空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及低密度脂蛋白颗粒大小是缺血性心脏病的危险因素
作者：胡大一 顼志敏
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990102
Fasting Insulin and Apolipoprotein B Levels and
Low-Density Lipoprotein Particle Size as Risk Factors for Ischemic Heart Disease
背景——流行病学研究显示，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度与缺血性心脏病(IHD)发病危险存在相关性，但是近半数IHD患者血胆固醇水平在正常范围内。
目的——使用一组新的代谢危险因素，包括空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒升高，评价其预测IHD危险的价值。
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设计——成套病例对照研究。
场所——病例和对照均来自“奎北克心血管研究”(Québec Cardiovascular Study)。这是一项以人群为基础的在无IHD的男性进行的前瞻性研究，研究从1985年开始，随访5年。
病例选择——85例非糖尿病IHD男性患者入选，同时选择随访期间无IHD的85例男性作为对照，两组以下指标完全匹配：年龄、吸烟、体重指数及饮酒量。
主要观察指标——空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒直径对IHD事件的预测价值。IHD事件包括：心绞痛、冠状动脉功能不全、非致命性心肌梗死及冠心病性死亡。
结果——与至少两项指标正常的男性比较，空腹血浆胰岛素、载脂蛋白B水平及小而密LDL颗粒增加的男性IHD危险明显增加(OR 5.9，95%CI 2.3～15.4)。对LDL-C、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)进行多变量校正，未减弱上述危险因素与IHD的相关性(OR 5.2，95%CI 1.7～15.7)。与此相反，对空腹血浆胰岛素和载脂蛋白水平以及LDL颗粒大小进行多变量校正后，伴有LDL-C和甘油三酯水平同时升高且HDL-C水平降低者，IHD危险性不再明显(OR 1.4，95%CI 0.5～3.5)。
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结论——前瞻性研究结果提示，与传统的血脂比较，检测空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒大小可提供更进一步的有关IHD危险的信息。
最近30年来，已有数组流行病学研究报道，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度与冠状动脉性疾病(CAD)的危险性直接相关1，2；而且多数认为总胆固醇水平升高是冠状动脉粥样硬化的主要病因。然而，单纯依据总胆固醇或LDL-C浓度确定CAD危险性最近亦受到挑战。已有证据表明相当多的CAD患者胆固醇水平正常(Genest等3报道约50%)4。还有资料显示，不少患者在接受降胆固醇治疗后，尽管LDL-C明显降低，仍可发生CAD5。这些观察强调有必要寻找其他危险因素指标，以便更准确地评估CAD个体的危险性。
临床研究证实，血浆甘油三酯水平升高伴高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度减低，可能与CAD危险明显增加有关。虽然对血浆甘油三酯是否与CAD独立相关仍存在争议6，但是因为它可反映与CAD危险高度相关的其它代谢紊乱，故甘油三酯水平升高的临床意义不容忽视7。赫尔辛基心脏研究(Helsinki Heart Study)8以及前瞻性心血管
研究(PROCAM)9均提示，应将高甘油三酯血症视为一个重要的CAD危险因素，尤其是在LDL-C升高和HDL-C浓度减低时。这几个危险因素的组合，可能代表了一种CAD发病危险最高的代谢状态10。
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根据
心血管研究的5年前瞻性资料，最近我们报道了空腹血浆胰岛素水平11和载脂蛋白B浓度升高12，13以及小而密LDL颗粒存在14，与男性缺血性心脏病(IHD)的发生高度相关，而且其作用独立于已确定的其他危险因素。 心血管研究显示，血浆LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平亦与IHD明显相关7，12，13，15。因此，本研究对空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒直径这三项新的危险因素，能否改善IHD高危个体的判定，以及它们是否优于甘油三酯、LDL-C及HDL-C水平等传统的血脂危险因素进行了观察。
方法
研究人群和随访
心血管研究的人群情况以往已有详细描述13，16。1973年随机入选35～64岁的男性4 637例根据省选民册选自市的7个郊区。评价他们的心血管危险因素。随后定期评估，将1985年收集的资料用于本前瞻性研究的基线分析。1985年，存活队列有2 443例(61%)受试者接受了空腹血脂评估。另外可能仍存活的1 557例观察者，150例(10%)失访，302例(19%)非空腹就诊，其余1 105例(71%)拒绝参加或者仅接受在家中的非空腹观察。对1973年收集的资料进行分析显示，当时的年龄分布特征与1985年观察入选的2 443例相同。在随访结束(1990年9月1日)时，所有受试者回信答复简短标准的问卷，譬如吸烟习惯、用药、心血管病史及糖尿病等。复习发病和死亡病历。对第二封信仍无回答者打电话询问。如联系不上，与受试者直系亲属进行电话联系。1973年调查的受试者，获得死亡和发病资料者分别占受试者的99%和96%。
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危险因素评估
在1985年，受训护士和医生通过问卷调查，收集有关受试者一般情况、生活方式、病史、用药情况的资料。称体重、测身高。坐位休息5分钟后量血压，取间隔5分钟的两次血压测值的平均值。同时收集有关IHD和糖尿病的个人史和家族史，收集有关吸烟习惯、饮酒量及用药情况资料。糖尿病的诊断依据为病史和曾接受降糖治疗。1985年，仅2%的受试者使用降脂药物(主要为环丙贝特和消胆胺)，规律接受β-阻滞剂和利尿剂治疗者分别占8%和4%。这次随访无用药资料。饮酒量以每周饮用盎司数(啤酒、葡萄酒或烈酒)计算，但将其标准化为纯乙醇含量(如，22.5g含酒精饮料含1盎司纯乙醇)。如果父母亲或兄弟姐妹中至少有一人有IHD病史，就定为IHD家族史阳性。
IHD事件定义
IHD事件包括典型的劳力性心绞痛、冠状动脉(冠脉)功能不全、非致命性心肌梗死及冠脉性死亡。心肌梗死的诊断采用以前描述16的标准，即确诊性的心电图(ECG)改变或者符合下列3条中的2条：至少持续20分钟的典型胸痛，肌酸激酶水平至少为正常上限的两倍，或典型的ECG演变。冠脉功能不全的诊断标准：典型的胸骨后疼痛持续≥15分钟，伴有一过性缺血性ECG改变并且肌酸激酶水平无明显升高。心肌梗死和冠脉功能不全诊断需经病历证实。所有的ECG计录均由同一位心脏医生阅读，而且他不知道患者的病情。劳力性心绞痛的诊断依据为：运动时典型的胸骨后压榨(缩)性不适，休息和/或硝酸甘油可缓解。冠脉性死亡的标准为：死亡证明或尸检证实，患有冠心病，且无非心脏病可解释的死亡证据。如果心肌梗死发病后4周内死亡或有尸检诊断，则称为致命性心肌梗死。与IHD相关的死亡由省立死亡注册部门确认。查阅医院的有关档案时，需填写知情同意书。约1/3的死者进行了尸检。5年随访期间IHD事件的总发生率，受试者与未参加者相近(5.4%比6.5%)。
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配对程序
在1985～1990年，非IHD的2103例中有114例发生了第1次IHD事件：包括50例心肌梗死，40例劳力性心绞痛，9例冠脉功能不全以及15例死于IHD相关病因。随访时，从剩下的1 989例非IHD男性观察者中，对应选择与上述患者匹配的对照组。每对受试者以下指标匹配：年龄、吸烟、体重指数及每周饮酒量。这些指标的平均对内差别分别为：年龄0.6岁，体重指数0.2kg/m2，饮酒精量0.2盎司/周，吸烟0.3支/天。非吸烟者在IHD组与对照组亦系统匹配。
