肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎发病机理
作者：顾长海
单位：第三军医大学西南医院 400038
关键词：
重庆医学990144
肝硬化病人细菌感染率很高，30%～50%的肝硬化病人在入院时已存在细菌感染，或在住院期间发生了感染性并发症[1-3]。本病大多数细菌感染属于医院获得性感染，有人报告医院感染率高达14%～35%，这与医院感染的总发生率(5%～7%)形成鲜明的对比。肝硬化最常见的细菌感染性并发症依次为尿路感染(12%～29%)、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)(7%～23%)、呼吸道感染(6%～10%)和菌血症(4%～9%)，其中SBP是肝硬化中最具特征的细菌性感染。
1 发病机理
, 百拇医药
关于SBP的发病机理，大多数人所接受的观点是：细菌来自菌血症，并在腹水中定植(colonization)。虽然从来没有证实过细菌由血流侵入腹水，但一般认为血循环中细菌很容易到达腹水，因为血循环和腹水处于不断的液体交换状态。细菌一旦在腹水中定植，发生SBP与否主要取决于腹水的防护能力，腹水抗菌活力降低的病人将发生SBP。SBP的另一种发病机理是肠道细菌穿过肠壁进入腹膜腔，可是从来未经临床或实验研究加以证实。
鉴于SBP主要由肠道细菌感染所致[2，3]，所以大多数人采用如下因素来解释细菌从肠道侵入体循环的机制：
(1)单核-吞噬细胞系统活力降低
虽然单核-吞噬细胞系统广泛分布于全身，但是该防御系统的90%位于肝脏，其中Kupffer细胞和肝窦内皮细胞发挥主要作用。单核-吞噬细胞系统的这种特殊布局，被认为是防止肠道细菌侵入体循环并通过血路播散感染的主要机制。研究证明，许多肝硬化病人单核-吞噬细胞系统功能， 特别是肝脏单核-吞噬细胞功能显著受抑制，而肝硬化发生菌血症和SBP的危险性与单核-吞噬细胞系统功能受抑制的程度直接相关[4]。
, 百拇医药
肝硬化单核-吞噬细胞系统吞噬细胞活力受抑制的发生机理尚不十分清楚。有人提出如下几种机理：①肝内血液分流，很多血液通过解剖性或功能性肝内短路进行循环，使位于肝窦的单核-吞噬细胞系统不能发挥吞噬分流血液内细菌的作用；②Kupffer细胞本身的吞噬活性降低和肝内巨噬细胞Fcγ受体(macrohpage Fc gamma receptors)功能受损[5，6]；③血清补体和纤维蛋白粘连素(fibronection)含量减少导致血清调理素活性(opsonic activity)显著降低，使其正常促进细菌向单核-吞噬细胞表面粘附和增强单核-吞噬细胞吞噬细菌的功能大大减弱。
肝脏单核-吞噬细胞系统受损和抑制，引起肝脏“过滤”细菌的功能衰竭，以致细菌得以从肠道经门静脉进入体循环；
(2)肠道菌丝和肠粘膜屏障改变
需氧或瘘性需氧Gram阴性菌存在于正常人小肠的细菌，数量较少。已发现这些细菌在许多肝硬化病人空肠菌丛中的数量显著增多[7]。肝硬化时小肠细菌异常繁殖所致的肠道菌丛改变，可以增加需氧Gram阴性菌侵入血流和引起肠源性感染的机会。此外，动物实验显示，在CCL4诱导的肝硬化腹水大鼠，细菌很容易从肠腔转移到肠外部位，包括局部淋巴结和全身血液循环[8-10]。
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(3)细菌易位(bacterial translocation)
肠道细菌易位，即正常存在于肠道的细菌穿过肠粘膜感染肠系膜淋巴结，继而通过肠淋巴循环进入血流。
细菌易位的原因是肠粘膜通透性屏障破坏、细菌过度繁殖和/或机体免疫防护功能降低。肝硬化腹水大鼠肠粘膜下显著水肿和发炎，提示门静脉高压可以引起肠粘膜通透性屏障破坏，从而促进细菌易位。肠粘膜通透性改变亦见于出血性休克、脓毒血症、外伤和给予内毒素后。在门静脉高压大鼠，出血性休克常继发肠源菌向肠系膜淋巴结易位[10]，提示出血性
关于非肠道菌引起SBP的机制，一般认为是细菌从皮肤或上呼吸道侵入血液循环，特别由于诊断性或治疗性操作程序被破坏了天然皮肤粘膜屏障，细菌乘虚而入。肝硬化病人单核-吞噬细胞系统显著受抑制，与非肝硬化病人相比，细菌无论从何处侵入血流，均容易引起较持久的菌血症，因此，有更重要的临床意义。如上所述，一旦细菌定植于腹水，SBP的发生就取决于腹水的防卫能力。
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(参见图1)
图1 SBP发病机理示意图
2 促发因素
(1)医源性因素
