甲酰四氢叶酸钙在联合化疗中的双重作用
作者：唐召力 孔晋亮
单位：唐召力 孔晋亮 桂林医学院附属医院肿瘤科 广西桂林市 541001
关键词：
华夏医学990189 甲酰四氢叶酸钙(CF)在药物分类中属抗贫血药，作用与叶酸相似，不同点在于CF不需经过还原可直接被利用作为核酸合成的重要辅酶，主要用于治疗巨幼红细胞贫血、恶性贫血和消除氨甲蝶呤(MTX)的中毒反应。另外还可以治疗粒细胞减少症及救治叶酸拮抗剂中毒[1]。近年来CF在各种联合化疗中频频出现，其中比较成功的是与大剂量MTX合用或与5-氟尿嘧啶(5-Fu)配伍，CF在以MTX或5-Fu为主的联合化疗方案中所发挥作用的机理并不一样，被认为具有双重作用。现将近年来的研究进展综述如下。
1 大剂量MTX及CF解救方案
, 百拇医药 大剂量投与MTX在于增加血浆及细胞内药物浓度，使化疗效果大大提高。正常细胞大多处于非增殖状态的G0期，而瘤细胞大多处于增殖状态的S期，高浓度的MTX可以杀灭敏感的S期瘤细胞，而正常细胞对药物不敏感，利用瘤细胞与正常细胞之间的这种差异，在正常细胞遭到致死性损伤之前及时给予CF阻断MTX的细胞毒性作用，从而使正常细胞得以解救[2]。
此方案在骨肉瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)及非何杰金淋巴瘤(NHL)疗效最好，有效率分别为40%～80%、90%～100%及82%，此外对肺癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、脑瘤、前列腺癌及肉瘤也有较好的疗效[2]。
胡灯明等用大剂量MTX联合鞘内注药治疗中枢神经系统白血病，方案为MTX1.5g/m2，其中1/3量在30min内静脉滴完，其余2/3量维持24h，第6h鞘内注射MTX15mg，地塞米松10mg，以后每24小时重复鞘内注射1次，直至脑脊液中幼稚细胞、症状、体征消失，巩固2～3次，MTX静脉滴注12h后给予CF，第1天每次21～30mg静脉滴注，共6次，然后CF改为3～6mg肌肉注射，1次/6h，共6次。治疗10例中有9例于4～7d脑脊液幼稚细胞，体征及症状消失，1例未缓解13个月后死亡[4]。
, 百拇医药
房永宏等报道了大剂量MTX及CF解救治疗骨肉瘤20例的疗效，MTX每疗程剂量200mg/kg，静脉滴注4h，静脉滴注MTX完后6～12h开始行CF解救。20例患者1年生存率为100%，2年生存率为95%，3年生存率为90%。说明骨肉瘤行大剂量MTX化疗疗效肯定[3]。
Rosen治疗骨肉瘤用VCR1.5mg/m2静脉推注，第1天；MTX200mg/kg，静脉滴注，第1、2天；CF 9mg口服，应用MTX 2h后给予，1次/6h，共12次；CTX1.2～1.8g/m2，静脉滴注，第14、42天；ADM 45mg/m2静脉滴注，第28d；42d为1个疗程，共计6个疗程，有效率达77%[6]。
CF之所以能够解救MTX是因为它能够为增殖细胞提供四氢叶酸，使DNA和RNA的合成得以完成，但CF在挽救正常细胞的同时也可能解救了肿瘤细胞，为了最大程度地发挥MTX杀灭肿瘤细胞的作用，理论上应该迟一些时间给予CF解救，并且尽量采用可以挽救正常细胞的最小救援剂量[7]。李黎波等认为：MTX化疗在一定范围内CF的用量与解救效果并不成正比例关系，小剂量CF同样可以达到解救目的，相反大剂量的CF并不能像所设想那样减少大剂量MTX的毒性作用，常规解救剂量往往比较大，给药时间上也较早，有的甚至在MTX滴注4h即予以解救，MTX有效血药浓度维持时间太短，降低了MTX的抗肿瘤作用。他们提出应该根据MTX滴注完毕后6h与0h的血药浓度比值来决定CF的用量，当MTX浓度比值<10%时，CF的用量为3mg/m2；MTX浓度比值接近10%时，CF的用量为6mg/m2，MTX浓度比值>10%时CF的用量为12mg/m2，建议在MTX滴注完毕后24h内开始肌注CF，1次/6h，直到MTX的血药浓度下降至0.05μmol/L为止[8]。
, 百拇医药
