例中实际肝转移率显著增高(P<0.01)。临床病理研究结果亦发现近60%的胆囊癌肝转移发生在肝床部[4，5]。本研究结果提示当胆囊癌主癌灶位于肝侧，胆囊癌侵达浆膜外，肝脏浸润达20 mm以上时癌细胞则更易侵入胆囊静脉及淋巴管从而导致肝转移。我们认为，由于胆囊癌肝转移危险因素的算术增加可导致肝转移率的倍增，故在发现2项肝转移危险因素时应积极进行第Ⅳ、Ⅴ肝段切除，在发现3项肝转移危险因素时应根据术中情况进行更广泛的肝切除以防止肝转移癌细胞的残留及后期肝转移的发生。
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表2 各组主癌灶占居部位，浆膜浸润程度与肝转移 主癌灶部位
总例数
ss癌肝转移
se、si癌肝转移
转移例数
总例数
%
转移例数
总例数
%
perit
73
, 百拇医药 1
36
2.8
1
37
2.7
hep
33
4
19
21.1
9
14
, http://www.100md.com 64.3
circ
53
2
21
9.5
14
32
43.8＃
合计
159
7
76
, 百拇医药
9.2
24
83
28.9＃＃
注：perit与hep比较ss组P<0.05，se、si组P<0.01；se、si组perit与cire比较＃P<0.01；ss组与se,si组比较＃＃P<0.01表3 各组脉管浸润情况与肝转移 ly
总例数
肝转移
v
总例数
, 百拇医药
肝转移
pn
总例数
肝转移
例数
%
例数
%
例数
%
0～1
42
3
7.0
, 百拇医药
0～1
56
2
4.0
0～1
111
18
16.2
2
45
8
17.8
2
41
, http://www.100md.com
4
9.7
2
13
5
38.0
3
72
20
27.8＃
3
62
25
, 百拇医药
40.0
3
35
8
22.8
注：ly0～1与Ly3组比较＃P<0.05；v2与v3组比较P<0.05，v1与v3比较P<0.01表4 各组癌浸润方式，组织学分型及淋巴结转移情况与肝转移 浸润方式
总例数
肝转移
, 百拇医药
组织学分型
总例数
肝转移
淋巴结转移
总例数
肝转移
例数
%
例数
%
例数
%
infα
, 百拇医药 22
3
13.6
pap
61
11
18.0
N0
40
4
10.0
infβ
81
, 百拇医药
16
19.7
tub1
24
5
20.8
N1
31
4
12.9
infγ
56
12
, 百拇医药
21.4
tub2
57
11
19.3
N2
52
13
25.0
por
17
4
23.5
, 百拇医药
N3
36
10
28.0
注：r=0.988，P<0.01 2.胆囊癌肝转移的途径及手术后的继续治疗：一般认为胆囊癌主要是经静脉途径肝转移的，但亦有文献认为胆囊癌肝转移的主要途经是经淋巴管转移，两者何为主要转移途径，目前尚无定论，本研究结果显示严重静脉浸润组肝转移率高于严重淋巴管浸润组提示，静脉转移途径可能为胆囊癌肝转移的主要途径。目前，对于胆囊癌应进行手术后放疗或化疗的适应证尚无统一标准[7，8]。我们认为，当术中及术后大体临床病理标本发现1项肝转移危险因素同时术后的组织学检查又发现中或重度的癌细胞静脉或淋巴管浸润时应当积极地进行术后的放疗及化疗以防止后期肝转移的发生。
参考文献
, 百拇医药
1 Shirai Y,Tsukada K,Ohtani T,et al.Hepatic metastases from carcinoma of the gallbladder.Cancer,1995,75:2063.
2 周正，吉川达也，中村光司,他.脎囊癌にわける同时性肝转移に关わる临床病理学的研究.东京女子医科大学杂谂，1996，66:359-369.
3 日本脎道外科研究会编.外科*病理脎道癌取扳い规约.第3版，东京:金原出版，1993.
