血管内皮生长因子及其受体与肿瘤关系的研究进展
作者：沈秀华 江悦琴
单位：沈秀华 江悦琴(上海第二医科大学病理学教研室 200025)
关键词：内皮生长因子；受体；细胞表面；肿瘤
临床与实验病理学杂志990120中国图书分类号 R73； R392
文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0060-03
1983年Senger等发现了血管通透因子VPF(vascular peameability factor)，又名血管内皮生长因子VEGF(vascular endothelial growthfactor)。从此，围绕VEGF特别是其与肿瘤的关系开展了大量研究。笔者就近年来VEGF及其受体与肿瘤关系的研究作一综述。
, 百拇医药
1 VEGF的特性、表达及生物学功能
1.1 特性 VEGF相对分子量为3.4×104～4.5×104，是由二硫键连接的糖蛋白二聚体，由同一N端而其他区域有某些差异的两条多肽链组成。VEGF基因位于染色体6p21，3，该基因经过转录水平的剪切，可产生5种不同的转录子，分别编码23，121，165，186和206个氨基酸多肽，大多数情况下以VEGF165表达为主。VEGF是一种典型的外分泌蛋白。
1.2 表达 用原位杂交和免疫组化方法，在健康人体多数组织均可检测到VEGFmRNA及其蛋白的表达，但表达量甚微。在外伤愈合、胚胎发育和增殖期子宫内膜这些血供需要量增加血管生成数增多的情况下，VEGF呈较高水平表达。而在肿瘤细胞，VEGFmRNA及其蛋白均有过量表达。
1.3 VEGF的生物学功能
, http://www.100md.com
1.3.1 增加血管通透性 VEGF主要增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是已知最强的血管通透剂。其机制是血管内皮细胞胞质中一些VVO(vascular-vacuolar organelle)的作用〔1〕。每个VVO一般由十多个囊液泡组成，囊液胞之间通过3层单位膜相连，膜间有一个可被开启的小窗，当该窗开启时，血液中大分子物质可以通过相互连接的囊液泡，进入周围的组织间隙中。免疫组化证实血管内皮细胞的基底膜面和VVO都有结合的VEGF，局部注射VEGF后VVO的功能增加，由此可见，VEGF通过增加内皮细胞内VVO的功能使血管通透性增加。
血管通透性的增加，一方面导致癌性腹水或肿瘤间质水肿，另一方面导致血浆蛋白、纤维蛋白原、液体经血管外渗，引起细胞外基质改变，促进血管形成和新基质形成，从而为肿瘤生长、浸润及转移提供基础〔2〕。
1.3.2 促进血管形成 VEGF是选择性有丝分裂原，它通过其受体使血管内皮增殖，同时，如上所述，通过增加细胞外基质对血管起作用。另外，VEGF改变了内皮细胞基因的活化形式，上调了uPA、tPA和PAI-1的表达，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成。虽然VEGF对血管形成的调控占主导地位，但血管形成过程复杂，还有其它因子参与，如碱性纤维母细胞生长因子等。
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1.3.3 其它 研究者还发现VEGF通过干扰树突细胞(一种抗原递呈细胞)的成熟而影响肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避免疫监视，因此抑制VEGF的肿瘤免疫治疗效果而不仅仅是抑制肿瘤血管形成〔3〕。
通过对AIDS-卡波西肉瘤的研究发现，VEGF受体的表达除血管内皮外还出现于肿瘤细胞，用VEGF反意核甘酸法可特异地阻抑VEGF蛋白产生，并可以剂量依赖的方式抑制肉瘤细胞生长。这提示VEGF可能以这种自分泌方式刺激肿瘤细胞的生长〔4〕。
2 VEGF受体的特性、表达及功能
2.1 特性 VEGF通过其受体发挥作用。目前已知VEGF有3种受体：Flt-1(fmslike tyrosine kinase-1), KDR/Flk-1(kinase insert domain containing receptor/fetal liver kinase-1), Flk-4，三者同属酪氨酸激酶受体。KDR与Flt-1是2种最重要且研究得最多的受体，其基因分别定位于染色体13q12和4q12，相对分子量分别为1.6×105和1.8×105。
, 百拇医药
