2-芳氧乙基四氢异喹啉类化合物的合成
作者：黄文龙 何立文1 彭司勋
单位：中国药科大学药物化学研究室，南京 210009
关键词：异喹啉类；磷脂酶A2；肿瘤多药抗药性逆转活性
中国药物化学杂志990106 摘 要 为寻找主要作用于钙或钾通道的新型心血管药物，在已有研究基础上，结合一些钙拮抗剂和钾通道调控剂的结构特征，设计合成了13个N-芳氧乙基取代的苄基/萘甲基四氢异喹啉化合物(Ⅱ1～Ⅱ13).初步药理试验结果表明：化合物(Ⅱ3)和(Ⅱ4)对高钾诱导的血管收缩抑制作用与粉防己碱相当，化合物(Ⅱ5)抑制磷脂酶A2活性较强，化合物(Ⅱ3，Ⅱ4，Ⅱ6，Ⅱ7)对肿瘤多药抗药性的逆转活性均超过阳性对照品维拉帕米.
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Synthesis and Biological Activities
of 2-Phenoxyethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
Huang Wenlong,He Liwen,Peng Sixun
(Division of Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjng 210009)
Abstract In order to search for novel cardiovascular agents,especially those compounds acting mainly on calcium or potassium channels,on the basis of the previous work of our laboratory,together with integration of the structural features of certain calcium antagonists and potassium channel modulators,thirteen N-phenoxylethyl-1-substituted benzyl naphthylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds(Ⅱ1～Ⅱ13)were designed and synthesized.Compound (Ⅱ3) and (Ⅱ4) were similar to tetrandrine on inhibiting high KCl(80 mmol\5L\+\{-1\})-induced contraction of rat aortia at 10-6 mol*L-1 concentration .Compound (Ⅱ5) showed potent inhibiting action of phospholipases A2 in vitro.The MDR reversal activities of compound(Ⅱ3)，(Ⅱ4)，(Ⅱ6) and (Ⅱ7) were more potent than that of verapamil at 10 μmol*L-1concentration.
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Key words isoquinolines;phospholipases A2；MDR reversal activity
近年来的研究〔1，2〕认为芳氧乙胺结构是α1受体阻滞剂的一个母体结构，而许多抗心律失常药物均含有芳氧乙胺基团，据此，将芳氧乙基用作2位取代基，在苯环的不同位置引入电性、疏水性及空间位阻不尽相同的取代基，设计合成了13个未见文献报道的2-芳氧乙基四氢异喹啉类化合物(Ⅱ1～Ⅱ13)，期望发现作用于钙或钾通道的心血管药物.
目标化合物的合成是通过Bischler-Napieralski反应制备得到3，4-二氢异喹啉化合物(1)，再在甲醇中以硼氢化钾还原得到相应的四氢异喹啉化合物(2).以(2)为原料，与各种1-溴-2-(芳氧基)乙烷反应，最终制备得到化合物(Ⅱ1～Ⅱ13)，合成路线及化合物结构见图1.
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Fig.1 Route of synthesis
1 合成实验
熔点用b型管测定，温度均未校正；薄层层析板采用硅胶GF254与质量-体积浓度为0.8%的CMC-Na蒸馏水溶液充分搅匀后铺板，经105℃活化1～2 h后置干燥器内保存备用，254 nm紫外灯显色；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定；红外光谱用Perkin-Elmer 983型红外光谱仪测定，KBr压片；核磁共振谱用JEOL FX 90W型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱用Nicolet 2000型傅里叶变换质谱仪测定.
1.1 1-溴-2-(芳氧基)乙烷的制备〔以1-溴-2-(对-溴苯氧基)乙烷为例〕
对-溴苯酚4 g(0.023 mol)悬浮于15 mL水中，加入1，2-二溴乙烷4 mL(0.4 mol)，升温至120℃回流，剧烈搅拌下慢慢滴下6 mol*L-1氢氧化钠水溶液4 mL(0.024 mol)，保温反应5 h.反应毕，冷却，先向反应液中加入100 mL乙酸乙酯，再依次用1 mol*L-1氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冷冻，得白色晶体3.5 g，收率：54%，粗品直接用于下步反应.同法制得1-溴2-(对-氯苯氧基)乙烷，1-溴-2-(对-硝基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(对-乙酰基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(邻-硝基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)乙烷.
