马尔尼菲青霉穿通血管壁特性的研究
作者：邓卓霖 马韵
单位：邓卓霖 马韵(广西医科大学,南宁 530021)
关键词：马尔尼菲青霉；侵犯血管壁；诊断；鉴别诊断
临床与实验病理学杂志990110摘要 目的：观察马尔尼菲青霉对血管壁的侵蚀现象。方法：对10例播散性马尔尼菲青霉病尸检病例组织进行特殊染色及光镜观察。结果：在10例中均发现一个特殊现象，即真菌渐次穿通厚壁血管的外膜、中膜及内膜，且可在管腔中形成血栓。结论：马尔尼菲青霉在体内为酵母相，侵入血管后呈游离状态或被单核细胞吞噬而非成团的菌丝相，易随血流运行而播散至全身各器官；该菌能适应人体体温环境大量生长与繁殖，导致组织中该菌的数量与密度远胜于其它真菌。穿通血管是马尔尼菲青霉的特征性表现，罕见于酵母型真菌，具有诊断与鉴别诊断价值。
中国图书分类号 R379 文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0030-02
, 百拇医药
Study of vascular wall penetration, an intrinsic feature of penicillium marneffei
Deng Zhuolin, Ma Yun
(Dept of Pathol,Guangxi Medical University, Nanning 530021)
ABSTRACT Purpose To study the characteristic of vascular wall penetration by penicillium (P) marneffei. Methods Ten autopsy cases of disseminated (P) marneffei were investigated at the light microscopic level with Grocott and Gomeri trichrome stain. Results A newly found specific phenomenon in 10 cases that the fungi went throughout the adventitia, media and up to the intima of thick wall vasculum, and then fungous thrombosis might be formed. Conclusion In the human body, P marneffei appear as yeast form. When they enter the lumen of vasculum, often free or engulfed by macrocytes but is not in tangle like hyphe and easy transport follow the blood current and widely disseminate to the internal organs. This fungus is suitable to grow and multipling rapidly in body temperature. These make the disseminated scope, the fungous density and quantity in the tissues are more crowded than any other forms of fungus infection. Penetration of blood vascular wall is a specific appearance for P marneffei, which is rare for any other yeast forms of fungus. It is valuable to diagnosis and differentiation.
, 百拇医药
KEY WORDS penicillium marneffei; vascular wall penetration; diagnosis, distinguish
马尔尼菲青霉是青霉家族中唯一具有较强致病力的菌种。因为其具有温度双相性生长特性：不仅能象其它青霉一样适宜于24℃～27℃自然环境中生长，成为一种植物寄生菌；而且在较高温度的环境下(37℃)能换一种表型生长，所以能在人体内脏组织中生长繁殖而成为深部致病真菌，因此有别于其它家族成员。马尔尼菲青霉在25℃环境中生长最为适宜，表现为生长速度快，在沙氏培养基中2～3天即能长出大量菌丝，并出现青霉家族特征性的帚状枝和分生孢子链，同时产生马尔尼菲青霉特有的可溶性红色色素弥散于整个培养基中，此具有诊断和鉴别诊断价值。37℃并非马尔尼菲青霉最适宜的生长温度，表现为需要较好的营养环境，如用马铃薯或麦芽培养基，则生长较慢，既无帚状枝亦无红色色素产生，菌丝相消失，菌体缩短成圆或卵圆形，变为酵母相，呈分裂繁殖，分裂前菌体变长，中部形成横隔并从该处一分为二。人体内正常温度是37℃，马尔尼菲青霉在组织中的形态与37℃培养时相同，其分裂繁殖方式具有诊断和鉴别诊断价值。