2.2 表达 许多肿瘤的血管内皮细胞高度表达这2种受体，提示VEGF可能通过旁分泌、自分泌两种途径发挥作用〔5〕。Flt-4存在于胚胎及成年后的淋巴管内皮细胞，肿瘤Flt-4表达阳性与淋巴结转移有关〔6〕。
2.3 功能 VEGF受体功能对小鼠胚胎干细胞基因靶向处理，使KDR、Flt-1受体缺乏，结果小鼠胚胎血管生成严重障碍〔7，8〕。两种受体均能与VEGF发生特异性高亲和力结合，但作用有点不同。KDR有化学趋化和促分裂作用，此受体缺乏的小鼠主要表现为内皮细胞成熟障碍，并有造血干细胞的严重减少，VEGF使血管内皮细胞分裂、增殖、通透性的活性增加可能是通过KDR介导的。采用抗独特型法(antiidiotypic)得到作用于KDR的激活剂J-IgG，将其引入VEGF缺乏的组织引起体外细胞增生，在移植了前列腺癌的裸鼠的腹膜内注射J-IgG，明显促进肿瘤生长。在正常组织，这种过度刺激KDR的方法不产生什么影响，提示KDR与肿瘤血管化及肿瘤细胞增生有关〔9〕。Flt-1受体缺乏的小鼠主要表现为血管内皮细胞损害，但其分化正常。Flt-1的表达主要与鼠胚胎早期血管形成和伤口愈合有关。有人发现在细胞滋养层、怀孕前3个月及最后阶段的母体子宫蜕膜、绒癌的癌细胞也高度表达Flt-1mRNA，提示VEGF在滋养层细胞生长、分化中起作用〔10〕。成年后它的表达仅出现于成熟血管，很少涉及内皮细胞增殖。
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VEGF受体基因显性阴性(dominant negative)研究表明〔11〕，KDR与血管形成和造血有关，Flt-1在内皮细胞排列形成管腔时发挥主要作用。
目前认为VEGF及其受体表达增强的原因有：
(1)缺氧：一般认为这是主要原因。在缺氧环境中培养肿瘤细胞其VEGF表达明显增多，接种恶性程度不同的黑色瘤，生长快而出现坏死灶的瘤株的VEGF mRNA表达明显高于生长慢未出现坏死灶的瘤株〔12〕。
(2)内分泌：17β-E2作用于费希尔344鼠垂体肿瘤，7天后，肿瘤细胞VEGF及受体表达均增加，同时用Ⅷ因子抗原作免疫组化观察见肿瘤血管化及血管生长，因此认为可能是E2使肿瘤VEGF及其受体表达增加，最后致肿瘤血管化〔13〕。雌激素与某些肿瘤密切相关，如乳腺癌、前列腺癌，但其致癌机制不明。
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(3)VEGF诱导其受体表达：在鼠的人结肠癌肝转移模型中，癌细胞都有丰富的VEGF表达。KDR、Flt-1 mRNA表达仅限于肿瘤内皮细胞，并且在肝转移灶中表达明显比周围正常肝组织中肝窦内皮细胞强烈得多。用VEGF单抗治疗，转移灶明显缩小，且既无血管生成又无KDR表达，因此认为VEGF是一个重要的血管生长因子，受体由VEGF诱导而表达〔14〕。
3 VEGF及其受体与肿瘤
许多研究者发现：(1)正常组织或良性肿瘤的VEGF与受体的RNA及蛋白表达阴性或弱阳性，而恶性肿瘤则高度表达。已有报道见于子宫内膜癌、卵巢肿瘤、乳腺癌、胰岛细胞癌等。(2)VEGF及受体表达有随肿瘤恶性程度增加而递增的趋势。如正常卵巢组织无VEGF蛋白表达，良性、交界性、恶性卵巢囊腺瘤的VEGF表达阳性比例呈递增的趋势。交界性肿瘤中，更易恶变的浆液性囊腺瘤比粘液性囊腺瘤明显增高〔15〕。口腔、咽喉上皮轻度不典型增生未见VEGF mRNA明显表达，高度不典型增生、鳞癌其VEGF mRNA表达增强〔16〕。(3)人结肠癌肝转移的VEGF、KDR表达比不转移的要高〔17〕。这些研究结果提示VEGF可能成为区别肿瘤良恶性、恶性程度及预测转移的指标。
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4 抗VEGF及受体在肿瘤治疗中的应用
鉴于VEGF及其受体在肿瘤生长中的重要性，针对VEGF及其受体的抗肿瘤治疗也逐渐在实验中展开。VEGF165与DT385(一种毒性小分子物质)结合，有效地抑制了体外KDR阳性的内皮生长，并抑制体内血管形成〔18〕。鼠Flk-1受体的整个细胞外区域与6个组氨酸组成小肽的羧基端相连，形成可溶性VEGF受体ExFlk 6His。体外，ExFlk 6His蛋白与VEGF结合后阻抑了受体活动，并以剂量依赖的方式抑制了鼠乳腺癌血管形成〔19〕。
以前也有报道Saramin、Lavendustic A可抑制VEGF及受体，但这些方法未应用于临床，尚处于实验阶段。
作者简介：沈秀华，女，26岁，硕士，助教。研究方向：膳食与肝纤维化
, 百拇医药
参考文献