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1.2 目标化合物的制备通法
化合物(2)4.5 mmol溶于乙腈20 mL，加入1-溴-2-(芳氧基)乙烷5.0 mmol，无水碳酸钠5.5 mmol，100℃回流反应30 h，冷至室温，乙醚萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滴加饱和氯化氢-乙醚溶液至pH 3，减压蒸干，无水乙醇或乙醚-无水乙醇重结晶，得相应的化合物(Ⅱ1～Ⅱ13).
1.2.1 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-溴苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ1)：白色晶体，收率：38%，mp 209～211℃.元素分析C28H32NO5Br*HCl，计算值(%)：C 58.09，H 5.75，N 2.42；实测值(%)：C 57.68，H 5.65，N 2.21.IR(KBr)
cm-1：3440，2480，2940，2840，1610，1590，1520，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：2.93～3.13，3.53～3.68(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.48，3.73，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.02～4.69(m,5H，C1-H，2CH2N)，5.73(s,1H,C8-H)，6.58～6.83，7.33～7.44(m,8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：544，542(M+1)，392，390.
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1.2.2 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ2)：淡黄色晶体，收率：48%，mp 196～198℃.元素分析C28H32NO5Cl*HCl，计算值(%)：C 62.96，H 6.23，N 2.62；实测值(%)：C 62.77，H 6.02，N 2.33.IR(KBr) cm-1：3440，2490，2940，2840，1610，1590，1520，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：2.92～3.63，3.51～3.65(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.69，3.73，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.05～4.72(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.73(s,1H，C8-H)，6.50～7.18(m,8H,Ar-H).MS(SCI)m/e：498(M+1)，346.
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1.2.3 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ3)：白色晶体，收率：26%，mp 180～182℃.元素分析C30H34NO6Cl*HCl，计算值(%)：C 62.50，H 6.12，N 2.43；实测值(%)：C 62.22，H 5.97，N 2.21.IR(KBr) cm-1：3440，2320，2960，2940，2840，1680，1620，1600，1520.1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(s,3H,COCH3)，2.80～3.30，3.52～3.70(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.51，3.72，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.00～4.90(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.89(s,1H，C8-H)，6.59～7.56(m,7H，Ar-H).MS(SCI)m/e：540(M+1)，388.
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1.2.4 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-乙酰基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ4)：淡黄色晶体，收率：38%，mp 202～204℃.元素分析C30H35NO6Cl*HCl，计算值(%)：C 66.47，H 6.69，N 2.58；实测值(%)：C 66.36，H 6.88，N 2.67.IR(KBr) cm-1:3440，2520，2960，2940，2840，1670，1600，1580，1520.1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(s,3H,COCH3)，2.80～3.40(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.48，3.74，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.00～4.90(m,5H，C1-H，2CH2N)，5.74(s,1H，C8-H)，6.58～6.98，7.86～7.96(m，8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：506(M+1)，354.
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1.2.5 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ5)：淡黄色晶体，收率：49%，mp 195～197℃.元素分析C28H32N2O7Cl*HCl*H2O，计算值(%)：C 59.73，H 6.27，N 4.98；实测值(%)：C 60.14，H 6.05，N 4.86.IR(KBr) cm-1：3440，2600，2960，2840，1610，1600，1460，1520，1340.1H-NMR(CDCl3)δ：2.43～3.39(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.48，3.75，3.83，3.87(s,4×CH3)，3.92～4.92(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.75(s,1H，C8-H)，6.52～7.02，8.10～8.20(m,8H,Ar-H).MS(SCI)m/e：509(M+1),357.
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1.2.6 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ6)：淡黄色晶体，收率：68%，mp 203～205℃.元素分析C29H34N2O7Cl*HCl*H2O，计算值(%)：C 60.36，H 6.46，N 4.85；实测值(%)：C 60.40，H 6.14，N 4.59.IR(KBr) cm-1：3440，2460，3000，2960，2840，1620，1590，1520，1540，1340.1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：2.84～3.38(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.11(s,3H，ArCH3)，3.47，3.70，3.80，3.83(s,4×CH3)，4.87(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.91(s,1H，C8-H)，6.54～7.67(m,7H，Ar-H).MS(SCI)m/e：523(M+1)，371.