目前公认MTX引起中毒的血药浓度为：MTX停药后24h>10μmol/L；48h>1μmol/L；72h>0.1μmol/L[9]。MTX中毒可发生极为严重的骨髓抑制及肾功能衰竭甚至死亡[2]，如果MTX血药浓度超过上述标准应加大CF的解救剂量，碱化尿液，利尿和增加入水量。徐峰等认为：当MTX用量为1～2g/m2时，可以先静脉推注1/3剂量，另外2/3剂量24h滴完；化疗前24h先静脉滴注5%碳酸氢钠250ml以保持尿液pH值≥7；CF在MTX停药后6h给予，每次15mg肌肉注射，共11次或直至MTX血药浓度≤0.05μmol/L[10]。
2 CF对5-Fu的增效作用
目前认为：CF是5-Fu的增效剂，机理如下：肿瘤细胞DNA的合成需要胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)的参与，dTMP合成酶(TS)先与尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)及5，10-甲撑四氢叶酸(CH2FH4)形成可离解的三联复合物，然后分解出一氢叶酸(FH2)及dTMP,dTMP是合成DNA必不可少的物质，当5-Fu进入体内后先被活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)，然后取代dUMP与TS的结合，由于FdUMP参与形成的三联复合物不易解离，从而抑制了dTMP的生成，达到抑制DNA合成的目的；外源性CF进入体内后转变为CH2FH4，使这一复合物更加稳定，因而大大增加了5-Fu的细胞毒性[11，12]，发挥其增效作用。
, 百拇医药
熊建学等报告用CF200mg，第1～5天；5-Fu 500mg/m2，第1～5天，DDP 20mg,第1～5天；治疗晚期头颈癌28例，结果CR1例，PR14例，MR3例，SD8例，PD2例，总有效率为53.6%，中位生存期为10个月(3～13个月)，认为该方案是目前治疗头颈癌的有效方案[13]。何友谦等也用上述方案(但剂量和用法有所调整)治疗晚期鼻咽癌，其中CF250mg/m2，静脉滴注2h，第1～5天；5-Fu 350～500mg/m2加入生理盐水50ml静脉推注，于CF滴至一半时执行，第1～5天；DDP 20mg/m2，静脉滴注，第1～5天；每3～4周重复，并嘱患者多饮水，未予水化及利尿，在可评价的23例中，CR2例，PR14例，总有效率(CR+PR)为49.6%[14]。
王瑞林继续采用上述方案治疗食道癌40例，具体方法是：CF 70～140mg/m2/d，5-Fu 370～400mg·(m2)-1·d-1，当CF滴注1/2时将5-Fu静脉推注，继而把另外1/2CF静脉滴注2h，第3～7天；DDP80～100mg/m2静脉滴注，常规水化抗呕，分割为第1、2天用；第21天重复，2～3次为1个疗程。结果：CR15例，PR17例，总有效率达80%[15]。山顺林将上述方案中的DDP改为卡铂治疗晚期食道癌20例，方法是：CF30mg加生理盐水250ml和5-Fu 250mg加生理盐水250ml，每4小时1组交替静脉滴注，持续120h；卡铂400mg另入5%葡萄糖500ml静脉滴注，1次/d；1次/4周，连用2次。结果：CR3例，PR9例，总有效率为60%，缓解期3～20个月，中位缓解期为6.8个月[16]。
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在以CF和5-Fu为主的联合化疗方案中，报道最多的是治疗胃肠道肿瘤，而且疗效比较肯定。郭军等选取18例经RT-PCR方法证实为多耐药基因表达阳性晚期腺癌患者(胃癌7例，结直肠癌11例)，采用大剂量CF200mg·(m2)-1·d-1合并5-Fu500mg·(m2)-1·d-1静脉注射，1次/d，连用5d为1个周期，结果表明：可评价的患者为17例，7例胃癌患者中，PR1例，MR2例，SD4例;10例结直肠癌患者中：PR2例，MR3例，SD3例，PD2例，说明大剂量CF加5-Fu对已产生耐药的晚期胃肠道腺癌患者仍有较好的疗效[17]。