降钙素基因相关肽对肝硬变大鼠门静脉压力的影响
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作者：王 新 闻勤生 黄裕新 仲月霞 褚延奎 王庆莉
单位：第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
关键词：肝硬化；降钙素基因相关肽；门静脉；血液动力学
华人消化杂志981132 Subject headings liver cirrhosis; calcitonin gene related peptide; portal vein; hemodynamics
中国图书资料分类号 R575.2
降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)是强效血管舒张肽，广泛分布于神经系统和消化道. 人和实验动物肝硬变时血浆CGRP浓度明显增高[1，2]，参与其高动力循环状态的发生. 外源性CGRP可影响正常和实验性肝硬变动物体循环和内脏血流力学改变[3，4]. 由于肝硬变过程中胃肠道组织中产生大量CGRP流入门静脉，其对门脉系统有无直接影响尚不清楚，对此我们进行了实验观察.
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1 材料和方法
1.1 材料 ♂ SD大鼠32只，对照组和实验组各16只. 实验组大鼠腹部sc 600mL/L四氯化碳溶液(60mL CCl4+40mL橄榄油)，每只每次注射3mL/kg，2次/wk. 对照组注射等体积的橄榄油. 共12wk，肝组织病理学检查实验也形成肝硬变. 实验组和对照组各随机分成4组，每组4只. 实验用CGRP药品由上海生化研究所提供.
1.2 方法 用30g/L戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔麻醉大鼠，剖腹显露门静脉，直接穿刺门静脉，经三通开关与玻璃水柱压力表相连，测定自由门静脉压力(kPa). CGRP经生理盐水稀释成10，20，40，80和120μg备用，实验时经三通开关注入门静脉，每只大鼠注药后观测30min.
2 结果
当给予对照组和实验组大鼠门静脉内注入10μg～40μg的CGRP后，它们的门静脉压力在0.5h内无明显变化(与全身初始状态比较，P>0.05). 当注射80μg CGRP后，它们的门静脉压力开始下降，约在注射后15min～20min后较明显(P<0.05)，之后渐回升. 当给予实验组动物门脉内注入120μg CGRP时，则门静脉压力下降非常明显(P<0.05～0.01)，且持续至30min时仍无明显回升(表1).
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表1 CGRP对肝硬变大鼠门静脉压力的影响
(±s,kPa)
组别
CGRP
(μg)
初始压力
用药后(t/min)
5
10
15
20
25
30
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对照组
10
1.10±0.09
1.09±0.06
1.10±0.06
1.10±0.09
1.10±0.07
—
—
20
1.10±0.09
1.08±0.11
, 百拇医药 1.07±0.07
1.10±0.11
1.09±0.14
—
—
40
1.09±0.11
1.06±0.07
1.00±0.11
1.00±0.07
1.01±0.06
1.02±0.05
, 百拇医药
—
80
1.08±0.12
0.96±0.10
0.94±0.09
0.83±0.08a
0.80±0.07a
—
—
实验组
20
1.81±0.13
, http://www.100md.com
1.84±0.11
1.85±0.12
1.84±0.13
1.82±0.12
—
—
40
1.80±0.14
1.73±0.16
1.67±0.18
1.64±0.17
1.64±0.17
, http://www.100md.com
1.67±0.17
1.69±0.10
80
1.79±0.13
1.70±0.11
1.59±0.17
1.58±0.16
1.52±0.15a
1.54±0.14a
1.58±0.13
120
, http://www.100md.com
1.70±0.06
1.61±0.08
1.52±0.10a
1.40±0.11b
1.36±0.14b
1.37±0.13b
—
aP<0.05，bP<0.01，vs 初始状态.
3 讨论
Withringon[3]给正常犬门静脉内注射CGRP 0.1nmol～10nmol后，犬门静脉内压力和血流阻力均无明显变化，而当更大量的CGRP注入门静脉后则会引起全身性血循环动力学改变，心动过速和低血压，进而致门脉压力下降. Hori et al[4]给实验性肝硬变大鼠体循环中注入大剂量CGRP后可增加内脏动脉阻力，减少门脉血流量，而小剂量外源CGRP也可引起同样血流动力学改变，但变化程度较轻. 我们直接把外源CGRP注入大鼠门静脉内，在正常鼠和肝硬变鼠均可见到相似的门静脉压力变化，即在低剂量CGRP(10μg～40μg)时门静脉压力波动不明显，而当到大剂量时，(80μg～120μg)，它们均明显下降，且呈剂量依赖性. 由于实验中CGRP发生效应的时间主要在药物注射后10min～15min左右，提示很可能是CGRP经肝脏进入体循环而引起全身血流动力学改变所致. 因此，在肝硬变时胃肠道合成分泌的大量CGRP可能主要作用于体循环致其血流动力学改变，从而间接致门静脉血流量下降和门静脉压力降低. 由于肝硬变大鼠血循环中CGRP浓度明显高于正常鼠，而在相同剂量外源CGRP作用下引起正常鼠和肝硬变鼠门静脉压力相似的变化，提示肝硬变大鼠对外源性CGRP的反应性降低.
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4 参考文献
1 Gupta S, Morgan TR, Gordan GS. Calcitonin gene-related peptide in hepatorenal syndrome. A possible mediator of peripheral vasodilation? J Clin Gastroenterol, 1992;14(2):122-126
2 王新，闻勤生，黄裕新，仲月霞，王庆莉. 实验性肝纤维化大鼠血浆降钙素基因相关肽水平变化. 第四军医大学学报，1998；19(1)：107
3 Withringon PG. The actions of two sensory neuropeptides, substance P and calcitonin gene-related peptide, on the canine hepatic arterial and portal vasscular beds. Br J Pharmacol, 1992;107(4):296-302
4 Hori N, Okanoue T, Sawa Y, Kashima K. Role of Calcitonin gene-related peptide in the vascular system on the development of the hyperdynamic circulation in conscious cirrhotic rats. J Hepatol, 1997;26(5):1111-1119
通讯作者 王新
收稿日期 1998-07-06, 百拇医药