实验室检查
在1985年，受试者入选时空腹采血浆并冻存，以后测定其LDL直径和胰岛素浓度。入选时测定血浆脂蛋白和载脂蛋白水平。总胆固醇和甘油三酯水平采用多项分析仪(Technicon RA-500，Bayer公司，Tarrytown,NY)检测17。HDL-C水平测定，以肝素-氯化锰将包含载脂蛋白B的脂蛋白沉淀后，再取最上层漂浮层测定18。LDL-C水平以Friedewald等的公式估算19，但除外甘油三酯水平>4.5mmol/L(399mg/dL)者(n=52)13。如前所述17，血浆载脂蛋白B水平用Laurell火箭免疫电泳法测定20。载脂蛋白测定的血清标准在实验室建立，并用疾病控制和预防中心提供的血清标本校准。标准样品冻干后贮存于-85℃备用。胆固醇、HDL-C、甘油三酯及载脂蛋白B检测值变异系数小于3%。
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LDL颗粒直径估测，采用23Krauss21和McNamara22介绍的非变性的2%～16%聚丙稀酰胺梯度凝胶电泳。将血浆标本加入终浓度为20%蔗糖和0.25%溴苯酚蓝的凝胶中，15分钟后进行电泳，200V 12～16小时，400V 2～4小时。凝胶按标准程序以苏丹黑β染色，分析前贮存于9%醋酸和20%的甲醇液中。使用配有计算机(SPARC Station 2 Sun, Genomic Solutions)的光密度图像分析仪分析(BioImage Visage 1101 DGEL, Genomic Solutions, Ann Arbor, Mich)。通过与已知标准品凝胶电泳移动距离比较，检测LDL颗粒直径。每个标本检测一次。对混合血浆标准品进行分析显示，用该法检测LDL直径的重复性好，变异系数小于3%(A.T.未发表资料，1996)。
空腹血浆胰岛素浓度测定，采用双抗体放射免疫法检测(特异性人胰岛素放免法，Linco Research, St Louis, Mo)，测定步骤由厂商提供。该检测与人胰岛素原基本上无交叉反应(<0.2%)，高低浓度的胰岛素测值的变异系数均<5.5%11。
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统计分析
分别在106和103对受试者(病例-对照)测定了空腹胰岛素水平和LDL直径11，14，但同时亦在对照组(100例)和病例组(102例)进行了检测。有糖尿病史或曾接受降糖治疗者均除外(病例组15例，对照组1例)。故剩下87例IHD患者，99例对照者。除外资料不全者后，该研究最终入选85个完整的IHD病例和匹配对照组。5年随访期间发生IHD者与未发生者之间的基线特点具有可比性。计量均数采用配对t检验，计数资料以χ2检验分析。对偏态分布变量行对数转换。对参数和非参数变量分别采用Pearson和Spearman相关分析。
以下列各指标在对照组中的中位值作为升高或降低的界值：LDL-C 3.7mmol/L (143mg/dL)，甘油三酯1.52mmol/L(135mg/dL)，载脂蛋白B 1.1g/L(110mg/dL)，空腹胰岛素72pmol/L(10μU/mL)，HDL-C 1.01mmol/L(39mg/dL，LDL颗粒直径25.82nm。这样，对照组50%的受试者在定义上存在这些危险因素。以这些人为的危险因素界值为基础，将病例组出现危险因素的比例与对照组进行比较。采用SAS(SAS Institute, Cary, NC)统计软件上的危险比率回归程序(proportional hazards regression, PHREG)，进行条件logistic回归分析(conditional logistic regression)，以估测危险因素在单独或结合时的与IHD相关的优势比(OR)。并且在基线用药(β-阻滞剂和/或利尿剂)、家族史及收缩期血压等方面对OR值进行校正。使用β-阻滞剂和利尿剂时的潜在的混杂作用被合并，因为它们的危险性相似。因而，将是否用药和有否家族史作为分类性变量，而将收缩期血压作为连续性变量。
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结果
表1为85例对照和IHD患者的临床特征。入选时病例组规律服用β-阻滞剂和/或利尿剂的比例较高(17.7% 比4.7%，P=0.007)。两组降脂药物的使用无差别。匹配程序使两组吸烟率(41%)和每天吸烟支数(25支/天)基本相同。收缩期血压两组也相同。正如所料，两组受试者入选时血浆脂蛋白血脂指标及空腹胰岛素水平明显不同。病例与对照组差异最明显的指标为甘油三酯(18.2%)、空腹胰岛素(18.9%)及载脂蛋白B(15.9%)水平。平均血浆HDL-C浓度和LDL直径两组间也明显不同(P=0.03)。重要的是，对照组受试者不但在年龄、体重指数、吸烟及饮酒量方面与IHD患者密切匹配，而且对照组的危险因素情况亦与随访期间无IHD的总的观察者非常相似13。
表1 IHD患者与匹配对照组的基线特征* 特征
对照
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(N=85)
IHD患者
(N=85)
相差%
P值
年龄，平均(SD)岁
58.5(7.0)
59.0(7.7)…
匹配
BMI，平均(SD)，kg/m2
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26.0(3.4)
26.2(3.8)…
匹配
吸烟每日，平均(SD)§
24.7(13.4)
25.3(12.9)…
匹配
饮酒，平均(SD)，oz/wk
5.7(8.6)
5.3(8.0)…
匹配
用药，例数(%)‖
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4(4.7)
15(17.7)
13.0
0.007
IHD家族史，例数(%)
45(52.9)
53(62.4)
9.5
0.21
收缩压，平均(SD)，mmHg
133(19)
135(17)
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1.5
0.55
总胆固醇，平均(SD),mmol/L
5.6(1.0)
6.1(1.1)
8.9
<0.001
LDL-C，平均(SD)，mmol/L
3.8(0.9)
4.2(1.0)
10.5
0.001
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TG，平均(SD)，mmol/L
1.70(0.69)
2.01(0.74)
18.2
0.001
HDL-C，平均(SD)，mmol/L
1.03(0.26)
0.95(0.23)
-7.8
0.03
空腹胰岛素，平均(SD)，pmol/L
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77.6(27.4)
92.3(28.3)
18.9
<0.001
Apo B，平均(SD)，g/L
1.1(0.27)
1.3(0.33)
15.9
<0.001
LDL直径，平均(SD)，nm
25.75(0.80)
25.60(0.51)
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-0.6
0.03
*IHD：缺血性心脏病；BMI：体重指数；BP：血压；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C；高密度脂蛋白胆固醇；apo B：载脂蛋白B；…资料不合适。IHD患者均为男性，在5年随访期间发病。总胆固醇、LDL-C及HDL-C值转换：mmol/L÷0.02586=mg/dL。甘油三酯mmol/L÷0.01129=mg/dL。空腹胰岛素pmol/L÷7.175=μU/L。apo B(载脂蛋白B)g/L÷0.01=mg/dL病例与对照的相差值匹配指用于配对的变量。两组甘油三酯水平和LDL颗粒直径差别用Wilcoxon符号秩检验，其它变量用配对t检验
§仅为吸烟者每天吸烟量(n=35 IHD患者和对照者)
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‖用药包括在1985年筛选时定期使用β-阻滞剂和/或利尿剂的男性
脂蛋白和胰岛素异常的发生情况