刘华等用CF200mg静脉滴注2h，连用5d；5-Fu 1g加入5%葡萄糖100ml中于CF静脉滴注1半时从另一静脉道路滴入，持续14h以上，连用5d，21d重复。治疗17例晚期胃肠道癌，CR2例，PR6例，总有效率47.1%[18]。山顺林等在上述方案中加入MMC8mg静脉推注，第1天；5-Fu 250mg加入10%葡萄糖250ml静脉滴注1次/8h，CF300mg加入生理盐水250ml静脉滴注，1次/8h，两组药物交替缓慢静脉滴注120h；3周后重复，共2个疗程，20例晚期胃癌中，CR1例，PR8例，总有效率为45%，缓解2～13个月，中位缓解期7.6个月[19]。王桂林将干扰素(INF)引入CF加5-Fu方案治疗晚期胃肠道癌30例，方法为CF200mg加入5%葡萄糖250ml静脉滴注，5-Fu 375mg/m2加入5%葡萄糖500ml静脉滴注，第1～5天；每3周为1周期，第2～3周期用INF100万u肌肉注射，1次/d，连用10d，结果：CR2例，PR10例，总有效率为40%。他认为CF和INF对5-Fu有双重生化调节作用，INF本身又有抗肿瘤和免疫调节作用，所以三者结合是目前治疗胃肠道癌最有生物化学根据的方案[20]。
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被称为胃癌联合化疗黄金标准的是Kelsen报道的CF与MTX和5-Fu同时合用的FAMTX方案，方法是：MTX150mg/m2静脉滴注，1h后5-Fu 1 500mg/m2静脉滴注，随后CF30mg/m2，肌肉注射，1次/6h，连用8次；ADM30mg/m2，第15天静脉推注，每4周重复1次；治疗胃癌100例，有效59例，CR12例，CR率超过10%，是目前报道的各种方案中疗效最令人满意的方案之一。FAMTX方案是主要优势在于CF对MTX的解救与5-Fu的增效同时发生，因而最大限度地发挥了CF的作用[5]。
以CF和5-Fu为主的联合化疗方案主要的毒副作用是消化道反应、口腔炎、白细胞下降和脱发，管忠震等发现2例消化道广泛出血性溃疡，1例血尿并血小板减少，此种毒性为单用相同剂量5-Fu所罕见，因此建议5-Fu剂量不宜过大[17]。王瑞林报告口腔粘膜炎的发生率达33%；腹泻的发生率达45%，多为Ⅱ～Ⅲ度，其中1例出现血性腹泻；面部及手腕部色素沉着发生率为28%；3例出现心脏毒性；白细胞下降15例，最低值为1.4×109/L[15]。山顺林认为当CF>200mg/m2时消化道粘膜反应极重，多数患者不能耐受，半数患者出现Ⅱ级以上骨髓毒性，为减轻毒性他建议CF的剂量以90mg/d为宜，疗效仍可达45%左右[19]。Brucker建议凡70岁以上，有隐匿感染、胃肠道功能失调的患者最好不做此种治疗[21]。
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3 展望
由于化疗药只能按一定比例而不能全部杀死癌细胞，即服从一级动力学规律，所以如何提高化疗效果是当前的一大难题，CF一方面作为解救剂使大剂量甚至超大剂量使用MTX成为可能，另一方面又可作为增效剂从而极大提高5-Fu的疗效，但CF的最佳使用剂量和最佳用药时间均存在着较大的个体差异，其研究仅限于临床观察是远远不够的，很有必要在亚细胞水平和分子水平进行研究以进一步阐明CF的作用机理并使临床应用达到一个新的水平。
参考文献
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[16] 山顺林.CF加5-Fu、卡铂持续120小时静脉滴注治疗晚期食道癌近期疗效.癌症，1996,15(6)：463
[17] 郭军，王宝成，狄剑时,等.大剂量使用甲酰四氢叶酸钙合并5-氟尿嘧啶对表达多药耐药基因的晚期腺癌患者的化疗分析.临床肿瘤学杂志，1997,2(3)：9
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[20] 王桂林.CF、5-Fu和INF联合治疗晚期胃肠道癌30例.中国肿瘤临床，1997,24(1)：61