4 佐藤智文.ヒト肝铸型标本よりみた脎囊静脉の解剖学的研究.脎道，1989，3：227.
5 吉川达也，高崎健，周正.脎囊癌肝转移のリスクフカケタ.肝、脎、臌，1996，33：191-194.
6 周正，吉川达也，新井田达雄, 他.肝转移との阌连からみたStage IV脎囊癌におけるnm23、p53および PCNA の免疫组织化学的研究.脎と臌，1997，18：477-481.
, 百拇医药
7 Todoroki T,Iwasaki Y,Orii K,et al.Resection combined with intraoperative radiation,therapy (IORT) for stage IV (TNM) gallbladder carcinoma.Word J Surg,1991,15:357-366.
8 Hall SW,Benjamin RS,Murphy WK,et al.Adriamycin,BCNU,ftorafur chemotherapy of pancreatic and biliary tract cancer.Cancer,1979,44:2008-2013.
(收稿：1997-08-06 修回：1998-04-16), 百拇医药
单位：100029 北京中日友好医院普外科(周正、潘瑞芹、贾振庚)；日本东京女子医科大学消化器病中心外科(吉川达也)
关键词：胆囊肿瘤；肿瘤转移；胆道外科手术
中华外科杂志981102 【摘要】 目的 为了阐明胆囊癌肝转移(LmGbCa)的相关临床病理学特点并为手术及术后继续治疗提供理论依据。 方法 用临床病理学方法对159例进行性原发胆囊癌进行对比研究。 结果 肝转移31例(19.4%)。LmGbCa的临床病理学特点显示肝转移与下列因素显著相关hinf3(缩略语详见正文)(P<0.05)，癌侵及达浆膜外或已侵及周围脏器(P<0.05)，原发胆囊癌位于hep或circ(P<0.01),ly3(P<0.05),v3(P<0.01) 。 结论 前述3项大体临床病理学指标可以作为手术中选择术式的参考指标，其出现频率的算术增加可导致实际肝转移率的倍增。在手术中大体临床病理如果发现2项肝转移危险因素时应积极进行S4及S5的肝段切除，当大体临床病理发现1项肝转移危险因素，而术后组织学检查又发现中或重度的静脉或淋巴管浸润时，应当积极地进行术后的放疗及化疗。
, 百拇医药
Hepatic metastasis from advanced gallbladder carcinoma:clinicopathological study Zhou Zheng,Pan Ruiqin,Yoshikawa Tatusya,et al.Department of General Surgery,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029.
【Abstract】 Objective To clarify the characteristics of the related clinicopathological factors in cases of liver metastasis from carcinoma of the gallbladder (LmGbCa),and to provide some insigts into the surgical management of LmGbca. Method One hundred fifty-nine patients with subserosal (ss) cancer were studied. Result 31(19.4%) of the patients were found to have LmGbCa. Clinicopathologically, LmGbCa cases showed significant correlations with hinf3 (P<0.05),a depth of invasion of more than ss (P<0.05), ly3(P<0.05),v3(P<0.01),and the location of the primary lesion on hep or circ (P<0.01). Conclusion Hepatectomy of S4 and S5 segments shonld be used when 2 risk factors of liver metastases were found operatively, and radiation therapy or chemotherapy should be combined with resection when 1 risk factor of liver metastasis and lymphatic invasion was found.