因为目前尚无载脂蛋白B、胰岛素和LDL直径的参考值，而且比较IHD危险因素作用的尺度各异，故对脂蛋白血脂和空腹胰岛素水平，以对照组的中位数(50%百分数)将其分为两部分。IHD患者代谢异常的发生情况详见表2。在此基础上，应用条件logistic回归估计5年随访期内IHD发病的OR值，并且同时考虑收缩压、用药及IHD家族史等潜在混淆因素的影响。根据这些标准，81%的患者空腹胰岛素浓度升高，与对照组中的低于第50百分位数的胰岛素水平比较，发生IHD的OR增加5.5倍(95%可信区间 CI 2.3～13.6，P<0.001)。血浆甘油三酯水平升高与IHD危险明显升高相关(OR 3.5；95%CI 1.6～7.4；P=0.002)。患者载脂蛋白B和LDL-C水平以及小而密LDL颗粒增加的比例相似(分别为69.4%和68.2%及69.4%)。这三种异常变化与IHD的OR增加2.4～2.7倍相关。最后，62.4%的IHD患者HDL-C水平在对照组的第50位百分位数以下。HDL-C水平降低，IHD危险增加60%(OR 1.6)，但是校正混淆因素后它不再明显(95%CI 0.85～3.0)。这一分析未考虑这样一种事实，即：一种异常往往会合并其他代谢异常。然而，表2结果提示，在所有有关变量中，空腹血浆胰岛素浓度升高，不管是否伴有其他脂蛋白异常，均与IHD危险性最大相关。
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表2 病例组IHD的传统以及新危险因素的发生情况* 危险因素
发生率(%)
OR(95%CI)
P值
非传统的(新的)
空腹胰岛素升高
81.2
5.5(2.3-13.6)
<0.001
apo B升高
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69.4
2.7(1.2-6.0)
0.01
小而密LDL
69.4
2.5(1.2-5.2)
0.01
传统的
LDL-C升高
68.2
2.4(1.1-5.1)
0.03
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TG升高
76.5
3.5(1.6-7.4)
0.002
HDL-C减低
62.4
1.6(0.85-3.0)
0.15
*IHD：缺血性心脏病；OR：优势比；CI：可信区间；apo B：载脂蛋白B；LDL：低密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。每种变量的异常值均根据对照组的第50百分位数值确定；空腹胰岛素为72pmol/L(10μU/mL)；apo B为1.1g/L(110mg/dL)；LDL颗粒直径为25.82nm，LDL-C为3.7mmol/L(143mg/dL)；TG为1.52mmol/L(135mg/dL)；HDL-C为1.01mmol/L(39mg/dL)。每种危险因素在对照组发生率均为50%：优势比(Odds Ratios)来自条件Logistic回归，代表暴露于危险因素个体比非暴露者在5年随访中的IHD发病的易感性。优势比已经对收缩压、用药及IHD家族史等的潜在混淆影响进行了校正
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单项指标异常情况
空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL增加单项指标异常(其他两项正常)，在IHD组和对照组的出现率均较低。单纯高胰岛素血症，在两组仅有11例(12.9%)。然而，在仅考虑空腹胰岛素水平升高时(42例对照组，69例患者)，15.9%(11/69)的高胰岛素血症患者不伴载脂蛋白B或小而密LDL升高，而对照组为11/42例(26.6%)，与对照组9/85(10.6%)相比，IHD患者仅2.4%(2/85)存在单项载脂蛋白B水平升高。最后，单项小而密LDL表型异常，85例IHD中仅有5例(5.9%)；而对照组则为其的2倍多(11/85例，12.9%)。这些结果提示，高胰岛素血症、载脂蛋白B水平和小而密的LDL颗粒增加常合并出现；并且单项异常的发生，在IHD患者少于对照组。因此，我们对这些代谢危险因素组合是否会进一步增加IHD的危险进行了检验。
新危险因素的发生情况
, 百拇医药 附图对IHD组与对照组累积异常出现数量进行了比较。为便于描述，我们将血浆空腹胰岛素水平、载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒称为新危险因素(nontraditional)，而将LDL-C甘油三酯及HDL-C水平称为传统(traditional)危险因素。如图所示(附图上)，仅2例IHD患者(2.4%)无任何新危险因素，而对照组则有14例(16.5%)。1种新危险因素的单项出现率，IHD患者为1/5(n=18,21.2%)，对照组则>1/3(n=31,36.5%)。3项指标同时升高(累积危险因素数量)者，病例组是对照组的2.6倍(45.8%比17.7%)。因此，98% IHD患者至少有1种新危险因素，而对照组为83%；另一方面，对照组82%无空腹胰岛素和载脂蛋白B水平升高以及小而密LDL同时增多，而IHD组患者这种情况的出现率则为54%。
传统危险因素的发生情况
应用相似的方法，对传统危险因素(LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平)进行分析，确定其对IHD危险的判断价值(附图，下)。尽管传统危险因素累积数量的比率，但是在两组间的差值仍比新危险因素略有下
附图 85对IHD和对照者危险因素累积数发生情况。上图为存在1或多个新危险因素者与无危险因素者比较。下图为存在1或几个传统危险因素者与无危险因素者比较。有否危险因素以对照组的50%位数为界：空腹胰岛素72pmol/L(10μU/mL)；apo B 1.1g/L(110mg/dL)；LDL颗粒25.82nm；LDL-C 3.7nmol/L(143mg/dL)；甘油三酯1.52mmol/L(135mg/dL)；HDL-C 1.01mmol/L(39mg/dL)降，然而其分布类型相似。对照组低LDL-C和甘油三酯及高HDL-C水平(危险因子数量0)的出现率高于IHD患者(18.8%比7.1%)；而IHD组高LDL-C、高甘油三酯水平和低HDL-C(3种危险因素)的同时出现率，则为对照组高约1.9倍(41.2%比21.2%)。
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随访期间发生IHD的危险
根据附图所示累积危险因素分布情况，5年内发生IHD的OR值，在同时具有3个新危险因素者比不具有者增加18.2倍(结果未显示)。相比之下，同时具有3个传统危险因素者发生IHD的OR则为5.2(未显示)。应用条件Logistic回归法进行多元分析，比较传统与新危险因素对IHD的预测能力。因为无危险因素的受试者发生IHD的例数太少(新的和传统危险因素分别2和6个IHD)，故不能以该组病例作为参照标准精确评估IHD的危险性。为此，本文用多元logistic回归分析，将0和1个危险因素的受试者合并为1组作为参照(OR1)。从表3可见，LDL-C和甘油三酯升高且HDL-C浓度减低(传统危险因素累积3)的受试者，比无或1个上述危险因素者的IHD危险性增加3倍(模型1：OR 3.0，95%CI 1.4～6.4，P=0.005)。对空腹胰岛素和载脂蛋白B水平及LDL颗粒直径进行多变量校正后，上述增加不再明显(模型2：OR 1.4，95%CI 0.5～3.5，P=0.50)。
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表3 传统与新危险因素的累积IHD发病危险*
传统危险因素
患者(对照)例数
23(47)
27(20)
35(18)
模型1
1(…)
3.1(1.1-8.6)
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模型2§
1(…)
2.6(0.9-7.8)
1.4(0.5-3.5)
新危险因素
患者(对照)例数
20(45)
26(25)
39(15)
模型3
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1(…)
3.7(1.2-11.2)
5.9(2.3-15.4)
模型4‖
1(…)
3.0(0.9-9.8)
5.2(1.7-15.7)
*传统危险因素为：LDL-C、HDL-C及甘油三酯。新的危险因素是：空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL。IHD：缺血性心脏病；OR：优势比；CI：可信区间；省略号(…)：资料不合适IHD危险以OR表达，由条件Logistic回归计算而来，随访5年，比较有2或3种危险因素与0或1种间的IHD发病倾向。每种危险因素界值均根据对照组的第50百分位数值确定，空腹胰岛素为72pmol/L(10μg U/mL)；载脂蛋白B为1.1g/L(110mg/dL)；LDL颗粒直径为25.82nm;LDL-C为3.7mmol/L(143mg/dL)；甘油三酯为1.52mmol/L(135mg/dL)；HDL-C为1.01mmol/L(39mg/dL)OR已对收缩压、基线用药及IHD家族史等混淆因素进行校正