静脉插管或尿道插管是促发感染的最常见因素。肝硬化病人还常常接受其它诊断性或治疗性操作程序，损伤机体防卫屏障，增加细菌感染的危险性。食道静脉曲张出血内窥镜硬化剂治疗，特别是紧急内窥镜硬化剂治疗，很容易引起菌血症，菌血症的发生率约5%～30%[12，13]。虽然在某些情况下硬化剂治疗可引起化脓性脑膜炎和细菌性腹膜炎等严重感染性并发症[14，15]，但在大多数情况下这种菌血症是一种暂时的现象，并不要求常规用抗生素预防。应用经颈肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS)治疗食道静脉曲张出血不会引起明显的细菌感染。腹腔静脉分流(Le Veen分流)的肝硬化病人容易发生感染性并发症，特别是自发性菌血症(spontaneous bacteremia)和SBP。据统计，为治疗腹水而进行Le Veen分流的肝硬化病人，细菌感染的发生率约20%[16，17]。在肝硬化病人常进行的其它侵入性技术，例如诊断或治疗性穿刺及内窥镜检查，引起严重感染的危险性相对较小。
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(2)腹水调理素活性降低
近年证明，肝硬化病人中腹水非特异性抗菌活性差别很大，这种变化与SBP的发生有关。有人发现腹水调理素活性与肝硬化病人发生SBP的机率呈高度负相关。腹水调理素活性降低的病人在住院期间发生SBP者高达15%，而腹水调理素活性较高的病人则无一例发生SBP。
肝硬化腹水调理素活性与腹水免疫球蛋白、补体、纤维蛋白粘连素等防卫物质浓度及腹水总蛋白浓度直接相关。鉴于腹水总蛋白含量在临床上很容易检测，所以它与肝硬化发生SBP的负相关关系就显得特别重要。研究显示，腹水总蛋白浓度<10g/L的肝硬化病人在住院期间SBP的发生率显著高于腹水总蛋白浓度较高者(15%对2%)；经1年以上随访，腹水总蛋白浓度<10g/L的肝硬化病人SBP的累积发生率显著高于腹水总蛋白浓度>10g/L者(20%对2%)[18]。此外肝硬化腹水病人首次发生SBP明显受腹水抗菌活力和肝功能的影响，腹水总蛋白浓度和血清胆红素水平是预测发生SBP高度危险的最有用指标[19]。
, 百拇医药
影响肝硬化腹水各种抗菌物质和总蛋白浓度变化的原因可能是：①血清中相应抗菌物质和总蛋白含量变化；②门静脉高压和肝功能不全的程度；③稀释腹水溶质的水分容量，即腹水的稀薄程度。支持第③种原因的根据有二：①有利尿剂排出腹水中大量水份后，腹水总蛋白浓度和抗菌活力增高[20]；②临床实践中观察到，SBP主要发生于伴有大量稀薄腹水的肝硬化病例。
(3)嗜中性白细胞功能异常
很多肝硬化病人的嗜中性白细胞功能有不同程度的改变。最常见的变化是嗜中性白细胞趋化性显著降低，这可能是由于血清中存在抑制粒细胞移动的物质所致。这些趋化抑制物质(chemotactic inhibitory substances)的性质尚待研究。此外，已发现许多肝硬化病人嗜中性白细胞的吞噬和杀菌功能是降低的[21]，推测与肝硬化腹水病人容易发生SBP也有关联。
参考文献
, 百拇医药
1 Wavasa M,Rimola A,Rodes J.Bacterial infections in liver disease.Sim Liv Dis 1997;17L:323-358
2 Caly WR,Strauss E.A prosspectiv study of bacterial infections in patients with cirrhosis.J Hepatol 1993;18:353-358
3 Runyon BA,Squier S,Borzio M.Translocation of gut bacteria in rats with cirrhosis to mesenteric lymph nodes partially explains the pathogenesis of spontaneous bacteiral peritonitis.J Hepatol 1994;21:792-796
, http://www.100md.com
4 Bolognesi M,Merkdl C,Bianeo S,er al.Clinieal singnificance of the evaluation of hepatic reticuloendothelial removal capacity in patients with cirrhosis.Hepatology 1994;19;628-634
5 Guarmer C,Runyon BA,Macrophage function in cirrhosiis and the risk of bacterial infection.Hepatology 1995;22:367-369
6 Gomez F,Ruiz P,Schreiber AD.Impaired function of macrophage Fc gamma receptors and bacterial infection in alcoholic cirrhosis.N EngI J Med 1994;331;1122-1128
