眼色素层炎的免疫机制及免疫治疗
作者：张昌菊
单位：湖北三峡学院医学院免疫学教研室(宜昌 443003)
关键词：
实用医学进修杂志990132
眼色素层由脉络膜、睫状体、虹膜组成，这些部位的炎症反应称眼色素层炎。眼内的炎症主要有两类：抗原特异性免疫应答介导；非特异性炎症反应。后者包括感染、创伤、外科手术。本文重点综述抗原特异性免疫应答介导的眼色素层炎的发病机制及其免疫治疗。
1 免疫机制
抗原特异性免疫应答分为细胞免疫和体液免疫应答。两者均通过巨噬细胞、树突状细胞处理呈递抗原信息，某些眼组织如视网膜色素上皮细胞也能处理和呈递抗原[1]。体液免疫应答包括抗原呈递细胞、CD+4T细胞、B淋巴细胞的互相作用，刺激B细胞增殖分化为抗体形成细胞并分泌抗体(Ab)。细胞免疫是由抗原呈递细胞将抗原(Ag)处理后将其传递给CD+4T细胞，刺激其增殖，激活的T细胞也能调节其它免疫细胞如巨噬细胞、CTL、NK参与免疫应答。另外，激活的CD+4T细胞归巢到含有致敏抗原的靶器官，一旦激活的T细胞到达眼部便释放细胞因子，细胞因子激活其它炎症细胞参与炎症反应，炎性细胞释放过多的炎症介质如自由基、环氧酶、脂氧酶衍生物、细胞酶和神经肽，这些介质使血管通透性增加，组织变性，进一步加重炎症反应。
, 百拇医药
许多类型的眼色素层炎是针对某些眼组织蛋白，由T细胞介导的免疫应答所致。Wacker及其同事证明皮内注射视网膜提取物能诱导豚鼠产生眼色素层炎[2]。眼色素层源性Ag简称S-Ag，是一50000D蛋白，发现在感光器外层和某些物种的松果体。此后，又有人证明在远离眼睛的部位注射S-Ag也能诱导多种易感动物如大鼠、兔、豚鼠、灵长类的眼色素层炎[3]。
用另外三种抗原：感光器间类视网膜结合蛋白(interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP)，视紫红质和恢复蛋白(recoverin)免疫也能诱导眼色素层炎，这种眼内炎性疾病的动物模型称实验性自身免疫性眼色素层视网膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis,EAU)。依所用Ag剂量和动物种类，一般在免疫10～14天后出现症状，其特点是玻璃体炎、脉络膜、视网膜浸润，视网膜血管炎。组织学改变为视网膜感光层变性，脉络膜、视网膜炎性细胞浸润，严重时视网膜出血和血管炎，免疫组织化学结果显示EAU早期炎性浸润细胞以T细胞为主[4]，还有巨噬细胞，这些细胞在疾病的发展中起重要作用。
, http://www.100md.com
EAU是研究多种类型人眼色素层炎的动物模型，交感性眼炎是一种针对眼的致敏T细胞介导的眼内炎性疾病。该病是由于一只眼睛受伤后的几天至几年，另一只眼也发生炎症反应，其特点是前房肉芽肿性炎症，中度至重度玻璃体炎，脉络膜浸润，组织学改变显示色素层弥漫性肉芽肿炎症，少量脉络膜毛细血管炎，上皮细胞内含被吞噬的色素，在Bruch膜与视网膜色素上皮间有上皮细胞聚集形成的Dalan-Fuchs结节，Chan发现将受伤眼球摘除后几个月可见CD+4T细胞浸润脉络膜[5]。
人的交感性眼炎有与鼠、猴EAU相似的临床症状和组织学特征。Marak发现交感性眼炎患者外周血淋巴细胞受视网膜色素上皮和视网膜Ag刺激而增殖，但脉络膜提取物无此作用。这些资料提示该病是由于眼部受伤使先前隔绝的视网膜Ag释放所致。
交感性眼炎不是唯一由T细胞介导所致疾病。Vogt-Koyanagi-Harada病，结节病，扁平部睫状体炎，Behcet病，小号铅弹性视网膜脉络膜病等均有致敏T细胞参与。
, http://www.100md.com
眼色素层炎的动物模型不仅有利于对参与这类疾病免疫机制的理解，而且使我们能尝试用新的方法治疗这类疾病。
类固醇仍是治疗各种类型眼色素层炎的主要药物，其作为具有多种药理作用的免疫抑制剂，对Ag特异性和非特异性的眼色素层炎均有抗炎作用，但因影响人体多种组织的生理功能产生过多的副作用，许多病人不能耐受治疗，况且许多自身免疫疾病对类固醇有耐受，因此，许多在动物模型中用于控制疾病发生的方法成功地用于人眼色素层炎的治疗。
2 免疫治疗
2.1 环孢素A(CsA)
因为动物模型的研究和人眼色素层炎的组织学分析均提示：T细胞是导致眼的炎性疾病的主要始动因素。研究者找到了一种针对T细胞的免疫抑制药。T细胞调节其它效应细胞或归巢迁移到炎症部位必须先被激活。已证明CsA能通过干扰IL-2的产生封闭参与激活T细胞基因。CsA能抑制EAU的产生，在Lewis鼠实验中，每天10mg/kg能完全防止用S-Ag诱导的EAU，甚至在免疫后一周给予CsA，也有抑制效果。
, 百拇医药