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§模型对空腹胰岛素和载脂蛋白B水平高低及LDL颗粒大小，以对照组变量的50%位数为界值，进一步校正
‖模型对LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平的高低，以对照组的50%位数为界值，进一步校正
将空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒增加互相结合起来分析，对IHD发病预测的优势更为显著。当受试者同时具有上述3项异常，IHD发病危险几乎增加6倍(模型3：OR 5.9 95%CI 2.3～15.4，P<0.001)。将LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平纳入多变量logistic回归分析的混淆因素中，对危险性的增加无明显影响(模型4：OR 5.2，95%CI 1.7～15.7，P=0.003)。
我们还统计检验了2～3种组合方式对IHD危险的预测性。发现无一种方式对连续变量具有明显影响。然而，因为本试验样本较小，故3种新的或3种传统危险因素之间的显著相互影响仍不能被排除。
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对传统与新的危险因素以及用于匹配两组的变量亦进行了单变量分析。血浆甘油三酯水平(r=0.15,P=0.05)和HDL-C水平(r=-0.17,P=0.02)与体重指数明显相关。血浆甘油三酯水平还与年龄负相关(r=-0.23,P=0.003)；HDL-C水平与每周饮酒量正相关(r=0.26,P<0.001)。LDL颗粒大小也与年龄相关(r=0.19,P=0.01)。但在危险因素与匹配变量之间，以血浆空腹胰岛素浓度与体重指数的相关性最强(r=0.40,P<0.001)。
评论
本前瞻性研究强调了空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒作为IHD危险标志的意义。本文结果提示，这组代谢指标异常，对IHD危险的预测，甚至优于传统的血脂危险因素，如LDL-C、甘油三酯及HDL-C异常。确实，几乎半数(45.8%)IHD患者存在胰岛素和载脂蛋白B水平及小而密LDL增加，而且这些危险因素组合可引起IHD危险性明显增加(高达18倍)。用多元logistic回归对传统的危险因素进行校正后，这种相关性仍未减弱。这些观察结果用于临床，特别有助于IHD的初级预防。即通过测定空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒直径，确定IHD危险个体，进行预防可显著改善预后。应该记住，这些发现决不减低检测LDL-C、甘油三酯和HDL-C浓度的临床重要性。不应认为本试验试图对已公认的这三项血脂指标与IHD危险的相关性提出质疑8-10。但是很明显，相当部分的IHD患者比对照组更具有这一新的血脂紊乱特征。
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可能有人会提出，人群研究的配对特性对传统危险因素会有过分匹配的负面影响，进而对随机选择的人群产生实际影响。正如所料，用于IHD与对照匹配的一些变量与危险因素的相关性虽然明显，但其相关性幅度较低(Shared variance <7%)，而空腹血浆胰岛素水平与体重指数的相关性却例外(Shared variance 16%)。故本研究的配对特点，不可能使传统危险因素对IHD发病危险分布的评估，产生比新危险因素更多的偏差。
本文显示，IHD患者很少无危险因素；而且常常表现为胰岛素、载脂蛋白B及LDL直径异常复合存在。由此可见，IHD的危险性不但取决于危险因素的存在，而且大多表现为复合型代谢异常。为什么血浆胰岛素、载脂蛋白B及LDL颗粒大小对IHD危险预测，比LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平更好呢?
小而密LDL与IHD危险性
血浆LDL-C水平仅仅检测一种脂蛋白中的胆固醇含量，然而脂蛋白的成分、大小及密度明显不相同。尽管LDL的胆固醇容量确与其不同有关，但我们未发现LDL密度或大小与LDL-C水平有明显的相关关系14，23。对于小而密LDL有较强的致动脉硬化特性的认识，大多来自于横向的病例-对照研究，这些研究发现IHD患者小而密LDL比健康对照增多24-26。最近有3个前瞻性观察，对小而密LDL致动脉硬化的关键作用，提供了进一步的证据14，27，28。研究提示，小而密LDL促进动脉硬化的机理可能与其易被氧化29以及与肝LDL受体的亲和力减弱有关30。
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载脂蛋白B与IHD危险性
载脂蛋白B是LDL的蛋白质部分。通过它我们能够较准确地估计循环中LDL颗粒数量，故引起临床的兴趣。与LDL载脂蛋白B相对应，血浆总载脂蛋白B浓度也可反映富含甘油三酯脂蛋白(极低密度和中间密度脂蛋白)的数量，而且最近的资料提示这两种脂蛋白亚型也具有重要的致IHD作用31，32。故可将血浆载脂蛋白B浓度看作一种血浆中致动脉硬化颗粒数量的标记33。Québec心血管研究提示，血浆载脂蛋白B浓度是一种IHD危险的强力预测因子，而且这种作用与传统危险因素无关12，13。因此，载脂蛋白B可反映血浆中致动脉硬化脂蛋白的数量，比它们所转运的胆固醇水平具有更大的预测价值。
胰岛素与IHD危险性
胰岛素抵抗是一种强力的致动脉硬化性血脂紊乱状态，这种概念早在1988年即被提出。当时发现，大多数胰岛素抵抗患者常常伴有对IHD危险性增加有高度预测价值的代谢紊乱34。应用空腹或葡萄糖负荷后的胰岛素水平作为估计胰岛素抵抗的指标，对大样本非糖尿病人群作单变量分析显示，空腹或葡萄糖负荷后高胰岛素血症与IHD危险增加相关35-37。然而多元分析结果与此并不一致。最近，我们及其他学者38均报道，采用抗体测定胰岛素水平升高，基本上与胰岛素原无交叉反应，该法所测胰岛素升高与IHD危险增加有关，而且不依赖其他危险因素，如甘油三酯、HDL-C及LDL-C水平。然而，对血浆胰岛素是否为IHD发病的独立危险因素仍有争议。但已公认，血浆胰岛素浓度升高者大多有其他心血管危险因素的异常39。高胰岛素血症和胰岛素抵抗似乎对动脉壁有直接作用，并可降低纤溶活性40。故血浆胰岛素水平，可提供一种粗略的代谢异常描述，虽然它与IHD危险增加有关，但依靠传统的血脂危险性指标不能对其作出恰当的评价。值得强调的是，本研究选择非糖尿病男性，尤其是2型糖尿病在分析中均被除外。虽然入选男性2型糖尿病对结果并无影响，但是本文结果是否可用于其他人群，如2型糖尿病患者、女性或老年患者，还需在将来的研究中确定。
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结论
不论高胰岛素血症、高β型载脂蛋白血症及小而密LDL致动脉硬化多种机理是否具有共同途径，本研究结果提示，这些代谢异常合并存在时，IHD发病危险显著增加。新的非传统危险因素复合存在对IHD的作用以及近半数IHD患者同时出现这些异常这一事实，反映了IHD病因的多元性。这也说明了根据多种危险因子来评价IHD危险性的重要意义。
在检测这些新危险因素之前，应该注意下列几个重要问题：本前瞻性病例-对照研究结果尚需更大的以人群为基础的研究证实，因为IHD病例较少，故本文仅能对危险性作粗略估计；在一些亚组估计危险的CIs较大亦反映了这种现象。在IHD高危个体空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒大小和密度的临界水平确定之前，传统的人群血脂参考值，如LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平仍属必要。对这些新的危险因素进行有效的治疗也是一个非常重要的问题，然而在此之前还须进行大量细致的研究才能作出决定。有资料表明，LDL颗粒大小可能受血浆甘油三酯水平变化的调节41。研究显示，用纤维酸衍生物降低甘油三酯，能使LDL颗粒明显增大42，43。还有更多证据表明，饮食和运动减肥能有效改变LDL颗粒大小、载脂蛋白B水平及胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症44，45。这些通过饮食、运动和适当药物治疗能有效调控上述新危险因素的证据，有力支持了它们作为IHD危险因素的重要意义。最后，还应以这些新危险因素为基础，对IHD的一、二级预防的监测和治疗进行成本-效益研究。我们希望这些研究结果有助于促进、改善IHD危险个体的早期诊断和治疗。