1，Kohn S, Nagy JA, Dvorak HF et al. Pathways of macromolecular tracer transport across venules and small veins. Structural basis for the hyperpermeability of tumor blood vessels. Lab Invest, 1992;67:596～607
2，Dvork HF. Tumors: Wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med, 1986;315:1650
3，Gabrilovich DJ, Chen HL, Girgis KR et al. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med, 1996;2(10):1096～1103
, 百拇医药
4，Masood R, Cai J, Zheng T et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is and autocrine growth factor for AIDS-Kaposi sarcoma. Proc Natl Acad Sci USA, 1997;94(3):979～984
5，Brown LF, Tognazzi K, Dvorak HF et al. Strong expression of kinase insert domain-containing receptor, a vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor receptor in AIDS-associated Kaposis sarcoma and cutaneous angiosarcoma. Am J Pathol, 1996;148(4):1065～1074
, http://www.100md.com
6，Moriyama M, Kumagai S, Kawashiric S et al. Immunohistochemical study of tumor angiogenesis in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol, 1997;33(5):369～374
7，Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M et al. Role of the flt-1 receptor tyrosine in regulating the assembly of vasscular endothelium. Nature, 1995;376:66
8，Shalaby F, Rossant J, Yamaguchi TP et al. Failure of blood island formation and vasculogenesis in flk-1 deficient mice. Nature, 1995;376:62
, 百拇医药
9，Ortega N, Jonce F, Vincent S et al. Systemic activation of the vascular endothelial growth factor receptor KDR/flk-1 selectively triggers endothelial cells with an angiogenic phenotype. Am J Pathol, 1997;151(5):1215～1224
10，Charnock Jones DS, Sharkey AM, Boocock CA et al. Vascular endothelial growth factor receptor localization and activation in human trophoblast and choriocarcinoma cells. Bolo Reprod, 1994;51(3):524～530
11，Collins PD, Connolly DT, Williams TJ. Characterization of the increase in vascular permeability induced by vascular permeability factor in vivo. Br J Pharmacol, 1993;109:195～199.