对类固醇和其它免疫抑制剂有耐受的病人给予相同的有效剂量(10mg/kg*d)，临床初步观察视觉敏锐有改善，眼内的炎症减轻[6]。此后CsA有效治疗许多类型的眼色素层炎包括Behctet病。Masuda证明CsA比Colchicine治疗Behcet病更有效，Whitcup采用CsA与小-中等剂量的强的松联合用药治疗Behcet病的效果比单用高剂量CsA要好[7]。
2.2 口服耐受
免疫耐受是免疫系统对特异Ag产生的无应答状态，其产生机制是反应细胞的克隆清除或无能，抑制细胞及其分泌的介质作用。口服耐受是指口服某种Ag后所诱导的免疫耐受状态。Whitcup给Lewis大鼠口服视网膜S-Ag，结果发现实验组鼠比对照组鼠EAU的发病率低，用IRBP喂饲大鼠也获得类似的结果。其它研究者利用口服或鼻腔给予S-Ag也发现有诱导耐受的作用。最近，Whitcup发现新生小鼠免疫耐受可通过接受口服耐受鼠的脾细胞而获得[8，9]。
, http://www.100md.com
不少学者研究了口服耐受的机制，认为自身反应性细胞的克隆清除、克隆无能，分泌TGF-β、IL-4、IL-10的Th2细胞介导的主动抑制可能是口服耐受的主要机制，且发现口服高剂量的自身Ag诱导克隆清除，口服低剂量Ag诱导主动抑制[10]。
在动物模型研究的基础上，Whichy让两名眼色素层炎的患者口服S-Ag，发现其有明显的治疗反应，一名患者可完全停止免疫抑制剂的使用，另一患者减少了抑制剂的使用[11]。最近Bethesder完成Ⅰ，Ⅱ期随机临床实验，并与全身使用免疫抑制剂的病人比较，结果发现，随机接受口服视网膜S-Ag的病人较接受视网膜多种Ag混合物或安慰剂组的效果更好[12]。
2.3 细胞粘附分子疗法
鉴于眼色素层炎发病的免疫机制的最后一个环节是白细胞被吸引到眼睛，提出了第三种治疗方法：细胞粘附分子疗法。先前，研究者认为炎性细胞集聚于炎症部位，仅依靠趋化因子的释放，近10余年人们知道了一种称细胞粘附分子的细胞表面蛋白负责白细胞的归巢并通过血管内皮移出进入炎症部位。吸引炎性细胞到达眼睛的三种重要粘附分子为选择素、整合素、膜Ig超家族。选择素参与炎性细胞粘附到血管内皮细胞穿过血管壁，然后由炎性细胞表达的某些整合素与血管内皮细胞表达的Ig超家族成员互相作用，这种互相作用使细胞牢固结合到血管内皮细胞，促进炎性细胞由血管内向外移出，并进入炎症组织[13，14]。
, 百拇医药
已经证明，血管内皮细胞大量表达粘附分子先于炎性细胞游走到眼部，在EAU的动物模型中，Ag致敏后七天，视网膜血管内皮细胞开始表达细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，10天后，眼部出现表达白细胞功能相关Ag-1(LFA-1)及ICAM-1受体的炎性细胞[15]，因为ICAM-1表达先于炎性细胞进入眼睛之前，它似乎参与了白细胞的归巢和移动。有学者假说，阻止ICAM-1的表达能抑制EAU的产生，另有研究表明ICAM-1不仅在血管内皮细胞上表达升高，而且在受伤眼睛的睫状体上皮细胞、视网膜色素上皮、角膜内皮细胞也表达升高[16]。
IRBP致敏的小鼠，ICAM-1的单抗能明显抑制EAU的产生，LFA-1的单抗也有类似的作用，抗ICAM-1、LFA-1治疗的小鼠，其淋巴细胞对LPS、PPD、IRBP刺激的增殖反应低于对照鼠[15]。
另有研究提示激活淋巴细胞上表达的极迟激活Ag4在眼部炎性疾病中起重要作用[17]，极迟激活Ag4与血管内皮细胞表达的ICAM-1结合，初步研究似乎证明阻止这种互相作用有可能预防和治疗眼睛炎性疾病。
, 百拇医药
许多抗细胞粘附分子治疗人的炎性疾病临床试验正在进行。如抗-ICAM-1单抗成功用于防止同种肾移植的排斥反应[18]。作者希望通过阻止细胞粘附分子来预防和治疗眼的炎症。已发现受损的眼睛ICAM-1表达升高，另一只正常眼睛无ICAM-1的表达[19]。还发现人同种移植失败的角膜表达ICAM-1升高[20]。这些研究包括来自灵长类动物的资料提示阻止粘附分子的互相作用可能成为治疗眼部炎性疾病的新方法。
参考文献
1 Percopo CM,Hooks JJ,Shinohara T,et al.Cytokine-mediated activation of a neuronal retinal resident cell provokes antigen presentation.J Immunol 1990;145:4101
, 百拇医药 2 Wacker WB,Donoso LA,Kalsow CM,et al.Expermental allergic uveitis:isolation,characterization,and licalization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina.J Immunol 1997;119:1949