胡大一 顼志敏
JAMA 1998；279：1955～1961), http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990102
Fasting Insulin and Apolipoprotein B Levels and
Low-Density Lipoprotein Particle Size as Risk Factors for Ischemic Heart Disease
背景——流行病学研究显示，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度与缺血性心脏病(IHD)发病危险存在相关性，但是近半数IHD患者血胆固醇水平在正常范围内。
目的——使用一组新的代谢危险因素，包括空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒升高，评价其预测IHD危险的价值。
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设计——成套病例对照研究。
场所——病例和对照均来自“奎北克心血管研究”(Québec Cardiovascular Study)。这是一项以人群为基础的在无IHD的男性进行的前瞻性研究，研究从1985年开始，随访5年。
病例选择——85例非糖尿病IHD男性患者入选，同时选择随访期间无IHD的85例男性作为对照，两组以下指标完全匹配：年龄、吸烟、体重指数及饮酒量。
主要观察指标——空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒直径对IHD事件的预测价值。IHD事件包括：心绞痛、冠状动脉功能不全、非致命性心肌梗死及冠心病性死亡。
结果——与至少两项指标正常的男性比较，空腹血浆胰岛素、载脂蛋白B水平及小而密LDL颗粒增加的男性IHD危险明显增加(OR 5.9，95%CI 2.3～15.4)。对LDL-C、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)进行多变量校正，未减弱上述危险因素与IHD的相关性(OR 5.2，95%CI 1.7～15.7)。与此相反，对空腹血浆胰岛素和载脂蛋白水平以及LDL颗粒大小进行多变量校正后，伴有LDL-C和甘油三酯水平同时升高且HDL-C水平降低者，IHD危险性不再明显(OR 1.4，95%CI 0.5～3.5)。
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结论——前瞻性研究结果提示，与传统的血脂比较，检测空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒大小可提供更进一步的有关IHD危险的信息。
最近30年来，已有数组流行病学研究报道，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度与冠状动脉性疾病(CAD)的危险性直接相关1，2；而且多数认为总胆固醇水平升高是冠状动脉粥样硬化的主要病因。然而，单纯依据总胆固醇或LDL-C浓度确定CAD危险性最近亦受到挑战。已有证据表明相当多的CAD患者胆固醇水平正常(Genest等3报道约50%)4。还有资料显示，不少患者在接受降胆固醇治疗后，尽管LDL-C明显降低，仍可发生CAD5。这些观察强调有必要寻找其他危险因素指标，以便更准确地评估CAD个体的危险性。
临床研究证实，血浆甘油三酯水平升高伴高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度减低，可能与CAD危险明显增加有关。虽然对血浆甘油三酯是否与CAD独立相关仍存在争议6，但是因为它可反映与CAD危险高度相关的其它代谢紊乱，故甘油三酯水平升高的临床意义不容忽视7。赫尔辛基心脏研究(Helsinki Heart Study)8以及前瞻性心血管
研究(PROCAM)9均提示，应将高甘油三酯血症视为一个重要的CAD危险因素，尤其是在LDL-C升高和HDL-C浓度减低时。这几个危险因素的组合，可能代表了一种CAD发病危险最高的代谢状态10。, http://www.100md.com
根据
心血管研究的5年前瞻性资料，最近我们报道了空腹血浆胰岛素水平11和载脂蛋白B浓度升高12，13以及小而密LDL颗粒存在14，与男性缺血性心脏病(IHD)的发生高度相关，而且其作用独立于已确定的其他危险因素。 心血管研究显示，血浆LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平亦与IHD明显相关7，12，13，15。因此，本研究对空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒直径这三项新的危险因素，能否改善IHD高危个体的判定，以及它们是否优于甘油三酯、LDL-C及HDL-C水平等传统的血脂危险因素进行了观察。方法
研究人群和随访
心血管研究的人群情况以往已有详细描述13，16。1973年随机入选35～64岁的男性4 637例根据省选民册选自市的7个郊区。评价他们的心血管危险因素。随后定期评估，将1985年收集的资料用于本前瞻性研究的基线分析。1985年，存活队列有2 443例(61%)受试者接受了空腹血脂评估。另外可能仍存活的1 557例观察者，150例(10%)失访，302例(19%)非空腹就诊，其余1 105例(71%)拒绝参加或者仅接受在家中的非空腹观察。对1973年收集的资料进行分析显示，当时的年龄分布特征与1985年观察入选的2 443例相同。在随访结束(1990年9月1日)时，所有受试者回信答复简短标准的问卷，譬如吸烟习惯、用药、心血管病史及糖尿病等。复习发病和死亡病历。对第二封信仍无回答者打电话询问。如联系不上，与受试者直系亲属进行电话联系。1973年调查的受试者，获得死亡和发病资料者分别占受试者的99%和96%。, http://www.100md.com
危险因素评估
在1985年，受训护士和医生通过问卷调查，收集有关受试者一般情况、生活方式、病史、用药情况的资料。称体重、测身高。坐位休息5分钟后量血压，取间隔5分钟的两次血压测值的平均值。同时收集有关IHD和糖尿病的个人史和家族史，收集有关吸烟习惯、饮酒量及用药情况资料。糖尿病的诊断依据为病史和曾接受降糖治疗。1985年，仅2%的受试者使用降脂药物(主要为环丙贝特和消胆胺)，规律接受β-阻滞剂和利尿剂治疗者分别占8%和4%。这次随访无用药资料。饮酒量以每周饮用盎司数(啤酒、葡萄酒或烈酒)计算，但将其标准化为纯乙醇含量(如，22.5g含酒精饮料含1盎司纯乙醇)。如果父母亲或兄弟姐妹中至少有一人有IHD病史，就定为IHD家族史阳性。
IHD事件定义
IHD事件包括典型的劳力性心绞痛、冠状动脉(冠脉)功能不全、非致命性心肌梗死及冠脉性死亡。心肌梗死的诊断采用以前描述16的标准，即确诊性的心电图(ECG)改变或者符合下列3条中的2条：至少持续20分钟的典型胸痛，肌酸激酶水平至少为正常上限的两倍，或典型的ECG演变。冠脉功能不全的诊断标准：典型的胸骨后疼痛持续≥15分钟，伴有一过性缺血性ECG改变并且肌酸激酶水平无明显升高。心肌梗死和冠脉功能不全诊断需经病历证实。所有的ECG计录均由同一位心脏医生阅读，而且他不知道患者的病情。劳力性心绞痛的诊断依据为：运动时典型的胸骨后压榨(缩)性不适，休息和/或硝酸甘油可缓解。冠脉性死亡的标准为：死亡证明或尸检证实，患有冠心病，且无非心脏病可解释的死亡证据。如果心肌梗死发病后4周内死亡或有尸检诊断，则称为致命性心肌梗死。与IHD相关的死亡由省立死亡注册部门确认。查阅医院的有关档案时，需填写知情同意书。约1/3的死者进行了尸检。5年随访期间IHD事件的总发生率，受试者与未参加者相近(5.4%比6.5%)。
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配对程序
在1985～1990年，非IHD的2103例中有114例发生了第1次IHD事件：包括50例心肌梗死，40例劳力性心绞痛，9例冠脉功能不全以及15例死于IHD相关病因。随访时，从剩下的1 989例非IHD男性观察者中，对应选择与上述患者匹配的对照组。每对受试者以下指标匹配：年龄、吸烟、体重指数及每周饮酒量。这些指标的平均对内差别分别为：年龄0.6岁，体重指数0.2kg/m2，饮酒精量0.2盎司/周，吸烟0.3支/天。非吸烟者在IHD组与对照组亦系统匹配。