[21] Bruckner HW.Comments on the use of Leucovorin as A potentiator of 5-Flurouracil.Cancer Invest,1988,6(2):233
(收稿 1998-05-21), 百拇医药
单位：唐召力 孔晋亮 桂林医学院附属医院肿瘤科 广西桂林市 541001
关键词：
华夏医学990189 甲酰四氢叶酸钙(CF)在药物分类中属抗贫血药，作用与叶酸相似，不同点在于CF不需经过还原可直接被利用作为核酸合成的重要辅酶，主要用于治疗巨幼红细胞贫血、恶性贫血和消除氨甲蝶呤(MTX)的中毒反应。另外还可以治疗粒细胞减少症及救治叶酸拮抗剂中毒[1]。近年来CF在各种联合化疗中频频出现，其中比较成功的是与大剂量MTX合用或与5-氟尿嘧啶(5-Fu)配伍，CF在以MTX或5-Fu为主的联合化疗方案中所发挥作用的机理并不一样，被认为具有双重作用。现将近年来的研究进展综述如下。
1 大剂量MTX及CF解救方案
, 百拇医药 大剂量投与MTX在于增加血浆及细胞内药物浓度，使化疗效果大大提高。正常细胞大多处于非增殖状态的G0期，而瘤细胞大多处于增殖状态的S期，高浓度的MTX可以杀灭敏感的S期瘤细胞，而正常细胞对药物不敏感，利用瘤细胞与正常细胞之间的这种差异，在正常细胞遭到致死性损伤之前及时给予CF阻断MTX的细胞毒性作用，从而使正常细胞得以解救[2]。
此方案在骨肉瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)及非何杰金淋巴瘤(NHL)疗效最好，有效率分别为40%～80%、90%～100%及82%，此外对肺癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、脑瘤、前列腺癌及肉瘤也有较好的疗效[2]。
胡灯明等用大剂量MTX联合鞘内注药治疗中枢神经系统白血病，方案为MTX1.5g/m2，其中1/3量在30min内静脉滴完，其余2/3量维持24h，第6h鞘内注射MTX15mg，地塞米松10mg，以后每24小时重复鞘内注射1次，直至脑脊液中幼稚细胞、症状、体征消失，巩固2～3次，MTX静脉滴注12h后给予CF，第1天每次21～30mg静脉滴注，共6次，然后CF改为3～6mg肌肉注射，1次/6h，共6次。治疗10例中有9例于4～7d脑脊液幼稚细胞，体征及症状消失，1例未缓解13个月后死亡[4]。
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房永宏等报道了大剂量MTX及CF解救治疗骨肉瘤20例的疗效，MTX每疗程剂量200mg/kg，静脉滴注4h，静脉滴注MTX完后6～12h开始行CF解救。20例患者1年生存率为100%，2年生存率为95%，3年生存率为90%。说明骨肉瘤行大剂量MTX化疗疗效肯定[3]。
Rosen治疗骨肉瘤用VCR1.5mg/m2静脉推注，第1天；MTX200mg/kg，静脉滴注，第1、2天；CF 9mg口服，应用MTX 2h后给予，1次/6h，共12次；CTX1.2～1.8g/m2，静脉滴注，第14、42天；ADM 45mg/m2静脉滴注，第28d；42d为1个疗程，共计6个疗程，有效率达77%[6]。
CF之所以能够解救MTX是因为它能够为增殖细胞提供四氢叶酸，使DNA和RNA的合成得以完成，但CF在挽救正常细胞的同时也可能解救了肿瘤细胞，为了最大程度地发挥MTX杀灭肿瘤细胞的作用，理论上应该迟一些时间给予CF解救，并且尽量采用可以挽救正常细胞的最小救援剂量[7]。李黎波等认为：MTX化疗在一定范围内CF的用量与解救效果并不成正比例关系，小剂量CF同样可以达到解救目的，相反大剂量的CF并不能像所设想那样减少大剂量MTX的毒性作用，常规解救剂量往往比较大，给药时间上也较早，有的甚至在MTX滴注4h即予以解救，MTX有效血药浓度维持时间太短，降低了MTX的抗肿瘤作用。他们提出应该根据MTX滴注完毕后6h与0h的血药浓度比值来决定CF的用量，当MTX浓度比值<10%时，CF的用量为3mg/m2；MTX浓度比值接近10%时，CF的用量为6mg/m2，MTX浓度比值>10%时CF的用量为12mg/m2，建议在MTX滴注完毕后24h内开始肌注CF，1次/6h，直到MTX的血药浓度下降至0.05μmol/L为止[8]。