3 Nussenblatt RB,Whitcup S,palestine AG.Uveitis:Fundamentals and clinical practice,2ed.St Louis.Mo:Mosby-Year Book Inc 1996：13
4 Chan CC.,Mochzuki M,Nussenblatt RB,et al.T-lymph Ocyte subsets in experimental autoimmune uveitis.Clin Immunol Immunopahtol 1985;35:103
, http://www.100md.com
5 Chan CC,Nussenblatt RB,Fujikawa Ls,et al.Sympathelic ophthalmia:immunopathological findings.Ophthalmology 1986;93:690
6 Nussenblatt RB,Palestine AG,Rook AH,et al.Cyclosporine theerapy in the treatment of intraocular inflammatory disease resestant to systemic cortico corticosteroids or cytotoxic agents.Am J Ophthalmal 1983;96:275
7 Whitcup SM,Salvo EC Jr,Nussenblatt RB.Combined cyclosporine and corticosteroid therapy for sightthreatening uveitis in Behcet's disease.Am J Ophthalmol 1994;118:39
, http://www.100md.com
8 Nussenblatt RB,Caspi RR,Mahdi R,et al.Inhibition of S-antigen induced experimental autoimmune uveoretinitis by oral induction of tolerance with S-antigen. J Immunol 1990;144:1689
9 Rizzo LV,Miller-Rivero NE,chan CC.et al.Interleukin-2 treatment potentiates induction of oral tolerance in a murine model of auto immunity.J Clin Invest 1994;12:809
10 Weiner HL.Friedman A.Miller A,et al.oral tolerance:Immuologic mechanisms and treatment of animal and human organ-specific autoimmune disease by oral administraton of autoantigens.Ann Rev Immunol 1994;12:809
, 百拇医药
11 Nussenblatt RB,Whitcup SM,de Smet MD,et al.introcular inflammatory disease(uveitis) and the use of oral tolerance:a status report.Ann NY Acad Sci 1996;778:325
12 Nussenbiatt RB.Geryl Weiner H.et al.Treatment of Uveitis by oral administration of retinal antogen results of a phase Ⅰ/Ⅱ randomized masked trial.Am J Ophthalmal in press
13 Mulligan Ms.Varani J Dame MK.et al.Role of endothelial-leukocyte adhision molecule I(ELAM-1) in neutophil-mediated lung injury in rats.J.Cin Invest 1991;88:1396
, 百拇医药
14 Spinger TA.Traffic signals for lymphocyte recorculation and leukocyte emigration;the multistep paradigm.Cell 1994;76:301