实验室检查
在1985年，受试者入选时空腹采血浆并冻存，以后测定其LDL直径和胰岛素浓度。入选时测定血浆脂蛋白和载脂蛋白水平。总胆固醇和甘油三酯水平采用多项分析仪(Technicon RA-500，Bayer公司，Tarrytown,NY)检测17。HDL-C水平测定，以肝素-氯化锰将包含载脂蛋白B的脂蛋白沉淀后，再取最上层漂浮层测定18。LDL-C水平以Friedewald等的公式估算19，但除外甘油三酯水平>4.5mmol/L(399mg/dL)者(n=52)13。如前所述17，血浆载脂蛋白B水平用Laurell火箭免疫电泳法测定20。载脂蛋白测定的血清标准在实验室建立，并用疾病控制和预防中心提供的血清标本校准。标准样品冻干后贮存于-85℃备用。胆固醇、HDL-C、甘油三酯及载脂蛋白B检测值变异系数小于3%。
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LDL颗粒直径估测，采用23Krauss21和McNamara22介绍的非变性的2%～16%聚丙稀酰胺梯度凝胶电泳。将血浆标本加入终浓度为20%蔗糖和0.25%溴苯酚蓝的凝胶中，15分钟后进行电泳，200V 12～16小时，400V 2～4小时。凝胶按标准程序以苏丹黑β染色，分析前贮存于9%醋酸和20%的甲醇液中。使用配有计算机(SPARC Station 2 Sun, Genomic Solutions)的光密度图像分析仪分析(BioImage Visage 1101 DGEL, Genomic Solutions, Ann Arbor, Mich)。通过与已知标准品凝胶电泳移动距离比较，检测LDL颗粒直径。每个标本检测一次。对混合血浆标准品进行分析显示，用该法检测LDL直径的重复性好，变异系数小于3%(A.T.未发表资料，1996)。
空腹血浆胰岛素浓度测定，采用双抗体放射免疫法检测(特异性人胰岛素放免法，Linco Research, St Louis, Mo)，测定步骤由厂商提供。该检测与人胰岛素原基本上无交叉反应(<0.2%)，高低浓度的胰岛素测值的变异系数均<5.5%11。
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统计分析
分别在106和103对受试者(病例-对照)测定了空腹胰岛素水平和LDL直径11，14，但同时亦在对照组(100例)和病例组(102例)进行了检测。有糖尿病史或曾接受降糖治疗者均除外(病例组15例，对照组1例)。故剩下87例IHD患者，99例对照者。除外资料不全者后，该研究最终入选85个完整的IHD病例和匹配对照组。5年随访期间发生IHD者与未发生者之间的基线特点具有可比性。计量均数采用配对t检验，计数资料以χ2检验分析。对偏态分布变量行对数转换。对参数和非参数变量分别采用Pearson和Spearman相关分析。
以下列各指标在对照组中的中位值作为升高或降低的界值：LDL-C 3.7mmol/L (143mg/dL)，甘油三酯1.52mmol/L(135mg/dL)，载脂蛋白B 1.1g/L(110mg/dL)，空腹胰岛素72pmol/L(10μU/mL)，HDL-C 1.01mmol/L(39mg/dL，LDL颗粒直径25.82nm。这样，对照组50%的受试者在定义上存在这些危险因素。以这些人为的危险因素界值为基础，将病例组出现危险因素的比例与对照组进行比较。采用SAS(SAS Institute, Cary, NC)统计软件上的危险比率回归程序(proportional hazards regression, PHREG)，进行条件logistic回归分析(conditional logistic regression)，以估测危险因素在单独或结合时的与IHD相关的优势比(OR)。并且在基线用药(β-阻滞剂和/或利尿剂)、家族史及收缩期血压等方面对OR值进行校正。使用β-阻滞剂和利尿剂时的潜在的混杂作用被合并，因为它们的危险性相似。因而，将是否用药和有否家族史作为分类性变量，而将收缩期血压作为连续性变量。
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结果
表1为85例对照和IHD患者的临床特征。入选时病例组规律服用β-阻滞剂和/或利尿剂的比例较高(17.7% 比4.7%，P=0.007)。两组降脂药物的使用无差别。匹配程序使两组吸烟率(41%)和每天吸烟支数(25支/天)基本相同。收缩期血压两组也相同。正如所料，两组受试者入选时血浆脂蛋白血脂指标及空腹胰岛素水平明显不同。病例与对照组差异最明显的指标为甘油三酯(18.2%)、空腹胰岛素(18.9%)及载脂蛋白B(15.9%)水平。平均血浆HDL-C浓度和LDL直径两组间也明显不同(P=0.03)。重要的是，对照组受试者不但在年龄、体重指数、吸烟及饮酒量方面与IHD患者密切匹配，而且对照组的危险因素情况亦与随访期间无IHD的总的观察者非常相似13。
表1 IHD患者与匹配对照组的基线特征* 特征
对照
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(N=85)
IHD患者
(N=85)
相差%
P值
年龄，平均(SD)岁
58.5(7.0)
59.0(7.7)…
匹配
BMI，平均(SD)，kg/m2
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26.0(3.4)
26.2(3.8)…
匹配
吸烟每日，平均(SD)§
24.7(13.4)
25.3(12.9)…
匹配
饮酒，平均(SD)，oz/wk
5.7(8.6)
5.3(8.0)…
匹配
用药，例数(%)‖
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4(4.7)
15(17.7)
13.0
0.007
IHD家族史，例数(%)
45(52.9)
53(62.4)
9.5
0.21
收缩压，平均(SD)，mmHg
133(19)
135(17)
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1.5
0.55
总胆固醇，平均(SD),mmol/L
5.6(1.0)
6.1(1.1)
8.9
<0.001
LDL-C，平均(SD)，mmol/L
3.8(0.9)
4.2(1.0)
10.5
0.001
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TG，平均(SD)，mmol/L
1.70(0.69)
2.01(0.74)
18.2
0.001
HDL-C，平均(SD)，mmol/L
1.03(0.26)
0.95(0.23)
-7.8
0.03
空腹胰岛素，平均(SD)，pmol/L
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77.6(27.4)
92.3(28.3)
18.9
<0.001
Apo B，平均(SD)，g/L
1.1(0.27)
1.3(0.33)
15.9
<0.001
LDL直径，平均(SD)，nm
25.75(0.80)
25.60(0.51)
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-0.6
0.03
*IHD：缺血性心脏病；BMI：体重指数；BP：血压；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C；高密度脂蛋白胆固醇；apo B：载脂蛋白B；…资料不合适。IHD患者均为男性，在5年随访期间发病。总胆固醇、LDL-C及HDL-C值转换：mmol/L÷0.02586=mg/dL。甘油三酯mmol/L÷0.01129=mg/dL。空腹胰岛素pmol/L÷7.175=μU/L。apo B(载脂蛋白B)g/L÷0.01=mg/dL
病例与对照的相差值匹配指用于配对的变量。两组甘油三酯水平和LDL颗粒直径差别用Wilcoxon符号秩检验，其它变量用配对t检验§仅为吸烟者每天吸烟量(n=35 IHD患者和对照者)
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‖用药包括在1985年筛选时定期使用β-阻滞剂和/或利尿剂的男性
脂蛋白和胰岛素异常的发生情况