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目前公认MTX引起中毒的血药浓度为：MTX停药后24h>10μmol/L；48h>1μmol/L；72h>0.1μmol/L[9]。MTX中毒可发生极为严重的骨髓抑制及肾功能衰竭甚至死亡[2]，如果MTX血药浓度超过上述标准应加大CF的解救剂量，碱化尿液，利尿和增加入水量。徐峰等认为：当MTX用量为1～2g/m2时，可以先静脉推注1/3剂量，另外2/3剂量24h滴完；化疗前24h先静脉滴注5%碳酸氢钠250ml以保持尿液pH值≥7；CF在MTX停药后6h给予，每次15mg肌肉注射，共11次或直至MTX血药浓度≤0.05μmol/L[10]。
2 CF对5-Fu的增效作用
目前认为：CF是5-Fu的增效剂，机理如下：肿瘤细胞DNA的合成需要胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)的参与，dTMP合成酶(TS)先与尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)及5，10-甲撑四氢叶酸(CH2FH4)形成可离解的三联复合物，然后分解出一氢叶酸(FH2)及dTMP,dTMP是合成DNA必不可少的物质，当5-Fu进入体内后先被活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)，然后取代dUMP与TS的结合，由于FdUMP参与形成的三联复合物不易解离，从而抑制了dTMP的生成，达到抑制DNA合成的目的；外源性CF进入体内后转变为CH2FH4，使这一复合物更加稳定，因而大大增加了5-Fu的细胞毒性[11，12]，发挥其增效作用。
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熊建学等报告用CF200mg，第1～5天；5-Fu 500mg/m2，第1～5天，DDP 20mg,第1～5天；治疗晚期头颈癌28例，结果CR1例，PR14例，MR3例，SD8例，PD2例，总有效率为53.6%，中位生存期为10个月(3～13个月)，认为该方案是目前治疗头颈癌的有效方案[13]。何友谦等也用上述方案(但剂量和用法有所调整)治疗晚期鼻咽癌，其中CF250mg/m2，静脉滴注2h，第1～5天；5-Fu 350～500mg/m2加入生理盐水50ml静脉推注，于CF滴至一半时执行，第1～5天；DDP 20mg/m2，静脉滴注，第1～5天；每3～4周重复，并嘱患者多饮水，未予水化及利尿，在可评价的23例中，CR2例，PR14例，总有效率(CR+PR)为49.6%[14]。
王瑞林继续采用上述方案治疗食道癌40例，具体方法是：CF 70～140mg/m2/d，5-Fu 370～400mg·(m2)-1·d-1，当CF滴注1/2时将5-Fu静脉推注，继而把另外1/2CF静脉滴注2h，第3～7天；DDP80～100mg/m2静脉滴注，常规水化抗呕，分割为第1、2天用；第21天重复，2～3次为1个疗程。结果：CR15例，PR17例，总有效率达80%[15]。山顺林将上述方案中的DDP改为卡铂治疗晚期食道癌20例，方法是：CF30mg加生理盐水250ml和5-Fu 250mg加生理盐水250ml，每4小时1组交替静脉滴注，持续120h；卡铂400mg另入5%葡萄糖500ml静脉滴注，1次/d；1次/4周，连用2次。结果：CR3例，PR9例，总有效率为60%，缓解期3～20个月，中位缓解期为6.8个月[16]。