, 百拇医药
马尔尼菲青霉是1956年从越南的竹鼠中分离出来的，说明它可感染动物。1973年才有人类自然感染的首例报道〔1〕，而实际上直到1984年才证实它能导致系统性感染的深部真菌病〔2〕。随后逐渐有较多的病例报道〔3，4〕。现在北美、欧洲和澳洲都有病例报道，但这些病例可能不是在本土上感染的。该病的流行区可能局限于赤道以北至北纬25°附近的东亚地区。由于AIDS病在世界上的流行，众多的免疫缺陷病人出现，骤然使马尔尼菲青霉病猖獗起来，仅泰国北部的AIDS患者感染马尔尼菲青霉已逾1 300例〔5〕。我国广西是最早报道马尔尼菲青霉病的地区〔3〕。目前我国医务人员尚未熟识这种新出现的真菌病，常误诊为结核病或组织胞浆菌病。因此应特别提醒注意。最近我们又发现该菌侵犯血管、穿通血管壁的特性，能解释其在体内广泛播散和组织中真菌特别多的原因，并有诊断参考价值。
1 材料与方法
, http://www.100md.com 收集广西医科大学病理学教研室1978～1998年病理尸检材料10例，男7例，女3例，其中0.4～11岁儿童5例(4/5例伴有胸腺发育不良或萎缩)，均为全身播散性病例。组织经福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片后做HE染色、Grocott真菌特殊染色和Masson三色染色。着重观察各脏器马尔尼菲青霉感染病灶中的血管改变。
2 结果
肺、肝、脾、肾和淋巴结病灶中都可见马尔尼菲青霉围绕血管壁浸润现象，受浸润的血管不分动静脉，大到直径0.4 mm的厚壁血管亦可见浸润(图1～4)。血管横切面可见真菌呈环状浸润血管壁，而在纵切面则见马尔尼菲青霉由病灶侧向血管壁呈灶状浸润，并可见血管腔内有真菌性血栓形成，部分或全部阻塞管腔。肝、脾血管(窦)内可见游离或被巨噬细胞吞噬的马尔尼菲青霉。儿童患者血管受侵犯的严重程度和受侵犯的血管数量较成人多，尤其是婴幼儿更甚，并与真菌数量和播散程度相关。特别是胸腺发育不良或胸腺萎缩的婴幼儿，其体内马尔尼菲青霉的数量和播散更为广泛，血管壁受浸润也特别重。
, 百拇医药
图1黑色的小体为马尔尼菲青霉，有围绕血管浸润倾向。Grocott×100
图2示该菌由血管外膜侵入，弥散于全层中膜并向内膜推进。Grocott×100
图3示该菌已穿越血管全层逼近管腔。Grocott×400
图4示该菌浸润血管壁并在管腔形成真菌性血栓。Grocott×400
3 讨论
我们在研究中已发现：马尔尼菲青霉与巨噬细胞有亲和力，它从呼吸道进入人体后主要位于巨噬细胞中，而后播散于单核巨噬细胞系统等器官，以致认为它可能是以巨噬细胞为载体播散。通常细胞中该菌的数量非常多，多于任何一种其它真菌病中所能见到的真菌数及密度，开始我们认为这只是机体免疫力低以致不能限制该菌的生长。我们在本组尸检病例中又发现该菌另一特性：嗜侵蚀血管壁。10例尸检均可见肺、肝、脾、肾各处的血管受侵犯。这种现象文献中未见有报道。我们认为这是马尔尼菲青霉一种很重要的习性，说明它嗜氧，具有很强的侵袭力，并能解释该菌在体内广泛播散的原因。众所知之，分支杆菌如结核菌、麻风菌等也是与巨噬细胞有亲和力的菌种，常借巨噬细胞的游走为运载工具而在体内播散，但播散机会并不很大。马尔尼菲青霉与分支杆菌相比：①体积过大，直径达3～5 mm，胞壁硬，不能做变形运动；②数量多，常成群积聚在巨噬细胞中，导致其运动障碍，难于穿越血管或淋巴管壁进而沿血道或淋巴道播散。故该菌侵蚀血管壁的习性最能解释其体内广泛播散的原因。这种习性是在显微镜下直接观察到的，尚未证明其能否产生溶组织酶等物质。
, 百拇医药
曲菌与毛霉菌也常侵犯血管，但由于这两种都是丝状真菌，穿通血管壁进入管腔后菌丝互相缠绕纠结在一起，形成真菌血栓，引起血管阻塞。但不易随血流运行播散。马尔尼菲青霉在人体内为酵母相，其大小、形态酷似组织胞浆菌，菌体之间互相分离，一旦进入血管易随血流运行播散。若被血中单核细胞吞噬，则负重的单核细胞因体积过大，更易停留于某处末梢血管，使其中的马尔尼菲青霉在该处繁殖生长，从而形成新的病灶。随血流源源不断而来的真菌以及局部持续繁殖的真菌，可使局部组织中的真菌数量与密度达到惊人的程度。
广泛播散和大量繁殖是马尔尼菲青霉对人体产生危害的主要原因，以致该病的凶险程度及病死率高于其它真菌感染。其根源就在于它具有的侵犯血管的习性和潜能及能在37℃人体温度条件下生长繁殖。而先天或获得性免疫缺陷患者如AIDS患者则为该菌发挥其潜能创造更有利的人体感染条件。
作者简介：邓卓霖，男，60岁，教授。研究方向：深部霉菌病及霉菌毒素致癌机制
, 百拇医药
参考文献
1，DiSalvo AF, Fickling AM, Ajello L. Infection causad by penicillium marniffei: Description of first natural infection in man. Am J Clin Pathol, 1973;60(2):259～263
2，邓卓霖.进行性播散性马尔尼菲青霉病.广西医学院学报，1984；1：1～4