, 百拇医药
【Key words】 Gallbladder neoplasms Neoplasm metastasis Biliary tract surgery
胆囊癌较易发生肝转移，从而导致预后不良[1，2]。我们对比分析了手术切除胆囊癌159例，其中31例合并有肝转移，着重从临床病理学角度讨论了肝转移的危险因素，为手术切除及术后继续治疗提供依据。
资料和方法
1.临床资料：我院及日本东京女子医科大学消化器病中心手术后病理确诊为胆囊癌159例，其中男性70例，女性89例，平均年龄63.1岁。全部胆囊癌标本处理均按照日本胆道癌处理规约进行[3]。经病理确诊合并有肝转移31例(19.4%)，其中同期肝转移28例，含4例术后病理首次发现肝转移；后期肝转移3例。
2.全组对胆囊癌转移部位、浸润程度等均进行了临床病理学分析。其缩略语的使用如下：
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hinf0表示无肝浸润；hinf1、hinf2、hinf3分别表示胆囊癌肝浸润<5 mm、5～20 mm、>20 mm。binf0表示胆囊癌未侵及肝十二指肠韧带；binf1、binf2、binf3分别表示已侵及十二指肠韧带右缘、韧带中段但未超过左缘、已超过左缘。hep、perit、circ分别表示癌块位于胆囊肝床侧、腹腔侧及全周。ss表示癌侵及浆膜下；se表示癌已侵出浆膜但未侵及周围组织；si表示癌已侵出浆膜并侵及周围组织。ly0：无淋巴管浸润；ly1、ly2、ly3分别表示有轻度、中度、重度淋巴管浸润。v0表示无静脉浸润；v1、v2、v3分别表示有轻度、中度、重度静脉浸润。pn0表示无神经浸润；pn1、pn2、pn3分别表示有轻度、中度、重度神经浸润。infα：表示癌以膨胀方式生长；infβ：表示癌的生长方式介于α与γ型之间；infγ：表示癌以蜘蛛脚状浸润性生长。pap：乳头状癌；tub1：高分化腺癌；tub2：中分化腺癌；por：未分化腺癌。N0：表示无淋巴结转移；N1、N2、N3分别表示第1、2、3站淋巴结转移阳性[3]。
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3.统计分析：连续参数性比较用t检验，非连续性参数之间的比较用Chi-squre检验及Spearman等级相关分析。
结果
1.肝内直接浸润及肝十二指肠韧带浸润情况见表1。hinf3的患者肝转移率明显增高(P<0.01)，binf分级各组间肝转移率无显著差异。
表1 各组hinf,binf因素与肝转移 hinf
总例数
肝转移
binf
总例数
肝转移
, 百拇医药 例数
%
例数
%
0
83
10
12.0
0
78
9
11.5
1
13
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2
15.4
1
17
6
35.3
2
22
5
22.7
2
20
8
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40.0
3
41
14
34.7
3
44
8
18.2
注：各hinf组间比较P<0.01 2.浆膜浸润情况及主癌灶占居部位见表2。se,si癌组肝转移率明显高于ss癌组(P<0.01)。无论在se,si癌组还是在ss癌组，主癌灶为hep或circ时肝转移率较perit时明显为高(P<0.05及P<0.01)。
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3.脉管浸润情况见表3。ly3及v2、v3患者肝转移率明显高于ly1及v1组患者(P<0.05及 P<0.01)，pn分级各组间肝转移率无显著差异。
4.不同的癌浸润方式及不同的组织学分型均未见明显的肝转移率改变，随淋巴结的不同远位转移梯度增加，可见相应的肝转移率递增两者呈正相关关系。
讨论
1.胆囊癌肝转移的临床病理学因素及相应手术方式的选择：胆囊癌肝转移的相关临床病理学因素报告较少[1，2]。从临床病理学角度分析，诸多的临床病理学因素中当主癌灶位于hep circ ，癌已侵及浆膜外层或周围脏器，癌浸润肝实质达20 mm以上，癌高度淋巴管浸润及癌已有高度静脉浸润时胆囊癌的肝转移率显著增高。上述胆囊癌肝转移危险因素中前3项为大体指标，可以作为术中选择手术术式的参考指标。因此我们又进一步考察了这3项指标的出现频率与肝转移的关系，发现1项危险因素存在时肝转移率为9.5%，2项危险因素存在时为25%，3项危险因素存在时为52%，每增加1项肝转移危险因素实际肝转移率将增加1倍，在肝转移危险因素为3的病例中实际肝转移率显著增高(P<0.01)。临床病理研究结果亦发现近60%的胆囊癌肝转移发生在肝床部[4，5]。本研究结果提示当胆囊癌主癌灶位于肝侧，胆囊癌侵达浆膜外，肝脏浸润达20 mm以上时癌细胞则更易侵入胆囊静脉及淋巴管从而导致肝转移。我们认为，由于胆囊癌肝转移危险因素的算术增加可导致肝转移率的倍增，故在发现2项肝转移危险因素时应积极进行第Ⅳ、Ⅴ肝段切除，在发现3项肝转移危险因素时应根据术中情况进行更广泛的肝切除以防止肝转移癌细胞的残留及后期肝转移的发生。
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表2 各组主癌灶占居部位，浆膜浸润程度与肝转移 主癌灶部位
总例数
ss癌肝转移
se、si癌肝转移
转移例数
总例数
%
转移例数
总例数
%
perit
73
, 百拇医药 1