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1.2.7 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ7)：淡棕色晶体，收率：35%，mp 211～213℃.元素分析C28H32N2O7Cl*HCl，计算值(%)：C 61.70，H 6.10，N 5.14；实测值(%)：C 62.17，H 6.14，N 4.88.IR(KBr) cm-1：3400，2600，3000，2960，2940，2840，1610，1590，1520，1530，1370.1H-NMR(CDCl3)δ：2.85～3.40，3.55～3.67(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.53，3.75，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.02～4.94(m,5H，C1-H，2CH2N)，5.91(s,1H,C8-H)，6.50～7.91(m,8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：509(M+1)，357.
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1.2.8 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ8)：淡黄色晶体，收率：56%，mp 200～202℃.元素分析C30H30NO3Cl*HCl，计算值(%)：C 68.70，H 5.96，N 2.67；实测值(%)：C 68.69，H 5.91，N 2.65.IR(KBr) cm-1:3440，2480，3040，3000，2940，2840，1620，1600，1520，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：3.08(s,3H,C7-OCH3)，3.19～3.75(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.85(s,3H,C6-OCH3)，4.60～4.92(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.03(s,1H，C8-H)，6.67～8.32(m，12H，Ar-H).MS(SCI)m/e：488(M+1)，346.
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1.2.9 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ9)：黄色晶体，收率：55%，mp 214℃(分解).元素分析C30H30N2O5*HCl，计算值(%)：C 67.35，H 5.84，N 5.24；实测值(%)：C 67.22，H 5.96，N 5.03.IR(KBr) cm-1：3440，2520，3040，2940，2840，1610，1600，1500，1520，1340.1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(s,3H，C7-OCH3)，3.16～3.75(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.85(s,3H,C6-OCH3)，4.00～5.00(m,5H,C1-H，2CH2N),5.05(s,1H，C8-H)，6.70～8.12(m，12H，Ar-H).MS(SCI)m/e：499(M+1)，357.
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1.2.10 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(2-硝基-4-甲基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ10)：淡黄色晶体，收率：45%，mp 109～111℃.元素分析C31H32N2O5*HCl*H2O，计算值(%)：C 65.64，H 6.22，N 4.94；实测值(%)：C 65.90，H 5.99，N 4.91.IR(KBr) cm-1：3440，2600，3000，2960，2840，1620，1460，1530，1350.1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(s,3H,ArCH3)，3.06～3.58(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.13(s,3H，C7-OCH3)，3.84(s,3H,C6-OCH3),4.73～4.99(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.22(s,1H,C8-H),6.69(s,1H，C5-H)，6.91～8.29(m,10H，Ar-H).MS(SCI)m/e：513(M+1)，371.
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1.2.11 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-乙酰基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ11)：淡黄色晶体，收率：58%，mp 202～204℃.元素分析C32H33NO4*HCl*H2O，计算值(%)：C 69.87，H 6.60，N 2.55；实测值(%)：C 70.29，H 6.20，N 2.76.IR(KBr) cm-1：3440，2520，3040，3000，2960，2840，1680，1600，1520.1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(s,3H,COCH3)，3.09(s,3H，C7-OCH3)，3.10～3.80(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.86(s,3H,C6-OCH3),4.41～5.00(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.04(s,1H,C8-H),6.69(s,1H，C5-H)，6.80～7.99(m,11H，Ar-H).MS(SCI)m/e：496(M+1)，354.
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1.2.12 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-溴苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ⅱ12)：白色晶体，收率：31%，mp 117～119℃.元素分析C30H30NO3Br，计算值(%)：C 67.67，H 5.68，N 2.63；实测值(%)：C 67.66，H 5.65，N 2.60.IR(KBr) cm-1：3000，2940，1600，1590，1510，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：2.92～4.10(m,11H,C1-H，5CH2)，3.37(s,3H，C7-OCH3)，3.83(s,3H,C6-OCH3),5.77(s,1H,C8-H)，6.56～8.09(m,12H,Ar-H).MS(SCI)m/e：534，532(M+1)，392，390.