3，DENG ZL, Connor DH. Progressive disseminated penicilliosis bycaused by penicillium marneffei: Report of 8 cases and differentiation of the causative organism from histoplasm. Am J Clin Pathol, 1985;84(3):323～327
, 百拇医药
4，Jayanetra P, Nitiyanant P, Ajello L. Penicilliosis in thailand: report of 5 human cases. Am J Trop Med Hyg, 1984;33(4):637～644
5，Cooper CR, Mcginnis MR. Pathology of penicillium marniffei: An emerging acquired immunodeficiency syndrome related pathogen. Arch Pathol Lab Med, 1997;121(8):798～804
(图片见插页第6页)
收稿日期：1998-07-17, http://www.100md.com
单位：邓卓霖 马韵(广西医科大学,南宁 530021)
关键词：马尔尼菲青霉；侵犯血管壁；诊断；鉴别诊断
临床与实验病理学杂志990110摘要 目的：观察马尔尼菲青霉对血管壁的侵蚀现象。方法：对10例播散性马尔尼菲青霉病尸检病例组织进行特殊染色及光镜观察。结果：在10例中均发现一个特殊现象，即真菌渐次穿通厚壁血管的外膜、中膜及内膜，且可在管腔中形成血栓。结论：马尔尼菲青霉在体内为酵母相，侵入血管后呈游离状态或被单核细胞吞噬而非成团的菌丝相，易随血流运行而播散至全身各器官；该菌能适应人体体温环境大量生长与繁殖，导致组织中该菌的数量与密度远胜于其它真菌。穿通血管是马尔尼菲青霉的特征性表现，罕见于酵母型真菌，具有诊断与鉴别诊断价值。
中国图书分类号 R379 文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0030-02
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Study of vascular wall penetration, an intrinsic feature of penicillium marneffei
Deng Zhuolin, Ma Yun
(Dept of Pathol,Guangxi Medical University, Nanning 530021)
ABSTRACT Purpose To study the characteristic of vascular wall penetration by penicillium (P) marneffei. Methods Ten autopsy cases of disseminated (P) marneffei were investigated at the light microscopic level with Grocott and Gomeri trichrome stain. Results A newly found specific phenomenon in 10 cases that the fungi went throughout the adventitia, media and up to the intima of thick wall vasculum, and then fungous thrombosis might be formed. Conclusion In the human body, P marneffei appear as yeast form. When they enter the lumen of vasculum, often free or engulfed by macrocytes but is not in tangle like hyphe and easy transport follow the blood current and widely disseminate to the internal organs. This fungus is suitable to grow and multipling rapidly in body temperature. These make the disseminated scope, the fungous density and quantity in the tissues are more crowded than any other forms of fungus infection. Penetration of blood vascular wall is a specific appearance for P marneffei, which is rare for any other yeast forms of fungus. It is valuable to diagnosis and differentiation.