15 Whitcup SM.DeBarge LR.Casp:RR.et al.Monoclonal antibodies against ICAM-1(CD54) and LFA-1(CD11a/cd18) inhibit experimental autoimmune uveitis.Clin Immunol Immunopathol 1993;67:143
16 Whitcup SM.Cell Adhension molecules in endotoxin Induced uveitis.Reg Immunal 1994;6:58
, 百拇医药 17 Fukushima A.Vistica BP.Caspi RR.et al.Lymphocyte Stimulation and expression of cell adhesion molecules are critical for adoptive transfer of cellualr.immunity and disease.Invest Ophthamol Vis Sci 1996;37(suppl):s540
18 Hang CE.Colvin RB.Delmonico FL et al.A phase Itrial of immunosuppression with anto-ICAM-1(CD54) mAb in renal allograft recipients.Transplantation 1993;55:766
19 Whitcup SM.Chan CC.Li Q et al.Expression of cell adhesion molecules in posterior uveitis.Arch Opthalmol 1992;110:662
20 Whitcup SM.Nussenblatt RB.Price FW Jr.et al.Expression of cell adhesion molecules in corneal graft failure.Cornea. 1993;12:475
(1998-11-06 收稿), 百拇医药
单位：湖北三峡学院医学院免疫学教研室(宜昌 443003)
关键词：
实用医学进修杂志990132
眼色素层由脉络膜、睫状体、虹膜组成，这些部位的炎症反应称眼色素层炎。眼内的炎症主要有两类：抗原特异性免疫应答介导；非特异性炎症反应。后者包括感染、创伤、外科手术。本文重点综述抗原特异性免疫应答介导的眼色素层炎的发病机制及其免疫治疗。
1 免疫机制
抗原特异性免疫应答分为细胞免疫和体液免疫应答。两者均通过巨噬细胞、树突状细胞处理呈递抗原信息，某些眼组织如视网膜色素上皮细胞也能处理和呈递抗原[1]。体液免疫应答包括抗原呈递细胞、CD+4T细胞、B淋巴细胞的互相作用，刺激B细胞增殖分化为抗体形成细胞并分泌抗体(Ab)。细胞免疫是由抗原呈递细胞将抗原(Ag)处理后将其传递给CD+4T细胞，刺激其增殖，激活的T细胞也能调节其它免疫细胞如巨噬细胞、CTL、NK参与免疫应答。另外，激活的CD+4T细胞归巢到含有致敏抗原的靶器官，一旦激活的T细胞到达眼部便释放细胞因子，细胞因子激活其它炎症细胞参与炎症反应，炎性细胞释放过多的炎症介质如自由基、环氧酶、脂氧酶衍生物、细胞酶和神经肽，这些介质使血管通透性增加，组织变性，进一步加重炎症反应。
, 百拇医药
许多类型的眼色素层炎是针对某些眼组织蛋白，由T细胞介导的免疫应答所致。Wacker及其同事证明皮内注射视网膜提取物能诱导豚鼠产生眼色素层炎[2]。眼色素层源性Ag简称S-Ag，是一50000D蛋白，发现在感光器外层和某些物种的松果体。此后，又有人证明在远离眼睛的部位注射S-Ag也能诱导多种易感动物如大鼠、兔、豚鼠、灵长类的眼色素层炎[3]。
用另外三种抗原：感光器间类视网膜结合蛋白(interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP)，视紫红质和恢复蛋白(recoverin)免疫也能诱导眼色素层炎，这种眼内炎性疾病的动物模型称实验性自身免疫性眼色素层视网膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis,EAU)。依所用Ag剂量和动物种类，一般在免疫10～14天后出现症状，其特点是玻璃体炎、脉络膜、视网膜浸润，视网膜血管炎。组织学改变为视网膜感光层变性，脉络膜、视网膜炎性细胞浸润，严重时视网膜出血和血管炎，免疫组织化学结果显示EAU早期炎性浸润细胞以T细胞为主[4]，还有巨噬细胞，这些细胞在疾病的发展中起重要作用。