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1.2.13 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(邻-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ13)：淡黄色晶体，收率：41%，mp 161～163℃.元素分析C30H30N2O5*HCl*H2O，计算值(%)：C 65.15，H 6.01，N 5.07；实测值(%)：C 65.49，H 5.60，N 4.91.IR(KBr) cm-1：3400，2400，2960，2940，2840，1600，1580，1490，1520，1360.1H-NMR(CDCl3)δ：3.15(s,3H，C7-OCH3)，3.24～3.80(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.85(s,3H,C6-OCH3),4.70～5.10(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.24(s,1H,C8-H)，6.69(s,1H,C5-H),6.91～8.29(m,11H,Ar-H).MS(SCI)m/e：499(M+1)，357.
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2 药理试验
对所合成的化合物分别进行了高钾诱导的血管收缩抑制作用、对磷酯酶A2(PLA2)的抑制作用及体外逆转肿瘤细胞多药抗药性试验，试验结果见表1.
Tab.1 Biological activities of 2-phenoxyethyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolines
Compd.
KCl-induced/%①
PLA2/%②
IC50/nmol*L-1(reversal times)
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MCF-7
MCF-7/ADR
Ⅱ1
60
80.1(1.2)
1001.6(6.9)
Ⅱ2
0
29.9
84.5(1.1)
854.3(8.0)
Ⅱ3
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20.5
49
83.9(1.2)
568.7(12.1)
Ⅱ4
23.1
35.7
81.1(1.2)
565.0(12.2)
Ⅱ5
100
85.0(1.1)
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993.6(6.9)
Ⅱ6
51.1
82.0(1.2)
417.5(16.5)
Ⅱ7
25.5
78.2(1.2)
444.3(15.5)
Ⅱ8
26.7
86.5(1.1)
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1401.1(4.9)
Ⅱ9
60
79.9(1.2)
1760.8(3.9)
Ⅱ10
62
83.4(1.2)
656.8(10.5)
Ⅱ11
0
0
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79.7(1.2)
1168.7(5.9)
Ⅱ12
66.7
90.4(1.1)
692.3(9.9)
Ⅱ13
0
85.6(1.1)
666.8(10.3)
control
96.2
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6864.2
verapamil
92.8
689.2
①Inhibition of 80 mmol/L KCl-induced contraction of rat aortic strips by 10-6 mol/L test compounds(%)
②Inhibition of 250 μmol/L test compounds on PLA2(%) ③Effect of adriamycin on MCF-7 and MCF-7/ADR after adding 10 μmol/L test compounds
药理试验表明：化合物(Ⅱ3)和(Ⅱ4)在10-6 mol*L-1浓度时，对高钾(80 mmol*L-1氯化钾)诱导的血管收缩抑制作用与粉防己碱相当；化合物(Ⅱ5)在250 μmol*L-1浓度时，对猪胰PLA2水解HEPC(磷脂类似物，2-硫代十六酰乙基磷酸胆碱)的抑制率为100%，而对照品三氟拉嗪(TFP)、氯丙嗪(CPZ)在同一浓度下抑制率约为70%，浓度继续升高至500 μmol*L-1时，抑制率升高不显著，浓度达1000 μmol*L-1尚不能完全抑制PLA2；化合物(Ⅱ3)，(Ⅱ4)，(Ⅱ6)，(Ⅱ7)在10 μmol*L-1浓度下，对耐阿霉素的人乳腺癌细胞抗药性的逆转活性均超过阳性对照品维拉帕米由于初试药理活性不理想，因此，未做进一步的构效关系研究.
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1通讯联系人 现址：中科院上海有机化学研究所，上海 200032
参考文献
[1] Mitani K,Yoshida T,Morikawa K,et al.Phenoxyalkylamine derivatives Ⅰ.synthesis and pharmacological activities of α-isopropyl-α-[(phenoxyalkylamino)alkyl]-benzeneacetonitrile dervatives.Chem Pharm Bull,1988，36(1):367～372
[2] 孙宏斌，朱继文，倪沛洲，等.含芳氧乙胺结构异喹啉衍生物的合成及降压活性.中国药科大学学报，1993，24(1)：11～17
收稿日期:1998-11-04, 百拇医药(黄文龙 何立文1 彭司勋)
单位：中国药科大学药物化学研究室，南京 210009
关键词：异喹啉类；磷脂酶A2；肿瘤多药抗药性逆转活性
中国药物化学杂志990106 摘 要 为寻找主要作用于钙或钾通道的新型心血管药物，在已有研究基础上，结合一些钙拮抗剂和钾通道调控剂的结构特征，设计合成了13个N-芳氧乙基取代的苄基/萘甲基四氢异喹啉化合物(Ⅱ1～Ⅱ13).初步药理试验结果表明：化合物(Ⅱ3)和(Ⅱ4)对高钾诱导的血管收缩抑制作用与粉防己碱相当，化合物(Ⅱ5)抑制磷脂酶A2活性较强，化合物(Ⅱ3，Ⅱ4，Ⅱ6，Ⅱ7)对肿瘤多药抗药性的逆转活性均超过阳性对照品维拉帕米.