36
2.8
1
37
2.7
hep
33
4
19
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9
14
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circ
53
2
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14
32
43.8＃
合计
159
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9.2
24
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注：perit与hep比较ss组P<0.05，se、si组P<0.01；se、si组perit与cire比较＃P<0.01；ss组与se,si组比较＃＃P<0.01表3 各组脉管浸润情况与肝转移 ly
总例数
肝转移
v
总例数
, 百拇医药
肝转移
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总例数
肝转移
例数
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3
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40.0
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注：ly0～1与Ly3组比较＃P<0.05；v2与v3组比较P<0.05，v1与v3比较P<0.01表4 各组癌浸润方式，组织学分型及淋巴结转移情况与肝转移 浸润方式
总例数
肝转移
, 百拇医药
组织学分型
总例数
肝转移
淋巴结转移
总例数
肝转移
例数
%
例数
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例数
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, 百拇医药 22
3
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21.4
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N2
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25.0
por
17
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23.5
, 百拇医药
N3
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10
28.0
注：r=0.988，P<0.01 2.胆囊癌肝转移的途径及手术后的继续治疗：一般认为胆囊癌主要是经静脉途径肝转移的，但亦有文献认为胆囊癌肝转移的主要途经是经淋巴管转移，两者何为主要转移途径，目前尚无定论，本研究结果显示严重静脉浸润组肝转移率高于严重淋巴管浸润组提示，静脉转移途径可能为胆囊癌肝转移的主要途径。目前，对于胆囊癌应进行手术后放疗或化疗的适应证尚无统一标准[7，8]。我们认为，当术中及术后大体临床病理标本发现1项肝转移危险因素同时术后的组织学检查又发现中或重度的癌细胞静脉或淋巴管浸润时应当积极地进行术后的放疗及化疗以防止后期肝转移的发生。
参考文献
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1 Shirai Y,Tsukada K,Ohtani T,et al.Hepatic metastases from carcinoma of the gallbladder.Cancer,1995,75:2063.
2 周正，吉川达也，中村光司,他.脎囊癌にわける同时性肝转移に关わる临床病理学的研究.东京女子医科大学杂谂，1996，66:359-369.
3 日本脎道外科研究会编.外科*病理脎道癌取扳い规约.第3版，东京:金原出版，1993.
4 佐藤智文.ヒト肝铸型标本よりみた脎囊静脉の解剖学的研究.脎道，1989，3：227.
5 吉川达也，高崎健，周正.脎囊癌肝转移のリスクフカケタ.肝、脎、臌，1996，33：191-194.
6 周正，吉川达也，新井田达雄, 他.肝转移との阌连からみたStage IV脎囊癌におけるnm23、p53および PCNA の免疫组织化学的研究.脎と臌，1997，18：477-481.
, 百拇医药
7 Todoroki T,Iwasaki Y,Orii K,et al.Resection combined with intraoperative radiation,therapy (IORT) for stage IV (TNM) gallbladder carcinoma.Word J Surg,1991,15:357-366.
8 Hall SW,Benjamin RS,Murphy WK,et al.Adriamycin,BCNU,ftorafur chemotherapy of pancreatic and biliary tract cancer.Cancer,1979,44:2008-2013.
(收稿：1997-08-06 修回：1998-04-16), 百拇医药