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KEY WORDS penicillium marneffei; vascular wall penetration; diagnosis, distinguish
马尔尼菲青霉是青霉家族中唯一具有较强致病力的菌种。因为其具有温度双相性生长特性：不仅能象其它青霉一样适宜于24℃～27℃自然环境中生长，成为一种植物寄生菌；而且在较高温度的环境下(37℃)能换一种表型生长，所以能在人体内脏组织中生长繁殖而成为深部致病真菌，因此有别于其它家族成员。马尔尼菲青霉在25℃环境中生长最为适宜，表现为生长速度快，在沙氏培养基中2～3天即能长出大量菌丝，并出现青霉家族特征性的帚状枝和分生孢子链，同时产生马尔尼菲青霉特有的可溶性红色色素弥散于整个培养基中，此具有诊断和鉴别诊断价值。37℃并非马尔尼菲青霉最适宜的生长温度，表现为需要较好的营养环境，如用马铃薯或麦芽培养基，则生长较慢，既无帚状枝亦无红色色素产生，菌丝相消失，菌体缩短成圆或卵圆形，变为酵母相，呈分裂繁殖，分裂前菌体变长，中部形成横隔并从该处一分为二。人体内正常温度是37℃，马尔尼菲青霉在组织中的形态与37℃培养时相同，其分裂繁殖方式具有诊断和鉴别诊断价值。
, 百拇医药
马尔尼菲青霉是1956年从越南的竹鼠中分离出来的，说明它可感染动物。1973年才有人类自然感染的首例报道〔1〕，而实际上直到1984年才证实它能导致系统性感染的深部真菌病〔2〕。随后逐渐有较多的病例报道〔3，4〕。现在北美、欧洲和澳洲都有病例报道，但这些病例可能不是在本土上感染的。该病的流行区可能局限于赤道以北至北纬25°附近的东亚地区。由于AIDS病在世界上的流行，众多的免疫缺陷病人出现，骤然使马尔尼菲青霉病猖獗起来，仅泰国北部的AIDS患者感染马尔尼菲青霉已逾1 300例〔5〕。我国广西是最早报道马尔尼菲青霉病的地区〔3〕。目前我国医务人员尚未熟识这种新出现的真菌病，常误诊为结核病或组织胞浆菌病。因此应特别提醒注意。最近我们又发现该菌侵犯血管、穿通血管壁的特性，能解释其在体内广泛播散和组织中真菌特别多的原因，并有诊断参考价值。
1 材料与方法
, http://www.100md.com 收集广西医科大学病理学教研室1978～1998年病理尸检材料10例，男7例，女3例，其中0.4～11岁儿童5例(4/5例伴有胸腺发育不良或萎缩)，均为全身播散性病例。组织经福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片后做HE染色、Grocott真菌特殊染色和Masson三色染色。着重观察各脏器马尔尼菲青霉感染病灶中的血管改变。
2 结果
肺、肝、脾、肾和淋巴结病灶中都可见马尔尼菲青霉围绕血管壁浸润现象，受浸润的血管不分动静脉，大到直径0.4 mm的厚壁血管亦可见浸润(图1～4)。血管横切面可见真菌呈环状浸润血管壁，而在纵切面则见马尔尼菲青霉由病灶侧向血管壁呈灶状浸润，并可见血管腔内有真菌性血栓形成，部分或全部阻塞管腔。肝、脾血管(窦)内可见游离或被巨噬细胞吞噬的马尔尼菲青霉。儿童患者血管受侵犯的严重程度和受侵犯的血管数量较成人多，尤其是婴幼儿更甚，并与真菌数量和播散程度相关。特别是胸腺发育不良或胸腺萎缩的婴幼儿，其体内马尔尼菲青霉的数量和播散更为广泛，血管壁受浸润也特别重。
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图1黑色的小体为马尔尼菲青霉，有围绕血管浸润倾向。Grocott×100
图2示该菌由血管外膜侵入，弥散于全层中膜并向内膜推进。Grocott×100
图3示该菌已穿越血管全层逼近管腔。Grocott×400
图4示该菌浸润血管壁并在管腔形成真菌性血栓。Grocott×400
3 讨论