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在以CF和5-Fu为主的联合化疗方案中，报道最多的是治疗胃肠道肿瘤，而且疗效比较肯定。郭军等选取18例经RT-PCR方法证实为多耐药基因表达阳性晚期腺癌患者(胃癌7例，结直肠癌11例)，采用大剂量CF200mg·(m2)-1·d-1合并5-Fu500mg·(m2)-1·d-1静脉注射，1次/d，连用5d为1个周期，结果表明：可评价的患者为17例，7例胃癌患者中，PR1例，MR2例，SD4例;10例结直肠癌患者中：PR2例，MR3例，SD3例，PD2例，说明大剂量CF加5-Fu对已产生耐药的晚期胃肠道腺癌患者仍有较好的疗效[17]。刘华等用CF200mg静脉滴注2h，连用5d；5-Fu 1g加入5%葡萄糖100ml中于CF静脉滴注1半时从另一静脉道路滴入，持续14h以上，连用5d，21d重复。治疗17例晚期胃肠道癌，CR2例，PR6例，总有效率47.1%[18]。山顺林等在上述方案中加入MMC8mg静脉推注，第1天；5-Fu 250mg加入10%葡萄糖250ml静脉滴注1次/8h，CF300mg加入生理盐水250ml静脉滴注，1次/8h，两组药物交替缓慢静脉滴注120h；3周后重复，共2个疗程，20例晚期胃癌中，CR1例，PR8例，总有效率为45%，缓解2～13个月，中位缓解期7.6个月[19]。王桂林将干扰素(INF)引入CF加5-Fu方案治疗晚期胃肠道癌30例，方法为CF200mg加入5%葡萄糖250ml静脉滴注，5-Fu 375mg/m2加入5%葡萄糖500ml静脉滴注，第1～5天；每3周为1周期，第2～3周期用INF100万u肌肉注射，1次/d，连用10d，结果：CR2例，PR10例，总有效率为40%。他认为CF和INF对5-Fu有双重生化调节作用，INF本身又有抗肿瘤和免疫调节作用，所以三者结合是目前治疗胃肠道癌最有生物化学根据的方案[20]。
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被称为胃癌联合化疗黄金标准的是Kelsen报道的CF与MTX和5-Fu同时合用的FAMTX方案，方法是：MTX150mg/m2静脉滴注，1h后5-Fu 1 500mg/m2静脉滴注，随后CF30mg/m2，肌肉注射，1次/6h，连用8次；ADM30mg/m2，第15天静脉推注，每4周重复1次；治疗胃癌100例，有效59例，CR12例，CR率超过10%，是目前报道的各种方案中疗效最令人满意的方案之一。FAMTX方案是主要优势在于CF对MTX的解救与5-Fu的增效同时发生，因而最大限度地发挥了CF的作用[5]。
以CF和5-Fu为主的联合化疗方案主要的毒副作用是消化道反应、口腔炎、白细胞下降和脱发，管忠震等发现2例消化道广泛出血性溃疡，1例血尿并血小板减少，此种毒性为单用相同剂量5-Fu所罕见，因此建议5-Fu剂量不宜过大[17]。王瑞林报告口腔粘膜炎的发生率达33%；腹泻的发生率达45%，多为Ⅱ～Ⅲ度，其中1例出现血性腹泻；面部及手腕部色素沉着发生率为28%；3例出现心脏毒性；白细胞下降15例，最低值为1.4×109/L[15]。山顺林认为当CF>200mg/m2时消化道粘膜反应极重，多数患者不能耐受，半数患者出现Ⅱ级以上骨髓毒性，为减轻毒性他建议CF的剂量以90mg/d为宜，疗效仍可达45%左右[19]。Brucker建议凡70岁以上，有隐匿感染、胃肠道功能失调的患者最好不做此种治疗[21]。
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3 展望
由于化疗药只能按一定比例而不能全部杀死癌细胞，即服从一级动力学规律，所以如何提高化疗效果是当前的一大难题，CF一方面作为解救剂使大剂量甚至超大剂量使用MTX成为可能，另一方面又可作为增效剂从而极大提高5-Fu的疗效，但CF的最佳使用剂量和最佳用药时间均存在着较大的个体差异，其研究仅限于临床观察是远远不够的，很有必要在亚细胞水平和分子水平进行研究以进一步阐明CF的作用机理并使临床应用达到一个新的水平。
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(收稿 1998-05-21), 百拇医药