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Synthesis and Biological Activities
of 2-Phenoxyethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
Huang Wenlong,He Liwen,Peng Sixun
(Division of Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjng 210009)
Abstract In order to search for novel cardiovascular agents,especially those compounds acting mainly on calcium or potassium channels,on the basis of the previous work of our laboratory,together with integration of the structural features of certain calcium antagonists and potassium channel modulators,thirteen N-phenoxylethyl-1-substituted benzyl naphthylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds(Ⅱ1～Ⅱ13)were designed and synthesized.Compound (Ⅱ3) and (Ⅱ4) were similar to tetrandrine on inhibiting high KCl(80 mmol\5L\+\{-1\})-induced contraction of rat aortia at 10-6 mol*L-1 concentration .Compound (Ⅱ5) showed potent inhibiting action of phospholipases A2 in vitro.The MDR reversal activities of compound(Ⅱ3)，(Ⅱ4)，(Ⅱ6) and (Ⅱ7) were more potent than that of verapamil at 10 μmol*L-1concentration.
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Key words isoquinolines;phospholipases A2；MDR reversal activity
近年来的研究〔1，2〕认为芳氧乙胺结构是α1受体阻滞剂的一个母体结构，而许多抗心律失常药物均含有芳氧乙胺基团，据此，将芳氧乙基用作2位取代基，在苯环的不同位置引入电性、疏水性及空间位阻不尽相同的取代基，设计合成了13个未见文献报道的2-芳氧乙基四氢异喹啉类化合物(Ⅱ1～Ⅱ13)，期望发现作用于钙或钾通道的心血管药物.
目标化合物的合成是通过Bischler-Napieralski反应制备得到3，4-二氢异喹啉化合物(1)，再在甲醇中以硼氢化钾还原得到相应的四氢异喹啉化合物(2).以(2)为原料，与各种1-溴-2-(芳氧基)乙烷反应，最终制备得到化合物(Ⅱ1～Ⅱ13)，合成路线及化合物结构见图1.
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Fig.1 Route of synthesis
1 合成实验
熔点用b型管测定，温度均未校正；薄层层析板采用硅胶GF254与质量-体积浓度为0.8%的CMC-Na蒸馏水溶液充分搅匀后铺板，经105℃活化1～2 h后置干燥器内保存备用，254 nm紫外灯显色；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定；红外光谱用Perkin-Elmer 983型红外光谱仪测定，KBr压片；核磁共振谱用JEOL FX 90W型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱用Nicolet 2000型傅里叶变换质谱仪测定.
1.1 1-溴-2-(芳氧基)乙烷的制备〔以1-溴-2-(对-溴苯氧基)乙烷为例〕
对-溴苯酚4 g(0.023 mol)悬浮于15 mL水中，加入1，2-二溴乙烷4 mL(0.4 mol)，升温至120℃回流，剧烈搅拌下慢慢滴下6 mol*L-1氢氧化钠水溶液4 mL(0.024 mol)，保温反应5 h.反应毕，冷却，先向反应液中加入100 mL乙酸乙酯，再依次用1 mol*L-1氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冷冻，得白色晶体3.5 g，收率：54%，粗品直接用于下步反应.同法制得1-溴2-(对-氯苯氧基)乙烷，1-溴-2-(对-硝基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(对-乙酰基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(邻-硝基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙烷，1-溴-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)乙烷.
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1.2 目标化合物的制备通法
化合物(2)4.5 mmol溶于乙腈20 mL，加入1-溴-2-(芳氧基)乙烷5.0 mmol，无水碳酸钠5.5 mmol，100℃回流反应30 h，冷至室温，乙醚萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滴加饱和氯化氢-乙醚溶液至pH 3，减压蒸干，无水乙醇或乙醚-无水乙醇重结晶，得相应的化合物(Ⅱ1～Ⅱ13).