, http://www.100md.com
7 Casafont Morencos F,de las Heras Castano G,Martin Ramos L,et al.SMall bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis.Dig Dis Sci 1995;40:1252-1256
8 Sorell WT.Quigley EMM,Jin G,et al.Bacterial translocation in the portal-hypertensive rat:Studies in basal conditions and on exposure to hemorrhagic shock.Gastroenterology 1993;104:1722-1726
9 Llover JM,Bartoli R,Planas R,et al.Bacterial translocation in cirrhotic,rats.Its,role in the development of spontaneous bactrial peritonitis.Gut 1994;35:1642-1652
, http://www.100md.com
10 Garcia-Tsao G,Lee Fy,Barden GE,et al.Bacterial translocation to mesenteric lymph nodes is increased in cirhotic rats with ascites.Gastroenterology 1995;108:1835-1841
11 Llover JM,Bartoli R,Planas R,et al.Selective intestinal econtaminationwith norfloxacin reduces bacterial translocation in ascitie cirrhotic tats exposed to hemorrhagic shock.Hepatlolgy 1996;23:781-787
12 Roando N,Gimson A,Philpot-Howard J,et al.Infectious sequelae after endoscopic sclerotherapy of oesophageal varices:Role of antibiotic prophylaxic,J Hepatol 1993;18:290-294
, 百拇医药
13 Selby WS,Norton ID,Pokorny CS,et al.Bacteremia and bacteriascitis after esophageal varices and prevention by intravenous cefotaxime:A randomized trial.Gastrointest Endosc 1994;40:680-684
14 Touoda K,Saku YU,Sadoshima S,et al.Purulent meningitis after endoscopic injection sclerotherapy for esophageal varices.Intern Med 1994;33:706-709
15 Bac Dj,de Marie S,Siersema PD,et al.Post-sclerotherapy bacterial peritonitis:A complication of sclerotherapy of of variceal bleeding?Am Gastroenterol 1994;89:859-862
, 百拇医药
16 Arroyo V,Gines P,Planas R.Treatment of ascites in cirrhosis.Diuretics,peritoneovenous shunt an dlargevolume patacentesis.Gastroenterol Clin North Am 1992;21:237-256
18 Llach J,Rimola A,Navasa M,et al.Incidence and predictive factors of first episode of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis with ascites:Relevance of ascitic fluid protein concentration.Hpeatology 1992;16;724-727