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EAU是研究多种类型人眼色素层炎的动物模型，交感性眼炎是一种针对眼的致敏T细胞介导的眼内炎性疾病。该病是由于一只眼睛受伤后的几天至几年，另一只眼也发生炎症反应，其特点是前房肉芽肿性炎症，中度至重度玻璃体炎，脉络膜浸润，组织学改变显示色素层弥漫性肉芽肿炎症，少量脉络膜毛细血管炎，上皮细胞内含被吞噬的色素，在Bruch膜与视网膜色素上皮间有上皮细胞聚集形成的Dalan-Fuchs结节，Chan发现将受伤眼球摘除后几个月可见CD+4T细胞浸润脉络膜[5]。
人的交感性眼炎有与鼠、猴EAU相似的临床症状和组织学特征。Marak发现交感性眼炎患者外周血淋巴细胞受视网膜色素上皮和视网膜Ag刺激而增殖，但脉络膜提取物无此作用。这些资料提示该病是由于眼部受伤使先前隔绝的视网膜Ag释放所致。
交感性眼炎不是唯一由T细胞介导所致疾病。Vogt-Koyanagi-Harada病，结节病，扁平部睫状体炎，Behcet病，小号铅弹性视网膜脉络膜病等均有致敏T细胞参与。
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眼色素层炎的动物模型不仅有利于对参与这类疾病免疫机制的理解，而且使我们能尝试用新的方法治疗这类疾病。
类固醇仍是治疗各种类型眼色素层炎的主要药物，其作为具有多种药理作用的免疫抑制剂，对Ag特异性和非特异性的眼色素层炎均有抗炎作用，但因影响人体多种组织的生理功能产生过多的副作用，许多病人不能耐受治疗，况且许多自身免疫疾病对类固醇有耐受，因此，许多在动物模型中用于控制疾病发生的方法成功地用于人眼色素层炎的治疗。
2 免疫治疗
2.1 环孢素A(CsA)
因为动物模型的研究和人眼色素层炎的组织学分析均提示：T细胞是导致眼的炎性疾病的主要始动因素。研究者找到了一种针对T细胞的免疫抑制药。T细胞调节其它效应细胞或归巢迁移到炎症部位必须先被激活。已证明CsA能通过干扰IL-2的产生封闭参与激活T细胞基因。CsA能抑制EAU的产生，在Lewis鼠实验中，每天10mg/kg能完全防止用S-Ag诱导的EAU，甚至在免疫后一周给予CsA，也有抑制效果。
, 百拇医药
对类固醇和其它免疫抑制剂有耐受的病人给予相同的有效剂量(10mg/kg*d)，临床初步观察视觉敏锐有改善，眼内的炎症减轻[6]。此后CsA有效治疗许多类型的眼色素层炎包括Behctet病。Masuda证明CsA比Colchicine治疗Behcet病更有效，Whitcup采用CsA与小-中等剂量的强的松联合用药治疗Behcet病的效果比单用高剂量CsA要好[7]。
2.2 口服耐受
免疫耐受是免疫系统对特异Ag产生的无应答状态，其产生机制是反应细胞的克隆清除或无能，抑制细胞及其分泌的介质作用。口服耐受是指口服某种Ag后所诱导的免疫耐受状态。Whitcup给Lewis大鼠口服视网膜S-Ag，结果发现实验组鼠比对照组鼠EAU的发病率低，用IRBP喂饲大鼠也获得类似的结果。其它研究者利用口服或鼻腔给予S-Ag也发现有诱导耐受的作用。最近，Whitcup发现新生小鼠免疫耐受可通过接受口服耐受鼠的脾细胞而获得[8，9]。
, http://www.100md.com
不少学者研究了口服耐受的机制，认为自身反应性细胞的克隆清除、克隆无能，分泌TGF-β、IL-4、IL-10的Th2细胞介导的主动抑制可能是口服耐受的主要机制，且发现口服高剂量的自身Ag诱导克隆清除，口服低剂量Ag诱导主动抑制[10]。
在动物模型研究的基础上，Whichy让两名眼色素层炎的患者口服S-Ag，发现其有明显的治疗反应，一名患者可完全停止免疫抑制剂的使用，另一患者减少了抑制剂的使用[11]。最近Bethesder完成Ⅰ，Ⅱ期随机临床实验，并与全身使用免疫抑制剂的病人比较，结果发现，随机接受口服视网膜S-Ag的病人较接受视网膜多种Ag混合物或安慰剂组的效果更好[12]。
2.3 细胞粘附分子疗法
鉴于眼色素层炎发病的免疫机制的最后一个环节是白细胞被吸引到眼睛，提出了第三种治疗方法：细胞粘附分子疗法。先前，研究者认为炎性细胞集聚于炎症部位，仅依靠趋化因子的释放，近10余年人们知道了一种称细胞粘附分子的细胞表面蛋白负责白细胞的归巢并通过血管内皮移出进入炎症部位。吸引炎性细胞到达眼睛的三种重要粘附分子为选择素、整合素、膜Ig超家族。选择素参与炎性细胞粘附到血管内皮细胞穿过血管壁，然后由炎性细胞表达的某些整合素与血管内皮细胞表达的Ig超家族成员互相作用，这种互相作用使细胞牢固结合到血管内皮细胞，促进炎性细胞由血管内向外移出，并进入炎症组织[13，14]。
