四氟邻苯二甲酸的合成工艺改进
作者：温新民1 彭延庆 陈卫东
单位：温新民1(济宁医学院化学室，济宁 272113)；彭延庆 陈卫东(华东理工大学药物化工研究所，上海 200237)
关键词：四氟邻苯二甲酸；医药中间体；合成
中国药物化学杂志990113 摘 要 以四氯苯酐为原料，经酰亚胺化，氟化，水解得四氟邻苯二甲酸，该合成路线工艺简单、反应条件温和，总收率提高到79%.
An Improved Synthesis of Tetrafluorophthalic Acid
Wen Xinmin
(Department of Chemistry,Ji′ning Medical College,Ji′ning 272113)
, 百拇医药
Peng Yanqing,Chen Weidong
(Institute of Pesticides and Pharmaceuticals,East China University of Science
and Technology,Shanghai 200237)
Abstract A facile preparation of tetrafluorophthalic acid starting from tetrachlorophthalic anhydride via imidation,fluorination and hydrolysis was described.The reactions of all the steps were carried out in moderate conditions to afford an overall yield of 79%.
, http://www.100md.com
Key words tetrafluorophthalic acid;intermediate for pharmaceuticals;synthesis
含氟芳香化合物因其具有特异的生物活性而广泛应用于医药、农药领域中〔1〕.含氟芳香化合物一般具有很好的稳定性及较高的脂溶性，这一点在含氟喹诺酮类药物中表现得尤为突出.由于其具有新颖的化学结构、独特的作用机制和广谱抗菌的特点，近年来国外喹诺酮类抗菌药的新品种不断上市.特别是第三代喹诺酮类药物洛美沙星(lomefloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、第四代喹诺酮类药物左旋氧氟沙星(levofloxacin)、斯帕沙星(sparfloxacin)问世后，其起始原料2，3，4，5-四氟苯甲酸的合成越来越引起人们的关注〔2〕，但因其关键中间体四氟邻苯二甲酸的制备工艺难度大，反应条件苛刻，收率低，影响了2，3，4，5-四氟苯甲酸及其后续新药在国内的推广.笔者参考文献〔3，4〕方法，对文献中难以工业化的有关过程进行了简化和改进，着重考察了氟化过程和水解过程中的最佳工艺条件，合成了关键中间体四氟邻苯二甲酸，其合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
氟化钾为工业级，其它试剂皆为分析纯.DMF，DMSO，TMSO2(环丁砜)经干燥脱水处理.熔点用WRS-1数字熔点仪测定.水分析用DL 18卡尔*费休滴定仪测定.HPLC用Waters 2487高效液相色谱仪测定(600泵，600控制器).红外光谱用日本岛津IR-408型仪测定(KBr压片).质谱用HP 5989 A质谱仪测定.核磁共振谱用Bruker WP-100型核磁共振仪测定，TMS为内标.
1.1 N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺(2)的制备
将50 g(0.175 mol)四氯邻苯二甲酸酐、17.1 g(0.184 mol)苯胺及冰醋酸300 mL依次加入装有机械搅拌装置、球形冷凝器、温度计的三口烧瓶中，回流3 h，冷却反应液至结晶完全析出.减压抽滤，得白色鳞片状晶体(2)62 g,mp 274.2～275.1℃(文献〔4〕mp 274～275℃)，收率：98%，HPLC测其转化率为100%，产物纯度为99.5%.
, 百拇医药
1.2 N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺(3)的制备
将20 g(0.055 mol)化合物(2)、经脱水处理的26 g(0.443 mol)氟化钾、DMF(120 mL)依次加入装有温度计、球形冷凝管、干燥管的三口烧瓶中，在充分搅拌下升温至150℃，加入1 g相转移催化剂PEG-6000，反应8 h，冷却，过滤除盐，滤饼用少量DMF(10 mL×2)洗涤，将滤液倒入500 mL冷水中，析出大量土黄色固体.抽滤，水洗，干燥后用乙酸重结晶得浅黄色固体(3)13.5 g，mp 209.5～211℃(文献〔4〕mp 210～211℃)，收率：86%.元素分析F，实测值：25.78%(理论值：25.76%).IR(KBr)
cm-1：3400，1725，1500，1410.MS m/e：295(100，M)，251(66.685，M-CO2)，176(16.102，M-C7H5NO)，148(53.198，M-C8H5NO2).