19 Andreu M,Sola R,Sitges-Serra A,et al.Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis.Gastroenterology 1993;104:1133-1138
, 百拇医药
20 Runyon BA,Antillon MR,McHutchinson JG.Diuresis increases ascitic fluid opsonic acityity in patients who survive spontaneous bacterial peritonitis.J Hepatol 1992;14:249-252
21 Garcia-Gonzalez M,Boizeda D,Herrero D,et al.Effect of granulocyte-marophage colony-stimulating factor on leukocyte function in cirrhosis.Gastroenterology 1993;105:527-531, 百拇医药
单位：第三军医大学西南医院 400038
关键词：
重庆医学990144
肝硬化病人细菌感染率很高，30%～50%的肝硬化病人在入院时已存在细菌感染，或在住院期间发生了感染性并发症[1-3]。本病大多数细菌感染属于医院获得性感染，有人报告医院感染率高达14%～35%，这与医院感染的总发生率(5%～7%)形成鲜明的对比。肝硬化最常见的细菌感染性并发症依次为尿路感染(12%～29%)、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)(7%～23%)、呼吸道感染(6%～10%)和菌血症(4%～9%)，其中SBP是肝硬化中最具特征的细菌性感染。
1 发病机理
, 百拇医药
关于SBP的发病机理，大多数人所接受的观点是：细菌来自菌血症，并在腹水中定植(colonization)。虽然从来没有证实过细菌由血流侵入腹水，但一般认为血循环中细菌很容易到达腹水，因为血循环和腹水处于不断的液体交换状态。细菌一旦在腹水中定植，发生SBP与否主要取决于腹水的防护能力，腹水抗菌活力降低的病人将发生SBP。SBP的另一种发病机理是肠道细菌穿过肠壁进入腹膜腔，可是从来未经临床或实验研究加以证实。
鉴于SBP主要由肠道细菌感染所致[2，3]，所以大多数人采用如下因素来解释细菌从肠道侵入体循环的机制：
(1)单核-吞噬细胞系统活力降低
虽然单核-吞噬细胞系统广泛分布于全身，但是该防御系统的90%位于肝脏，其中Kupffer细胞和肝窦内皮细胞发挥主要作用。单核-吞噬细胞系统的这种特殊布局，被认为是防止肠道细菌侵入体循环并通过血路播散感染的主要机制。研究证明，许多肝硬化病人单核-吞噬细胞系统功能， 特别是肝脏单核-吞噬细胞功能显著受抑制，而肝硬化发生菌血症和SBP的危险性与单核-吞噬细胞系统功能受抑制的程度直接相关[4]。
, 百拇医药
肝硬化单核-吞噬细胞系统吞噬细胞活力受抑制的发生机理尚不十分清楚。有人提出如下几种机理：①肝内血液分流，很多血液通过解剖性或功能性肝内短路进行循环，使位于肝窦的单核-吞噬细胞系统不能发挥吞噬分流血液内细菌的作用；②Kupffer细胞本身的吞噬活性降低和肝内巨噬细胞Fcγ受体(macrohpage Fc gamma receptors)功能受损[5，6]；③血清补体和纤维蛋白粘连素(fibronection)含量减少导致血清调理素活性(opsonic activity)显著降低，使其正常促进细菌向单核-吞噬细胞表面粘附和增强单核-吞噬细胞吞噬细菌的功能大大减弱。
肝脏单核-吞噬细胞系统受损和抑制，引起肝脏“过滤”细菌的功能衰竭，以致细菌得以从肠道经门静脉进入体循环；
(2)肠道菌丝和肠粘膜屏障改变
需氧或瘘性需氧Gram阴性菌存在于正常人小肠的细菌，数量较少。已发现这些细菌在许多肝硬化病人空肠菌丛中的数量显著增多[7]。肝硬化时小肠细菌异常繁殖所致的肠道菌丛改变，可以增加需氧Gram阴性菌侵入血流和引起肠源性感染的机会。此外，动物实验显示，在CCL4诱导的肝硬化腹水大鼠，细菌很容易从肠腔转移到肠外部位，包括局部淋巴结和全身血液循环[8-10]。
, http://www.100md.com
(3)细菌易位(bacterial translocation)
肠道细菌易位，即正常存在于肠道的细菌穿过肠粘膜感染肠系膜淋巴结，继而通过肠淋巴循环进入血流。
细菌易位的原因是肠粘膜通透性屏障破坏、细菌过度繁殖和/或机体免疫防护功能降低。肝硬化腹水大鼠肠粘膜下显著水肿和发炎，提示门静脉高压可以引起肠粘膜通透性屏障破坏，从而促进细菌易位。肠粘膜通透性改变亦见于出血性休克、脓毒血症、外伤和给予内毒素后。在门静脉高压大鼠，出血性休克常继发肠源菌向肠系膜淋巴结易位[10]，提示出血性