, 百拇医药
12，Rak J, Mitsubashi Y, Bayko L et al. Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression: implication for induction and inhibition of tumor angiogenesis. Cancer Res, 1995;55:4575～4580
13，Banerjee SK, Sarkar DK, Weston AP et al. Over expression of vascular endotholinl growth factor and its receptor during the development of extrogen in duced rat pituitary tumors may mediate estrogen-initiated tumor angiogenesis. Carcinogenesis, 1997;18(6):1155～1161
14，Warren RS, Yuan H, Matli MR et al. Rugulation by vascular endothelial growth factor of human colon cancer tumorigenesis in a mouse model of experimental liver metastasis. J Chin Invest, 1995;95:1789～1797
收稿日期：1998-10-14, 百拇医药
单位：沈秀华 江悦琴(上海第二医科大学病理学教研室 200025)
关键词：内皮生长因子；受体；细胞表面；肿瘤
临床与实验病理学杂志990120中国图书分类号 R73； R392
文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0060-03
1983年Senger等发现了血管通透因子VPF(vascular peameability factor)，又名血管内皮生长因子VEGF(vascular endothelial growthfactor)。从此，围绕VEGF特别是其与肿瘤的关系开展了大量研究。笔者就近年来VEGF及其受体与肿瘤关系的研究作一综述。
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1 VEGF的特性、表达及生物学功能
1.1 特性 VEGF相对分子量为3.4×104～4.5×104，是由二硫键连接的糖蛋白二聚体，由同一N端而其他区域有某些差异的两条多肽链组成。VEGF基因位于染色体6p21，3，该基因经过转录水平的剪切，可产生5种不同的转录子，分别编码23，121，165，186和206个氨基酸多肽，大多数情况下以VEGF165表达为主。VEGF是一种典型的外分泌蛋白。
1.2 表达 用原位杂交和免疫组化方法，在健康人体多数组织均可检测到VEGFmRNA及其蛋白的表达，但表达量甚微。在外伤愈合、胚胎发育和增殖期子宫内膜这些血供需要量增加血管生成数增多的情况下，VEGF呈较高水平表达。而在肿瘤细胞，VEGFmRNA及其蛋白均有过量表达。
1.3 VEGF的生物学功能
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1.3.1 增加血管通透性 VEGF主要增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是已知最强的血管通透剂。其机制是血管内皮细胞胞质中一些VVO(vascular-vacuolar organelle)的作用〔1〕。每个VVO一般由十多个囊液泡组成，囊液胞之间通过3层单位膜相连，膜间有一个可被开启的小窗，当该窗开启时，血液中大分子物质可以通过相互连接的囊液泡，进入周围的组织间隙中。免疫组化证实血管内皮细胞的基底膜面和VVO都有结合的VEGF，局部注射VEGF后VVO的功能增加，由此可见，VEGF通过增加内皮细胞内VVO的功能使血管通透性增加。
血管通透性的增加，一方面导致癌性腹水或肿瘤间质水肿，另一方面导致血浆蛋白、纤维蛋白原、液体经血管外渗，引起细胞外基质改变，促进血管形成和新基质形成，从而为肿瘤生长、浸润及转移提供基础〔2〕。
1.3.2 促进血管形成 VEGF是选择性有丝分裂原，它通过其受体使血管内皮增殖，同时，如上所述，通过增加细胞外基质对血管起作用。另外，VEGF改变了内皮细胞基因的活化形式，上调了uPA、tPA和PAI-1的表达，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成。虽然VEGF对血管形成的调控占主导地位，但血管形成过程复杂，还有其它因子参与，如碱性纤维母细胞生长因子等。
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1.3.3 其它 研究者还发现VEGF通过干扰树突细胞(一种抗原递呈细胞)的成熟而影响肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避免疫监视，因此抑制VEGF的肿瘤免疫治疗效果而不仅仅是抑制肿瘤血管形成〔3〕。
通过对AIDS-卡波西肉瘤的研究发现，VEGF受体的表达除血管内皮外还出现于肿瘤细胞，用VEGF反意核甘酸法可特异地阻抑VEGF蛋白产生，并可以剂量依赖的方式抑制肉瘤细胞生长。这提示VEGF可能以这种自分泌方式刺激肿瘤细胞的生长〔4〕。
2 VEGF受体的特性、表达及功能