, http://www.100md.com
1.3 四氟邻苯二甲酸(1)的合成
19.2 g(0.065 mol)化合物(3)与50%硫酸(150 mL)混合，加入0.08 g十二烷基苯磺酸钠，机械搅拌下回流反应，1 h后体系呈均相，继续以TLC跟踪，4 h后原料点消失，停止反应.以10%的氢氧化钠调节反应液呈弱酸性，乙醚提取，提取液水洗后再用无水硫酸镁干燥，蒸除乙醚后得粗品，提纯得白色粉末状化合物(1)14.6 g，收率：94%，mp 149.1～151℃(文献〔5〕mp 148～152℃).IR(KBr) cm-1：3400，3000，1710，1625，1480.13C-NMR谱符合结构特征.
2 结果与讨论
2.1 相转移催化剂对氟化反应的影响
, 百拇医药
由于氟盐氟化反应是固-液两相反应，加入相转移催化剂可以降低反应温度、缩短反应时间、提高收率.表1中列出不同相转移催化剂对四氟产物转化率的影响.(反应温度150℃，HPLC：流动相为无水甲醇-水(v∶v=4∶1)，测定波长254 nm，溶剂DMF，流速1.00 mL/min，反应时间8 h).由表1可以看出：PEG-6000催化效果最好，反应速度最快，经HPLC分析未见副产物.
Tab.1 The effects of catalysts on conversion
of tetrafluoride
The name
of catalyst
Conversion/%
4 h
, 百拇医药
6 h
8 h
10 h
Me(CH2)15P+Ph\-3Br-
46
88
85
86
C5H5N+C16H33Br-
57
, 百拇医药
88
91
96
Me(CH2)15N+Me3Br-
38
52
62
66
PEG-6000
84
92
96
, http://www.100md.com
96
2.2 溶剂对氟化反应的影响
尽管 CF 键的热力学强度较大，但氟的电负性可使反应过渡态稳定，在动力学上易被 OH-，NH2 等强亲核试剂取代，因此氟代反应必须在无水条件下及非质子极性溶剂中进行，以防氟的水解等副反应的发生.表2中给出以PEG-6000为催化剂，反应温度为150℃的转化率情况，选用DMF，DMSO，TMSO2三种常用溶剂.结果表明：DMF作溶剂效果较其它两种要好.Tab.2 The effects of solvents on conversion
Solvent
Conversion/%
4 h
, http://www.100md.com
6 h
8 h
10 h
DMF
84
92
96
96
DMSO
88
89
94
93
, 百拇医药 TMSO2
54
70
84
92
2.3 反应时间和反应温度对氟化反应的影响
在加入转移催化剂的情况下，反应时间以8 h为宜，反应时间过短则中间产物二氟化物和三氟化物较多，反应不完全；反应时间过长则会发生一些副反应.反应温度控制在150℃为宜，温度过高则使反应物焦化严重，过低则反应时间大大延长，且反应不完全.
2.4 表面活性剂对水解过程的影响
按文献〔4〕方法水解反应需19 h，反应物因具有较强疏水性而团聚，难以分散，为此加入少量表面活性剂，将粉状物料表面由憎水性转变为亲水性，使之均匀分散于水相中，反应时间缩短为4 h.比较3种类型的表面活性剂，发现使用十六烷基三甲基溴化铵和十二烷基苯磺酸钠均能起到很好的分散效果.尽管十二烷基苯磺酸钠用量(0.08 g)比前者(0.06 g)稍大，但因其价格低廉，故适用于工业生产.高分子型表面活性剂(如PEG-6000)分散效果较差，估计是由于聚合物长链在颗粒间的架桥作用所致.
, 百拇医药
综合上述研究的结果，得出四氟邻苯二甲酸合成的最佳工艺条件为：DMF为溶剂，PEG-6000为相转移催化剂，温度控制在150℃左右，反应8 h，氟化反应收率可达86%，水解反应过程中加入少量表面活性剂十二烷基苯磺酸钠，三步反应的总收率为79%，工业化生产极为有利.