关于非肠道菌引起SBP的机制，一般认为是细菌从皮肤或上呼吸道侵入血液循环，特别由于诊断性或治疗性操作程序被破坏了天然皮肤粘膜屏障，细菌乘虚而入。肝硬化病人单核-吞噬细胞系统显著受抑制，与非肝硬化病人相比，细菌无论从何处侵入血流，均容易引起较持久的菌血症，因此，有更重要的临床意义。如上所述，一旦细菌定植于腹水，SBP的发生就取决于腹水的防卫能力。
, http://www.100md.com
(参见图1)
图1 SBP发病机理示意图
2 促发因素
(1)医源性因素
静脉插管或尿道插管是促发感染的最常见因素。肝硬化病人还常常接受其它诊断性或治疗性操作程序，损伤机体防卫屏障，增加细菌感染的危险性。食道静脉曲张出血内窥镜硬化剂治疗，特别是紧急内窥镜硬化剂治疗，很容易引起菌血症，菌血症的发生率约5%～30%[12，13]。虽然在某些情况下硬化剂治疗可引起化脓性脑膜炎和细菌性腹膜炎等严重感染性并发症[14，15]，但在大多数情况下这种菌血症是一种暂时的现象，并不要求常规用抗生素预防。应用经颈肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS)治疗食道静脉曲张出血不会引起明显的细菌感染。腹腔静脉分流(Le Veen分流)的肝硬化病人容易发生感染性并发症，特别是自发性菌血症(spontaneous bacteremia)和SBP。据统计，为治疗腹水而进行Le Veen分流的肝硬化病人，细菌感染的发生率约20%[16，17]。在肝硬化病人常进行的其它侵入性技术，例如诊断或治疗性穿刺及内窥镜检查，引起严重感染的危险性相对较小。
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(2)腹水调理素活性降低
近年证明，肝硬化病人中腹水非特异性抗菌活性差别很大，这种变化与SBP的发生有关。有人发现腹水调理素活性与肝硬化病人发生SBP的机率呈高度负相关。腹水调理素活性降低的病人在住院期间发生SBP者高达15%，而腹水调理素活性较高的病人则无一例发生SBP。
肝硬化腹水调理素活性与腹水免疫球蛋白、补体、纤维蛋白粘连素等防卫物质浓度及腹水总蛋白浓度直接相关。鉴于腹水总蛋白含量在临床上很容易检测，所以它与肝硬化发生SBP的负相关关系就显得特别重要。研究显示，腹水总蛋白浓度<10g/L的肝硬化病人在住院期间SBP的发生率显著高于腹水总蛋白浓度较高者(15%对2%)；经1年以上随访，腹水总蛋白浓度<10g/L的肝硬化病人SBP的累积发生率显著高于腹水总蛋白浓度>10g/L者(20%对2%)[18]。此外肝硬化腹水病人首次发生SBP明显受腹水抗菌活力和肝功能的影响，腹水总蛋白浓度和血清胆红素水平是预测发生SBP高度危险的最有用指标[19]。
, 百拇医药
影响肝硬化腹水各种抗菌物质和总蛋白浓度变化的原因可能是：①血清中相应抗菌物质和总蛋白含量变化；②门静脉高压和肝功能不全的程度；③稀释腹水溶质的水分容量，即腹水的稀薄程度。支持第③种原因的根据有二：①有利尿剂排出腹水中大量水份后，腹水总蛋白浓度和抗菌活力增高[20]；②临床实践中观察到，SBP主要发生于伴有大量稀薄腹水的肝硬化病例。
(3)嗜中性白细胞功能异常
很多肝硬化病人的嗜中性白细胞功能有不同程度的改变。最常见的变化是嗜中性白细胞趋化性显著降低，这可能是由于血清中存在抑制粒细胞移动的物质所致。这些趋化抑制物质(chemotactic inhibitory substances)的性质尚待研究。此外，已发现许多肝硬化病人嗜中性白细胞的吞噬和杀菌功能是降低的[21]，推测与肝硬化腹水病人容易发生SBP也有关联。
参考文献
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15 Bac Dj,de Marie S,Siersema PD,et al.Post-sclerotherapy bacterial peritonitis:A complication of sclerotherapy of of variceal bleeding?Am Gastroenterol 1994;89:859-862
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21 Garcia-Gonzalez M,Boizeda D,Herrero D,et al.Effect of granulocyte-marophage colony-stimulating factor on leukocyte function in cirrhosis.Gastroenterology 1993;105:527-531, 百拇医药
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