1.2.1 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-溴苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ1)：白色晶体，收率：38%，mp 209～211℃.元素分析C28H32NO5Br*HCl，计算值(%)：C 58.09，H 5.75，N 2.42；实测值(%)：C 57.68，H 5.65，N 2.21.IR(KBr)
cm-1：3440，2480，2940，2840，1610，1590，1520，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：2.93～3.13，3.53～3.68(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.48，3.73，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.02～4.69(m,5H，C1-H，2CH2N)，5.73(s,1H,C8-H)，6.58～6.83，7.33～7.44(m,8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：544，542(M+1)，392，390., 百拇医药
1.2.2 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ2)：淡黄色晶体，收率：48%，mp 196～198℃.元素分析C28H32NO5Cl*HCl，计算值(%)：C 62.96，H 6.23，N 2.62；实测值(%)：C 62.77，H 6.02，N 2.33.IR(KBr)
cm-1：3440，2490，2940，2840，1610，1590，1520，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：2.92～3.63，3.51～3.65(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.69，3.73，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.05～4.72(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.73(s,1H，C8-H)，6.50～7.18(m,8H,Ar-H).MS(SCI)m/e：498(M+1)，346., 百拇医药
1.2.3 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ3)：白色晶体，收率：26%，mp 180～182℃.元素分析C30H34NO6Cl*HCl，计算值(%)：C 62.50，H 6.12，N 2.43；实测值(%)：C 62.22，H 5.97，N 2.21.IR(KBr)
cm-1：3440，2320，2960，2940，2840，1680，1620，1600，1520.1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(s,3H,COCH3)，2.80～3.30，3.52～3.70(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.51，3.72，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.00～4.90(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.89(s,1H，C8-H)，6.59～7.56(m,7H，Ar-H).MS(SCI)m/e：540(M+1)，388., http://www.100md.com
1.2.4 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-乙酰基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ4)：淡黄色晶体，收率：38%，mp 202～204℃.元素分析C30H35NO6Cl*HCl，计算值(%)：C 66.47，H 6.69，N 2.58；实测值(%)：C 66.36，H 6.88，N 2.67.IR(KBr)
cm-1:3440，2520，2960，2940，2840，1670，1600，1580，1520.1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(s,3H,COCH3)，2.80～3.40(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.48，3.74，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.00～4.90(m,5H，C1-H，2CH2N)，5.74(s,1H，C8-H)，6.58～6.98，7.86～7.96(m，8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：506(M+1)，354., http://www.100md.com
1.2.5 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(对-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ5)：淡黄色晶体，收率：49%，mp 195～197℃.元素分析C28H32N2O7Cl*HCl*H2O，计算值(%)：C 59.73，H 6.27，N 4.98；实测值(%)：C 60.14，H 6.05，N 4.86.IR(KBr)
cm-1：3440，2600，2960，2840，1610，1600，1460，1520，1340.1H-NMR(CDCl3)δ：2.43～3.39(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.48，3.75，3.83，3.87(s,4×CH3)，3.92～4.92(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.75(s,1H，C8-H)，6.52～7.02，8.10～8.20(m,8H,Ar-H).MS(SCI)m/e：509(M+1),357., 百拇医药
1.2.6 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ6)：淡黄色晶体，收率：68%，mp 203～205℃.元素分析C29H34N2O7Cl*HCl*H2O，计算值(%)：C 60.36，H 6.46，N 4.85；实测值(%)：C 60.40，H 6.14，N 4.59.IR(KBr)
cm-1：3440，2460，3000，2960，2840，1620，1590，1520，1540，1340.1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：2.84～3.38(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.11(s,3H，ArCH3)，3.47，3.70，3.80，3.83(s,4×CH3)，4.87(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.91(s,1H，C8-H)，6.54～7.67(m,7H，Ar-H).MS(SCI)m/e：523(M+1)，371., http://www.100md.com
1.2.7 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(2-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ7)：淡棕色晶体，收率：35%，mp 211～213℃.元素分析C28H32N2O7Cl*HCl，计算值(%)：C 61.70，H 6.10，N 5.14；实测值(%)：C 62.17，H 6.14，N 4.88.IR(KBr)