1通讯联系人
参考文献
[1] 陈德化，黄健华.含氟芳香、杂环化合物的开发与进展.有机氟工业，1995，(1)：12～27
[2] 田治明，郭惠元.2，3，4，5-四氟苯甲酸合成路线图解.中国医药工业杂志，1993，24(9)：426～428
[3] Kumai S,Seki T,Ochiai H.Preparation of fluorobenzoic acids and their intermediate fluorophthalimides.Jpn Kokai Tokkyo Koho,JP 90145538.1990-06-05(CA 1990，113:152040 c)
[4] Nowak DM,Lin HC.N-phenyltetrafluorophthalimide.US 5047553.1991-09-10(CA 1991，115：279811b)
[5] 陈卫东，唐军.2，3，4，5-四氟苯甲酸的合成.中国医药工业杂志，1994，25(8)：360～361
收稿日期:1998-10-26, 百拇医药(温新民1 彭延庆 陈卫东)
单位：温新民1(济宁医学院化学室，济宁 272113)；彭延庆 陈卫东(华东理工大学药物化工研究所，上海 200237)
关键词：四氟邻苯二甲酸；医药中间体；合成
中国药物化学杂志990113 摘 要 以四氯苯酐为原料，经酰亚胺化，氟化，水解得四氟邻苯二甲酸，该合成路线工艺简单、反应条件温和，总收率提高到79%.
An Improved Synthesis of Tetrafluorophthalic Acid
Wen Xinmin
(Department of Chemistry,Ji′ning Medical College,Ji′ning 272113)
, 百拇医药
Peng Yanqing,Chen Weidong
(Institute of Pesticides and Pharmaceuticals,East China University of Science
and Technology,Shanghai 200237)
Abstract A facile preparation of tetrafluorophthalic acid starting from tetrachlorophthalic anhydride via imidation,fluorination and hydrolysis was described.The reactions of all the steps were carried out in moderate conditions to afford an overall yield of 79%.
, http://www.100md.com
Key words tetrafluorophthalic acid;intermediate for pharmaceuticals;synthesis
含氟芳香化合物因其具有特异的生物活性而广泛应用于医药、农药领域中〔1〕.含氟芳香化合物一般具有很好的稳定性及较高的脂溶性，这一点在含氟喹诺酮类药物中表现得尤为突出.由于其具有新颖的化学结构、独特的作用机制和广谱抗菌的特点，近年来国外喹诺酮类抗菌药的新品种不断上市.特别是第三代喹诺酮类药物洛美沙星(lomefloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、第四代喹诺酮类药物左旋氧氟沙星(levofloxacin)、斯帕沙星(sparfloxacin)问世后，其起始原料2，3，4，5-四氟苯甲酸的合成越来越引起人们的关注〔2〕，但因其关键中间体四氟邻苯二甲酸的制备工艺难度大，反应条件苛刻，收率低，影响了2，3，4，5-四氟苯甲酸及其后续新药在国内的推广.笔者参考文献〔3，4〕方法，对文献中难以工业化的有关过程进行了简化和改进，着重考察了氟化过程和水解过程中的最佳工艺条件，合成了关键中间体四氟邻苯二甲酸，其合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
氟化钾为工业级，其它试剂皆为分析纯.DMF，DMSO，TMSO2(环丁砜)经干燥脱水处理.熔点用WRS-1数字熔点仪测定.水分析用DL 18卡尔*费休滴定仪测定.HPLC用Waters 2487高效液相色谱仪测定(600泵，600控制器).红外光谱用日本岛津IR-408型仪测定(KBr压片).质谱用HP 5989 A质谱仪测定.核磁共振谱用Bruker WP-100型核磁共振仪测定，TMS为内标.
1.1 N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺(2)的制备
将50 g(0.175 mol)四氯邻苯二甲酸酐、17.1 g(0.184 mol)苯胺及冰醋酸300 mL依次加入装有机械搅拌装置、球形冷凝器、温度计的三口烧瓶中，回流3 h，冷却反应液至结晶完全析出.减压抽滤，得白色鳞片状晶体(2)62 g,mp 274.2～275.1℃(文献〔4〕mp 274～275℃)，收率：98%，HPLC测其转化率为100%，产物纯度为99.5%.