, 百拇医药
已经证明，血管内皮细胞大量表达粘附分子先于炎性细胞游走到眼部，在EAU的动物模型中，Ag致敏后七天，视网膜血管内皮细胞开始表达细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，10天后，眼部出现表达白细胞功能相关Ag-1(LFA-1)及ICAM-1受体的炎性细胞[15]，因为ICAM-1表达先于炎性细胞进入眼睛之前，它似乎参与了白细胞的归巢和移动。有学者假说，阻止ICAM-1的表达能抑制EAU的产生，另有研究表明ICAM-1不仅在血管内皮细胞上表达升高，而且在受伤眼睛的睫状体上皮细胞、视网膜色素上皮、角膜内皮细胞也表达升高[16]。
IRBP致敏的小鼠，ICAM-1的单抗能明显抑制EAU的产生，LFA-1的单抗也有类似的作用，抗ICAM-1、LFA-1治疗的小鼠，其淋巴细胞对LPS、PPD、IRBP刺激的增殖反应低于对照鼠[15]。
另有研究提示激活淋巴细胞上表达的极迟激活Ag4在眼部炎性疾病中起重要作用[17]，极迟激活Ag4与血管内皮细胞表达的ICAM-1结合，初步研究似乎证明阻止这种互相作用有可能预防和治疗眼睛炎性疾病。
, 百拇医药
许多抗细胞粘附分子治疗人的炎性疾病临床试验正在进行。如抗-ICAM-1单抗成功用于防止同种肾移植的排斥反应[18]。作者希望通过阻止细胞粘附分子来预防和治疗眼的炎症。已发现受损的眼睛ICAM-1表达升高，另一只正常眼睛无ICAM-1的表达[19]。还发现人同种移植失败的角膜表达ICAM-1升高[20]。这些研究包括来自灵长类动物的资料提示阻止粘附分子的互相作用可能成为治疗眼部炎性疾病的新方法。
参考文献
1 Percopo CM,Hooks JJ,Shinohara T,et al.Cytokine-mediated activation of a neuronal retinal resident cell provokes antigen presentation.J Immunol 1990;145:4101
, 百拇医药 2 Wacker WB,Donoso LA,Kalsow CM,et al.Expermental allergic uveitis:isolation,characterization,and licalization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina.J Immunol 1997;119:1949
3 Nussenblatt RB,Whitcup S,palestine AG.Uveitis:Fundamentals and clinical practice,2ed.St Louis.Mo:Mosby-Year Book Inc 1996：13
4 Chan CC.,Mochzuki M,Nussenblatt RB,et al.T-lymph Ocyte subsets in experimental autoimmune uveitis.Clin Immunol Immunopahtol 1985;35:103
, http://www.100md.com
5 Chan CC,Nussenblatt RB,Fujikawa Ls,et al.Sympathelic ophthalmia:immunopathological findings.Ophthalmology 1986;93:690
6 Nussenblatt RB,Palestine AG,Rook AH,et al.Cyclosporine theerapy in the treatment of intraocular inflammatory disease resestant to systemic cortico corticosteroids or cytotoxic agents.Am J Ophthalmal 1983;96:275
7 Whitcup SM,Salvo EC Jr,Nussenblatt RB.Combined cyclosporine and corticosteroid therapy for sightthreatening uveitis in Behcet's disease.Am J Ophthalmol 1994;118:39
, http://www.100md.com
8 Nussenblatt RB,Caspi RR,Mahdi R,et al.Inhibition of S-antigen induced experimental autoimmune uveoretinitis by oral induction of tolerance with S-antigen. J Immunol 1990;144:1689