因为目前尚无载脂蛋白B、胰岛素和LDL直径的参考值，而且比较IHD危险因素作用的尺度各异，故对脂蛋白血脂和空腹胰岛素水平，以对照组的中位数(50%百分数)将其分为两部分。IHD患者代谢异常的发生情况详见表2。在此基础上，应用条件logistic回归估计5年随访期内IHD发病的OR值，并且同时考虑收缩压、用药及IHD家族史等潜在混淆因素的影响。根据这些标准，81%的患者空腹胰岛素浓度升高，与对照组中的低于第50百分位数的胰岛素水平比较，发生IHD的OR增加5.5倍(95%可信区间 CI 2.3～13.6，P<0.001)。血浆甘油三酯水平升高与IHD危险明显升高相关(OR 3.5；95%CI 1.6～7.4；P=0.002)。患者载脂蛋白B和LDL-C水平以及小而密LDL颗粒增加的比例相似(分别为69.4%和68.2%及69.4%)。这三种异常变化与IHD的OR增加2.4～2.7倍相关。最后，62.4%的IHD患者HDL-C水平在对照组的第50位百分位数以下。HDL-C水平降低，IHD危险增加60%(OR 1.6)，但是校正混淆因素后它不再明显(95%CI 0.85～3.0)。这一分析未考虑这样一种事实，即：一种异常往往会合并其他代谢异常。然而，表2结果提示，在所有有关变量中，空腹血浆胰岛素浓度升高，不管是否伴有其他脂蛋白异常，均与IHD危险性最大相关。
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表2 病例组IHD的传统以及新危险因素的发生情况* 危险因素
发生率(%)
OR(95%CI)
P值
非传统的(新的)
空腹胰岛素升高
81.2
5.5(2.3-13.6)
<0.001
apo B升高
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69.4
2.7(1.2-6.0)
0.01
小而密LDL
69.4
2.5(1.2-5.2)
0.01
传统的
LDL-C升高
68.2
2.4(1.1-5.1)
0.03
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TG升高
76.5
3.5(1.6-7.4)
0.002
HDL-C减低
62.4
1.6(0.85-3.0)
0.15
*IHD：缺血性心脏病；OR：优势比；CI：可信区间；apo B：载脂蛋白B；LDL：低密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。每种变量的异常值均根据对照组的第50百分位数值确定；空腹胰岛素为72pmol/L(10μU/mL)；apo B为1.1g/L(110mg/dL)；LDL颗粒直径为25.82nm，LDL-C为3.7mmol/L(143mg/dL)；TG为1.52mmol/L(135mg/dL)；HDL-C为1.01mmol/L(39mg/dL)。每种危险因素在对照组发生率均为50%
：优势比(Odds Ratios)来自条件Logistic回归，代表暴露于危险因素个体比非暴露者在5年随访中的IHD发病的易感性。优势比已经对收缩压、用药及IHD家族史等的潜在混淆影响进行了校正, http://www.100md.com
单项指标异常情况
空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL增加单项指标异常(其他两项正常)，在IHD组和对照组的出现率均较低。单纯高胰岛素血症，在两组仅有11例(12.9%)。然而，在仅考虑空腹胰岛素水平升高时(42例对照组，69例患者)，15.9%(11/69)的高胰岛素血症患者不伴载脂蛋白B或小而密LDL升高，而对照组为11/42例(26.6%)，与对照组9/85(10.6%)相比，IHD患者仅2.4%(2/85)存在单项载脂蛋白B水平升高。最后，单项小而密LDL表型异常，85例IHD中仅有5例(5.9%)；而对照组则为其的2倍多(11/85例，12.9%)。这些结果提示，高胰岛素血症、载脂蛋白B水平和小而密的LDL颗粒增加常合并出现；并且单项异常的发生，在IHD患者少于对照组。因此，我们对这些代谢危险因素组合是否会进一步增加IHD的危险进行了检验。
新危险因素的发生情况
, 百拇医药 附图对IHD组与对照组累积异常出现数量进行了比较。为便于描述，我们将血浆空腹胰岛素水平、载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒称为新危险因素(nontraditional)，而将LDL-C甘油三酯及HDL-C水平称为传统(traditional)危险因素。如图所示(附图上)，仅2例IHD患者(2.4%)无任何新危险因素，而对照组则有14例(16.5%)。1种新危险因素的单项出现率，IHD患者为1/5(n=18,21.2%)，对照组则>1/3(n=31,36.5%)。3项指标同时升高(累积危险因素数量)者，病例组是对照组的2.6倍(45.8%比17.7%)。因此，98% IHD患者至少有1种新危险因素，而对照组为83%；另一方面，对照组82%无空腹胰岛素和载脂蛋白B水平升高以及小而密LDL同时增多，而IHD组患者这种情况的出现率则为54%。
传统危险因素的发生情况
应用相似的方法，对传统危险因素(LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平)进行分析，确定其对IHD危险的判断价值(附图，下)。尽管传统危险因素累积数量的比率，但是在两组间的差值仍比新危险因素略有下
附图 85对IHD和对照者危险因素累积数发生情况。上图为存在1或多个新危险因素者与无危险因素者比较。下图为存在1或几个传统危险因素者与无危险因素者比较。有否危险因素以对照组的50%位数为界：空腹胰岛素72pmol/L(10μU/mL)；apo B 1.1g/L(110mg/dL)；LDL颗粒25.82nm；LDL-C 3.7nmol/L(143mg/dL)；甘油三酯1.52mmol/L(135mg/dL)；HDL-C 1.01mmol/L(39mg/dL)降，然而其分布类型相似。对照组低LDL-C和甘油三酯及高HDL-C水平(危险因子数量0)的出现率高于IHD患者(18.8%比7.1%)；而IHD组高LDL-C、高甘油三酯水平和低HDL-C(3种危险因素)的同时出现率，则为对照组高约1.9倍(41.2%比21.2%)。, 百拇医药
随访期间发生IHD的危险
根据附图所示累积危险因素分布情况，5年内发生IHD的OR值，在同时具有3个新危险因素者比不具有者增加18.2倍(结果未显示)。相比之下，同时具有3个传统危险因素者发生IHD的OR则为5.2(未显示)。应用条件Logistic回归法进行多元分析，比较传统与新危险因素对IHD的预测能力。因为无危险因素的受试者发生IHD的例数太少(新的和传统危险因素分别2和6个IHD)，故不能以该组病例作为参照标准精确评估IHD的危险性。为此，本文用多元logistic回归分析，将0和1个危险因素的受试者合并为1组作为参照(OR1)。从表3可见，LDL-C和甘油三酯升高且HDL-C浓度减低(传统危险因素累积3)的受试者，比无或1个上述危险因素者的IHD危险性增加3倍(模型1：OR 3.0，95%CI 1.4～6.4，P=0.005)。对空腹胰岛素和载脂蛋白B水平及LDL颗粒直径进行多变量校正后，上述增加不再明显(模型2：OR 1.4，95%CI 0.5～3.5，P=0.50)。
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表3 传统与新危险因素的累积IHD发病危险*
传统危险因素
患者(对照)例数
23(47)
27(20)
35(18)
模型1
1(…)
3.1(1.1-8.6)
, http://www.100md.com 3.0(1.4-6.4)
模型2
§1(…)
2.6(0.9-7.8)
1.4(0.5-3.5)
新危险因素
患者(对照)例数
20(45)
26(25)
39(15)
模型3
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1(…)
3.7(1.2-11.2)
5.9(2.3-15.4)
模型4
‖1(…)
3.0(0.9-9.8)
5.2(1.7-15.7)
*传统危险因素为：LDL-C、HDL-C及甘油三酯。新的危险因素是：空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL。IHD：缺血性心脏病；OR：优势比；CI：可信区间；省略号(…)：资料不合适
IHD危险以OR表达，由条件Logistic回归计算而来，随访5年，比较有2或3种危险因素与0或1种间的IHD发病倾向。每种危险因素界值均根据对照组的第50百分位数值确定，空腹胰岛素为72pmol/L(10μg U/mL)；载脂蛋白B为1.1g/L(110mg/dL)；LDL颗粒直径为25.82nm;LDL-C为3.7mmol/L(143mg/dL)；甘油三酯为1.52mmol/L(135mg/dL)；HDL-C为1.01mmol/L(39mg/dL)OR已对收缩压、基线用药及IHD家族史等混淆因素进行校正, 百拇医药