2.1 特性 VEGF通过其受体发挥作用。目前已知VEGF有3种受体：Flt-1(fmslike tyrosine kinase-1), KDR/Flk-1(kinase insert domain containing receptor/fetal liver kinase-1), Flk-4，三者同属酪氨酸激酶受体。KDR与Flt-1是2种最重要且研究得最多的受体，其基因分别定位于染色体13q12和4q12，相对分子量分别为1.6×105和1.8×105。
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2.2 表达 许多肿瘤的血管内皮细胞高度表达这2种受体，提示VEGF可能通过旁分泌、自分泌两种途径发挥作用〔5〕。Flt-4存在于胚胎及成年后的淋巴管内皮细胞，肿瘤Flt-4表达阳性与淋巴结转移有关〔6〕。
2.3 功能 VEGF受体功能对小鼠胚胎干细胞基因靶向处理，使KDR、Flt-1受体缺乏，结果小鼠胚胎血管生成严重障碍〔7，8〕。两种受体均能与VEGF发生特异性高亲和力结合，但作用有点不同。KDR有化学趋化和促分裂作用，此受体缺乏的小鼠主要表现为内皮细胞成熟障碍，并有造血干细胞的严重减少，VEGF使血管内皮细胞分裂、增殖、通透性的活性增加可能是通过KDR介导的。采用抗独特型法(antiidiotypic)得到作用于KDR的激活剂J-IgG，将其引入VEGF缺乏的组织引起体外细胞增生，在移植了前列腺癌的裸鼠的腹膜内注射J-IgG，明显促进肿瘤生长。在正常组织，这种过度刺激KDR的方法不产生什么影响，提示KDR与肿瘤血管化及肿瘤细胞增生有关〔9〕。Flt-1受体缺乏的小鼠主要表现为血管内皮细胞损害，但其分化正常。Flt-1的表达主要与鼠胚胎早期血管形成和伤口愈合有关。有人发现在细胞滋养层、怀孕前3个月及最后阶段的母体子宫蜕膜、绒癌的癌细胞也高度表达Flt-1mRNA，提示VEGF在滋养层细胞生长、分化中起作用〔10〕。成年后它的表达仅出现于成熟血管，很少涉及内皮细胞增殖。
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VEGF受体基因显性阴性(dominant negative)研究表明〔11〕，KDR与血管形成和造血有关，Flt-1在内皮细胞排列形成管腔时发挥主要作用。
目前认为VEGF及其受体表达增强的原因有：
(1)缺氧：一般认为这是主要原因。在缺氧环境中培养肿瘤细胞其VEGF表达明显增多，接种恶性程度不同的黑色瘤，生长快而出现坏死灶的瘤株的VEGF mRNA表达明显高于生长慢未出现坏死灶的瘤株〔12〕。
(2)内分泌：17β-E2作用于费希尔344鼠垂体肿瘤，7天后，肿瘤细胞VEGF及受体表达均增加，同时用Ⅷ因子抗原作免疫组化观察见肿瘤血管化及血管生长，因此认为可能是E2使肿瘤VEGF及其受体表达增加，最后致肿瘤血管化〔13〕。雌激素与某些肿瘤密切相关，如乳腺癌、前列腺癌，但其致癌机制不明。
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(3)VEGF诱导其受体表达：在鼠的人结肠癌肝转移模型中，癌细胞都有丰富的VEGF表达。KDR、Flt-1 mRNA表达仅限于肿瘤内皮细胞，并且在肝转移灶中表达明显比周围正常肝组织中肝窦内皮细胞强烈得多。用VEGF单抗治疗，转移灶明显缩小，且既无血管生成又无KDR表达，因此认为VEGF是一个重要的血管生长因子，受体由VEGF诱导而表达〔14〕。
3 VEGF及其受体与肿瘤
许多研究者发现：(1)正常组织或良性肿瘤的VEGF与受体的RNA及蛋白表达阴性或弱阳性，而恶性肿瘤则高度表达。已有报道见于子宫内膜癌、卵巢肿瘤、乳腺癌、胰岛细胞癌等。(2)VEGF及受体表达有随肿瘤恶性程度增加而递增的趋势。如正常卵巢组织无VEGF蛋白表达，良性、交界性、恶性卵巢囊腺瘤的VEGF表达阳性比例呈递增的趋势。交界性肿瘤中，更易恶变的浆液性囊腺瘤比粘液性囊腺瘤明显增高〔15〕。口腔、咽喉上皮轻度不典型增生未见VEGF mRNA明显表达，高度不典型增生、鳞癌其VEGF mRNA表达增强〔16〕。(3)人结肠癌肝转移的VEGF、KDR表达比不转移的要高〔17〕。这些研究结果提示VEGF可能成为区别肿瘤良恶性、恶性程度及预测转移的指标。
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4 抗VEGF及受体在肿瘤治疗中的应用
鉴于VEGF及其受体在肿瘤生长中的重要性，针对VEGF及其受体的抗肿瘤治疗也逐渐在实验中展开。VEGF165与DT385(一种毒性小分子物质)结合，有效地抑制了体外KDR阳性的内皮生长，并抑制体内血管形成〔18〕。鼠Flk-1受体的整个细胞外区域与6个组氨酸组成小肽的羧基端相连，形成可溶性VEGF受体ExFlk 6His。体外，ExFlk 6His蛋白与VEGF结合后阻抑了受体活动，并以剂量依赖的方式抑制了鼠乳腺癌血管形成〔19〕。
以前也有报道Saramin、Lavendustic A可抑制VEGF及受体，但这些方法未应用于临床，尚处于实验阶段。
作者简介：沈秀华，女，26岁，硕士，助教。研究方向：膳食与肝纤维化
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参考文献
1，Kohn S, Nagy JA, Dvorak HF et al. Pathways of macromolecular tracer transport across venules and small veins. Structural basis for the hyperpermeability of tumor blood vessels. Lab Invest, 1992;67:596～607
2，Dvork HF. Tumors: Wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med, 1986;315:1650