9 Rizzo LV,Miller-Rivero NE,chan CC.et al.Interleukin-2 treatment potentiates induction of oral tolerance in a murine model of auto immunity.J Clin Invest 1994;12:809
10 Weiner HL.Friedman A.Miller A,et al.oral tolerance:Immuologic mechanisms and treatment of animal and human organ-specific autoimmune disease by oral administraton of autoantigens.Ann Rev Immunol 1994;12:809
, 百拇医药
11 Nussenblatt RB,Whitcup SM,de Smet MD,et al.introcular inflammatory disease(uveitis) and the use of oral tolerance:a status report.Ann NY Acad Sci 1996;778:325
12 Nussenbiatt RB.Geryl Weiner H.et al.Treatment of Uveitis by oral administration of retinal antogen results of a phase Ⅰ/Ⅱ randomized masked trial.Am J Ophthalmal in press
13 Mulligan Ms.Varani J Dame MK.et al.Role of endothelial-leukocyte adhision molecule I(ELAM-1) in neutophil-mediated lung injury in rats.J.Cin Invest 1991;88:1396
, 百拇医药
14 Spinger TA.Traffic signals for lymphocyte recorculation and leukocyte emigration;the multistep paradigm.Cell 1994;76:301
15 Whitcup SM.DeBarge LR.Casp:RR.et al.Monoclonal antibodies against ICAM-1(CD54) and LFA-1(CD11a/cd18) inhibit experimental autoimmune uveitis.Clin Immunol Immunopathol 1993;67:143
16 Whitcup SM.Cell Adhension molecules in endotoxin Induced uveitis.Reg Immunal 1994;6:58
, 百拇医药 17 Fukushima A.Vistica BP.Caspi RR.et al.Lymphocyte Stimulation and expression of cell adhesion molecules are critical for adoptive transfer of cellualr.immunity and disease.Invest Ophthamol Vis Sci 1996;37(suppl):s540
18 Hang CE.Colvin RB.Delmonico FL et al.A phase Itrial of immunosuppression with anto-ICAM-1(CD54) mAb in renal allograft recipients.Transplantation 1993;55:766
19 Whitcup SM.Chan CC.Li Q et al.Expression of cell adhesion molecules in posterior uveitis.Arch Opthalmol 1992;110:662
20 Whitcup SM.Nussenblatt RB.Price FW Jr.et al.Expression of cell adhesion molecules in corneal graft failure.Cornea. 1993;12:475
(1998-11-06 收稿), 百拇医药