§模型对空腹胰岛素和载脂蛋白B水平高低及LDL颗粒大小，以对照组变量的50%位数为界值，进一步校正
‖模型对LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平的高低，以对照组的50%位数为界值，进一步校正
将空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒增加互相结合起来分析，对IHD发病预测的优势更为显著。当受试者同时具有上述3项异常，IHD发病危险几乎增加6倍(模型3：OR 5.9 95%CI 2.3～15.4，P<0.001)。将LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平纳入多变量logistic回归分析的混淆因素中，对危险性的增加无明显影响(模型4：OR 5.2，95%CI 1.7～15.7，P=0.003)。
我们还统计检验了2～3种组合方式对IHD危险的预测性。发现无一种方式对连续变量具有明显影响。然而，因为本试验样本较小，故3种新的或3种传统危险因素之间的显著相互影响仍不能被排除。
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对传统与新的危险因素以及用于匹配两组的变量亦进行了单变量分析。血浆甘油三酯水平(r=0.15,P=0.05)和HDL-C水平(r=-0.17,P=0.02)与体重指数明显相关。血浆甘油三酯水平还与年龄负相关(r=-0.23,P=0.003)；HDL-C水平与每周饮酒量正相关(r=0.26,P<0.001)。LDL颗粒大小也与年龄相关(r=0.19,P=0.01)。但在危险因素与匹配变量之间，以血浆空腹胰岛素浓度与体重指数的相关性最强(r=0.40,P<0.001)。
评论
本前瞻性研究强调了空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及小而密LDL颗粒作为IHD危险标志的意义。本文结果提示，这组代谢指标异常，对IHD危险的预测，甚至优于传统的血脂危险因素，如LDL-C、甘油三酯及HDL-C异常。确实，几乎半数(45.8%)IHD患者存在胰岛素和载脂蛋白B水平及小而密LDL增加，而且这些危险因素组合可引起IHD危险性明显增加(高达18倍)。用多元logistic回归对传统的危险因素进行校正后，这种相关性仍未减弱。这些观察结果用于临床，特别有助于IHD的初级预防。即通过测定空腹血浆胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒直径，确定IHD危险个体，进行预防可显著改善预后。应该记住，这些发现决不减低检测LDL-C、甘油三酯和HDL-C浓度的临床重要性。不应认为本试验试图对已公认的这三项血脂指标与IHD危险的相关性提出质疑8-10。但是很明显，相当部分的IHD患者比对照组更具有这一新的血脂紊乱特征。
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可能有人会提出，人群研究的配对特性对传统危险因素会有过分匹配的负面影响，进而对随机选择的人群产生实际影响。正如所料，用于IHD与对照匹配的一些变量与危险因素的相关性虽然明显，但其相关性幅度较低(Shared variance <7%)，而空腹血浆胰岛素水平与体重指数的相关性却例外(Shared variance 16%)。故本研究的配对特点，不可能使传统危险因素对IHD发病危险分布的评估，产生比新危险因素更多的偏差。
本文显示，IHD患者很少无危险因素；而且常常表现为胰岛素、载脂蛋白B及LDL直径异常复合存在。由此可见，IHD的危险性不但取决于危险因素的存在，而且大多表现为复合型代谢异常。为什么血浆胰岛素、载脂蛋白B及LDL颗粒大小对IHD危险预测，比LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平更好呢?
小而密LDL与IHD危险性
血浆LDL-C水平仅仅检测一种脂蛋白中的胆固醇含量，然而脂蛋白的成分、大小及密度明显不相同。尽管LDL的胆固醇容量确与其不同有关，但我们未发现LDL密度或大小与LDL-C水平有明显的相关关系14，23。对于小而密LDL有较强的致动脉硬化特性的认识，大多来自于横向的病例-对照研究，这些研究发现IHD患者小而密LDL比健康对照增多24-26。最近有3个前瞻性观察，对小而密LDL致动脉硬化的关键作用，提供了进一步的证据14，27，28。研究提示，小而密LDL促进动脉硬化的机理可能与其易被氧化29以及与肝LDL受体的亲和力减弱有关30。
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载脂蛋白B与IHD危险性
载脂蛋白B是LDL的蛋白质部分。通过它我们能够较准确地估计循环中LDL颗粒数量，故引起临床的兴趣。与LDL载脂蛋白B相对应，血浆总载脂蛋白B浓度也可反映富含甘油三酯脂蛋白(极低密度和中间密度脂蛋白)的数量，而且最近的资料提示这两种脂蛋白亚型也具有重要的致IHD作用31，32。故可将血浆载脂蛋白B浓度看作一种血浆中致动脉硬化颗粒数量的标记33。Québec心血管研究提示，血浆载脂蛋白B浓度是一种IHD危险的强力预测因子，而且这种作用与传统危险因素无关12，13。因此，载脂蛋白B可反映血浆中致动脉硬化脂蛋白的数量，比它们所转运的胆固醇水平具有更大的预测价值。
胰岛素与IHD危险性
胰岛素抵抗是一种强力的致动脉硬化性血脂紊乱状态，这种概念早在1988年即被提出。当时发现，大多数胰岛素抵抗患者常常伴有对IHD危险性增加有高度预测价值的代谢紊乱34。应用空腹或葡萄糖负荷后的胰岛素水平作为估计胰岛素抵抗的指标，对大样本非糖尿病人群作单变量分析显示，空腹或葡萄糖负荷后高胰岛素血症与IHD危险增加相关35-37。然而多元分析结果与此并不一致。最近，我们及其他学者38均报道，采用抗体测定胰岛素水平升高，基本上与胰岛素原无交叉反应，该法所测胰岛素升高与IHD危险增加有关，而且不依赖其他危险因素，如甘油三酯、HDL-C及LDL-C水平。然而，对血浆胰岛素是否为IHD发病的独立危险因素仍有争议。但已公认，血浆胰岛素浓度升高者大多有其他心血管危险因素的异常39。高胰岛素血症和胰岛素抵抗似乎对动脉壁有直接作用，并可降低纤溶活性40。故血浆胰岛素水平，可提供一种粗略的代谢异常描述，虽然它与IHD危险增加有关，但依靠传统的血脂危险性指标不能对其作出恰当的评价。值得强调的是，本研究选择非糖尿病男性，尤其是2型糖尿病在分析中均被除外。虽然入选男性2型糖尿病对结果并无影响，但是本文结果是否可用于其他人群，如2型糖尿病患者、女性或老年患者，还需在将来的研究中确定。
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结论
不论高胰岛素血症、高β型载脂蛋白血症及小而密LDL致动脉硬化多种机理是否具有共同途径，本研究结果提示，这些代谢异常合并存在时，IHD发病危险显著增加。新的非传统危险因素复合存在对IHD的作用以及近半数IHD患者同时出现这些异常这一事实，反映了IHD病因的多元性。这也说明了根据多种危险因子来评价IHD危险性的重要意义。
在检测这些新危险因素之前，应该注意下列几个重要问题：本前瞻性病例-对照研究结果尚需更大的以人群为基础的研究证实，因为IHD病例较少，故本文仅能对危险性作粗略估计；在一些亚组估计危险的CIs较大亦反映了这种现象。在IHD高危个体空腹胰岛素和载脂蛋白B水平以及LDL颗粒大小和密度的临界水平确定之前，传统的人群血脂参考值，如LDL-C、甘油三酯及HDL-C水平仍属必要。对这些新的危险因素进行有效的治疗也是一个非常重要的问题，然而在此之前还须进行大量细致的研究才能作出决定。有资料表明，LDL颗粒大小可能受血浆甘油三酯水平变化的调节41。研究显示，用纤维酸衍生物降低甘油三酯，能使LDL颗粒明显增大42，43。还有更多证据表明，饮食和运动减肥能有效改变LDL颗粒大小、载脂蛋白B水平及胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症44，45。这些通过饮食、运动和适当药物治疗能有效调控上述新危险因素的证据，有力支持了它们作为IHD危险因素的重要意义。最后，还应以这些新危险因素为基础，对IHD的一、二级预防的监测和治疗进行成本-效益研究。我们希望这些研究结果有助于促进、改善IHD危险个体的早期诊断和治疗。
胡大一 顼志敏
JAMA 1998；279：1955～1961), http://www.100md.com