3，Gabrilovich DJ, Chen HL, Girgis KR et al. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med, 1996;2(10):1096～1103
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4，Masood R, Cai J, Zheng T et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is and autocrine growth factor for AIDS-Kaposi sarcoma. Proc Natl Acad Sci USA, 1997;94(3):979～984
5，Brown LF, Tognazzi K, Dvorak HF et al. Strong expression of kinase insert domain-containing receptor, a vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor receptor in AIDS-associated Kaposis sarcoma and cutaneous angiosarcoma. Am J Pathol, 1996;148(4):1065～1074
, http://www.100md.com
6，Moriyama M, Kumagai S, Kawashiric S et al. Immunohistochemical study of tumor angiogenesis in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol, 1997;33(5):369～374
7，Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M et al. Role of the flt-1 receptor tyrosine in regulating the assembly of vasscular endothelium. Nature, 1995;376:66
8，Shalaby F, Rossant J, Yamaguchi TP et al. Failure of blood island formation and vasculogenesis in flk-1 deficient mice. Nature, 1995;376:62
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9，Ortega N, Jonce F, Vincent S et al. Systemic activation of the vascular endothelial growth factor receptor KDR/flk-1 selectively triggers endothelial cells with an angiogenic phenotype. Am J Pathol, 1997;151(5):1215～1224
10，Charnock Jones DS, Sharkey AM, Boocock CA et al. Vascular endothelial growth factor receptor localization and activation in human trophoblast and choriocarcinoma cells. Bolo Reprod, 1994;51(3):524～530
11，Collins PD, Connolly DT, Williams TJ. Characterization of the increase in vascular permeability induced by vascular permeability factor in vivo. Br J Pharmacol, 1993;109:195～199.
, 百拇医药
12，Rak J, Mitsubashi Y, Bayko L et al. Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression: implication for induction and inhibition of tumor angiogenesis. Cancer Res, 1995;55:4575～4580
13，Banerjee SK, Sarkar DK, Weston AP et al. Over expression of vascular endotholinl growth factor and its receptor during the development of extrogen in duced rat pituitary tumors may mediate estrogen-initiated tumor angiogenesis. Carcinogenesis, 1997;18(6):1155～1161
14，Warren RS, Yuan H, Matli MR et al. Rugulation by vascular endothelial growth factor of human colon cancer tumorigenesis in a mouse model of experimental liver metastasis. J Chin Invest, 1995;95:1789～1797
收稿日期：1998-10-14, 百拇医药