cm-1：3400，2600，3000，2960，2940，2840，1610，1590，1520，1530，1370.1H-NMR(CDCl3)δ：2.85～3.40，3.55～3.67(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.53，3.75，3.83，3.87(s,4×CH3)，4.02～4.94(m,5H，C1-H，2CH2N)，5.91(s,1H,C8-H)，6.50～7.91(m,8H，Ar-H).MS(SCI)m/e：509(M+1)，357., 百拇医药
1.2.8 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-氯苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ8)：淡黄色晶体，收率：56%，mp 200～202℃.元素分析C30H30NO3Cl*HCl，计算值(%)：C 68.70，H 5.96，N 2.67；实测值(%)：C 68.69，H 5.91，N 2.65.IR(KBr)
cm-1:3440，2480，3040，3000，2940，2840，1620，1600，1520，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：3.08(s,3H,C7-OCH3)，3.19～3.75(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.85(s,3H,C6-OCH3)，4.60～4.92(m,5H,C1-H，2CH2N)，5.03(s,1H，C8-H)，6.67～8.32(m，12H，Ar-H).MS(SCI)m/e：488(M+1)，346., 百拇医药
1.2.9 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ9)：黄色晶体，收率：55%，mp 214℃(分解).元素分析C30H30N2O5*HCl，计算值(%)：C 67.35，H 5.84，N 5.24；实测值(%)：C 67.22，H 5.96，N 5.03.IR(KBr)
cm-1：3440，2520，3040，2940，2840，1610，1600，1500，1520，1340.1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(s,3H，C7-OCH3)，3.16～3.75(m,6H，2ArCH2，OCH2)，3.85(s,3H,C6-OCH3)，4.00～5.00(m,5H,C1-H，2CH2N),5.05(s,1H，C8-H)，6.70～8.12(m，12H，Ar-H).MS(SCI)m/e：499(M+1)，357., 百拇医药
1.2.10 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(2-硝基-4-甲基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ10)：淡黄色晶体，收率：45%，mp 109～111℃.元素分析C31H32N2O5*HCl*H2O，计算值(%)：C 65.64，H 6.22，N 4.94；实测值(%)：C 65.90，H 5.99，N 4.91.IR(KBr)
cm-1：3440，2600，3000，2960，2840，1620，1460，1530，1350.1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(s,3H,ArCH3)，3.06～3.58(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.13(s,3H，C7-OCH3)，3.84(s,3H,C6-OCH3),4.73～4.99(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.22(s,1H,C8-H),6.69(s,1H，C5-H)，6.91～8.29(m,10H，Ar-H).MS(SCI)m/e：513(M+1)，371., 百拇医药
1.2.11 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-乙酰基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ11)：淡黄色晶体，收率：58%，mp 202～204℃.元素分析C32H33NO4*HCl*H2O，计算值(%)：C 69.87，H 6.60，N 2.55；实测值(%)：C 70.29，H 6.20，N 2.76.IR(KBr)
cm-1：3440，2520，3040，3000，2960，2840，1680，1600，1520.1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(s,3H,COCH3)，3.09(s,3H，C7-OCH3)，3.10～3.80(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.86(s,3H,C6-OCH3),4.41～5.00(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.04(s,1H,C8-H),6.69(s,1H，C5-H)，6.80～7.99(m,11H，Ar-H).MS(SCI)m/e：496(M+1)，354., 百拇医药
1.2.12 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(对-溴苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ⅱ12)：白色晶体，收率：31%，mp 117～119℃.元素分析C30H30NO3Br，计算值(%)：C 67.67，H 5.68，N 2.63；实测值(%)：C 67.66，H 5.65，N 2.60.IR(KBr)
cm-1：3000，2940，1600，1590，1510，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：2.92～4.10(m,11H,C1-H，5CH2)，3.37(s,3H，C7-OCH3)，3.83(s,3H,C6-OCH3),5.77(s,1H,C8-H)，6.56～8.09(m,12H,Ar-H).MS(SCI)m/e：534，532(M+1)，392，390., 百拇医药
1.2.13 6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-(邻-硝基苯氧乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ⅱ13)：淡黄色晶体，收率：41%，mp 161～163℃.元素分析C30H30N2O5*HCl*H2O，计算值(%)：C 65.15，H 6.01，N 5.07；实测值(%)：C 65.49，H 5.60，N 4.91.IR(KBr)
cm-1：3400，2400，2960，2940，2840，1600，1580，1490，1520，1360.1H-NMR(CDCl3)δ：3.15(s,3H，C7-OCH3)，3.24～3.80(m,6H,2ArCH2，OCH2)，3.85(s,3H,C6-OCH3),4.70～5.10(m,5H,C1-H,2CH2N)，5.24(s,1H,C8-H)，6.69(s,1H,C5-H),6.91～8.29(m,11H,Ar-H).MS(SCI)m/e：499(M+1)，357., 百拇医药
2 药理试验
对所合成的化合物分别进行了高钾诱导的血管收缩抑制作用、对磷酯酶A2(PLA2)的抑制作用及体外逆转肿瘤细胞多药抗药性试验，试验结果见表1.