我们在研究中已发现：马尔尼菲青霉与巨噬细胞有亲和力，它从呼吸道进入人体后主要位于巨噬细胞中，而后播散于单核巨噬细胞系统等器官，以致认为它可能是以巨噬细胞为载体播散。通常细胞中该菌的数量非常多，多于任何一种其它真菌病中所能见到的真菌数及密度，开始我们认为这只是机体免疫力低以致不能限制该菌的生长。我们在本组尸检病例中又发现该菌另一特性：嗜侵蚀血管壁。10例尸检均可见肺、肝、脾、肾各处的血管受侵犯。这种现象文献中未见有报道。我们认为这是马尔尼菲青霉一种很重要的习性，说明它嗜氧，具有很强的侵袭力，并能解释该菌在体内广泛播散的原因。众所知之，分支杆菌如结核菌、麻风菌等也是与巨噬细胞有亲和力的菌种，常借巨噬细胞的游走为运载工具而在体内播散，但播散机会并不很大。马尔尼菲青霉与分支杆菌相比：①体积过大，直径达3～5 mm，胞壁硬，不能做变形运动；②数量多，常成群积聚在巨噬细胞中，导致其运动障碍，难于穿越血管或淋巴管壁进而沿血道或淋巴道播散。故该菌侵蚀血管壁的习性最能解释其体内广泛播散的原因。这种习性是在显微镜下直接观察到的，尚未证明其能否产生溶组织酶等物质。
, 百拇医药
曲菌与毛霉菌也常侵犯血管，但由于这两种都是丝状真菌，穿通血管壁进入管腔后菌丝互相缠绕纠结在一起，形成真菌血栓，引起血管阻塞。但不易随血流运行播散。马尔尼菲青霉在人体内为酵母相，其大小、形态酷似组织胞浆菌，菌体之间互相分离，一旦进入血管易随血流运行播散。若被血中单核细胞吞噬，则负重的单核细胞因体积过大，更易停留于某处末梢血管，使其中的马尔尼菲青霉在该处繁殖生长，从而形成新的病灶。随血流源源不断而来的真菌以及局部持续繁殖的真菌，可使局部组织中的真菌数量与密度达到惊人的程度。
广泛播散和大量繁殖是马尔尼菲青霉对人体产生危害的主要原因，以致该病的凶险程度及病死率高于其它真菌感染。其根源就在于它具有的侵犯血管的习性和潜能及能在37℃人体温度条件下生长繁殖。而先天或获得性免疫缺陷患者如AIDS患者则为该菌发挥其潜能创造更有利的人体感染条件。
作者简介：邓卓霖，男，60岁，教授。研究方向：深部霉菌病及霉菌毒素致癌机制
, 百拇医药
参考文献
1，DiSalvo AF, Fickling AM, Ajello L. Infection causad by penicillium marniffei: Description of first natural infection in man. Am J Clin Pathol, 1973;60(2):259～263
2，邓卓霖.进行性播散性马尔尼菲青霉病.广西医学院学报，1984；1：1～4
3，DENG ZL, Connor DH. Progressive disseminated penicilliosis bycaused by penicillium marneffei: Report of 8 cases and differentiation of the causative organism from histoplasm. Am J Clin Pathol, 1985;84(3):323～327
, 百拇医药
4，Jayanetra P, Nitiyanant P, Ajello L. Penicilliosis in thailand: report of 5 human cases. Am J Trop Med Hyg, 1984;33(4):637～644
5，Cooper CR, Mcginnis MR. Pathology of penicillium marniffei: An emerging acquired immunodeficiency syndrome related pathogen. Arch Pathol Lab Med, 1997;121(8):798～804
(图片见插页第6页)
收稿日期：1998-07-17, http://www.100md.com