Tab.1 Biological activities of 2-phenoxyethyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolines
Compd.
KCl-induced/%①
PLA2/%②
IC50/nmol*L-1(reversal times)
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MCF-7
MCF-7/ADR
Ⅱ1
60
80.1(1.2)
1001.6(6.9)
Ⅱ2
0
29.9
84.5(1.1)
854.3(8.0)
Ⅱ3
, 百拇医药
20.5
49
83.9(1.2)
568.7(12.1)
Ⅱ4
23.1
35.7
81.1(1.2)
565.0(12.2)
Ⅱ5
100
85.0(1.1)
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993.6(6.9)
Ⅱ6
51.1
82.0(1.2)
417.5(16.5)
Ⅱ7
25.5
78.2(1.2)
444.3(15.5)
Ⅱ8
26.7
86.5(1.1)
, 百拇医药
1401.1(4.9)
Ⅱ9
60
79.9(1.2)
1760.8(3.9)
Ⅱ10
62
83.4(1.2)
656.8(10.5)
Ⅱ11
0
0
, 百拇医药
79.7(1.2)
1168.7(5.9)
Ⅱ12
66.7
90.4(1.1)
692.3(9.9)
Ⅱ13
0
85.6(1.1)
666.8(10.3)
control
96.2
, 百拇医药
6864.2
verapamil
92.8
689.2
①Inhibition of 80 mmol/L KCl-induced contraction of rat aortic strips by 10-6 mol/L test compounds(%)
②Inhibition of 250 μmol/L test compounds on PLA2(%) ③Effect of adriamycin on MCF-7 and MCF-7/ADR after adding 10 μmol/L test compounds
药理试验表明：化合物(Ⅱ3)和(Ⅱ4)在10-6 mol*L-1浓度时，对高钾(80 mmol*L-1氯化钾)诱导的血管收缩抑制作用与粉防己碱相当；化合物(Ⅱ5)在250 μmol*L-1浓度时，对猪胰PLA2水解HEPC(磷脂类似物，2-硫代十六酰乙基磷酸胆碱)的抑制率为100%，而对照品三氟拉嗪(TFP)、氯丙嗪(CPZ)在同一浓度下抑制率约为70%，浓度继续升高至500 μmol*L-1时，抑制率升高不显著，浓度达1000 μmol*L-1尚不能完全抑制PLA2；化合物(Ⅱ3)，(Ⅱ4)，(Ⅱ6)，(Ⅱ7)在10 μmol*L-1浓度下，对耐阿霉素的人乳腺癌细胞抗药性的逆转活性均超过阳性对照品维拉帕米由于初试药理活性不理想，因此，未做进一步的构效关系研究.
, 百拇医药
1通讯联系人 现址：中科院上海有机化学研究所，上海 200032
参考文献
[1] Mitani K,Yoshida T,Morikawa K,et al.Phenoxyalkylamine derivatives Ⅰ.synthesis and pharmacological activities of α-isopropyl-α-[(phenoxyalkylamino)alkyl]-benzeneacetonitrile dervatives.Chem Pharm Bull,1988，36(1):367～372
[2] 孙宏斌，朱继文，倪沛洲，等.含芳氧乙胺结构异喹啉衍生物的合成及降压活性.中国药科大学学报，1993，24(1)：11～17
收稿日期:1998-11-04, 百拇医药(黄文龙 何立文1 彭司勋)