, 百拇医药
1.2 N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺(3)的制备
将20 g(0.055 mol)化合物(2)、经脱水处理的26 g(0.443 mol)氟化钾、DMF(120 mL)依次加入装有温度计、球形冷凝管、干燥管的三口烧瓶中，在充分搅拌下升温至150℃，加入1 g相转移催化剂PEG-6000，反应8 h，冷却，过滤除盐，滤饼用少量DMF(10 mL×2)洗涤，将滤液倒入500 mL冷水中，析出大量土黄色固体.抽滤，水洗，干燥后用乙酸重结晶得浅黄色固体(3)13.5 g，mp 209.5～211℃(文献〔4〕mp 210～211℃)，收率：86%.元素分析F，实测值：25.78%(理论值：25.76%).IR(KBr)
cm-1：3400，1725，1500，1410.MS m/e：295(100，M)，251(66.685，M-CO2)，176(16.102，M-C7H5NO)，148(53.198，M-C8H5NO2)., http://www.100md.com
1.3 四氟邻苯二甲酸(1)的合成
19.2 g(0.065 mol)化合物(3)与50%硫酸(150 mL)混合，加入0.08 g十二烷基苯磺酸钠，机械搅拌下回流反应，1 h后体系呈均相，继续以TLC跟踪，4 h后原料点消失，停止反应.以10%的氢氧化钠调节反应液呈弱酸性，乙醚提取，提取液水洗后再用无水硫酸镁干燥，蒸除乙醚后得粗品，提纯得白色粉末状化合物(1)14.6 g，收率：94%，mp 149.1～151℃(文献〔5〕mp 148～152℃).IR(KBr)
cm-1：3400，3000，1710，1625，1480.13C-NMR谱符合结构特征.2 结果与讨论
2.1 相转移催化剂对氟化反应的影响
, 百拇医药
由于氟盐氟化反应是固-液两相反应，加入相转移催化剂可以降低反应温度、缩短反应时间、提高收率.表1中列出不同相转移催化剂对四氟产物转化率的影响.(反应温度150℃，HPLC：流动相为无水甲醇-水(v∶v=4∶1)，测定波长254 nm，溶剂DMF，流速1.00 mL/min，反应时间8 h).由表1可以看出：PEG-6000催化效果最好，反应速度最快，经HPLC分析未见副产物.
Tab.1 The effects of catalysts on conversion
of tetrafluoride
The name
of catalyst
Conversion/%
4 h
, 百拇医药
6 h
8 h
10 h
Me(CH2)15P+Ph\-3Br-
46
88
85
86
C5H5N+C16H33Br-
57
, 百拇医药
88
91
96
Me(CH2)15N+Me3Br-
38
52
62
66
PEG-6000
84
92
96
, http://www.100md.com
96
2.2 溶剂对氟化反应的影响
尽管 CF 键的热力学强度较大，但氟的电负性可使反应过渡态稳定，在动力学上易被 OH-，NH2 等强亲核试剂取代，因此氟代反应必须在无水条件下及非质子极性溶剂中进行，以防氟的水解等副反应的发生.表2中给出以PEG-6000为催化剂，反应温度为150℃的转化率情况，选用DMF，DMSO，TMSO2三种常用溶剂.结果表明：DMF作溶剂效果较其它两种要好.Tab.2 The effects of solvents on conversion
Solvent
Conversion/%
4 h
, http://www.100md.com
6 h
8 h
10 h
DMF
84
92
96
96
DMSO
88
89
94
93
, 百拇医药 TMSO2
54
70
84
92
2.3 反应时间和反应温度对氟化反应的影响
在加入转移催化剂的情况下，反应时间以8 h为宜，反应时间过短则中间产物二氟化物和三氟化物较多，反应不完全；反应时间过长则会发生一些副反应.反应温度控制在150℃为宜，温度过高则使反应物焦化严重，过低则反应时间大大延长，且反应不完全.
2.4 表面活性剂对水解过程的影响
按文献〔4〕方法水解反应需19 h，反应物因具有较强疏水性而团聚，难以分散，为此加入少量表面活性剂，将粉状物料表面由憎水性转变为亲水性，使之均匀分散于水相中，反应时间缩短为4 h.比较3种类型的表面活性剂，发现使用十六烷基三甲基溴化铵和十二烷基苯磺酸钠均能起到很好的分散效果.尽管十二烷基苯磺酸钠用量(0.08 g)比前者(0.06 g)稍大，但因其价格低廉，故适用于工业生产.高分子型表面活性剂(如PEG-6000)分散效果较差，估计是由于聚合物长链在颗粒间的架桥作用所致.
, 百拇医药
综合上述研究的结果，得出四氟邻苯二甲酸合成的最佳工艺条件为：DMF为溶剂，PEG-6000为相转移催化剂，温度控制在150℃左右，反应8 h，氟化反应收率可达86%，水解反应过程中加入少量表面活性剂十二烷基苯磺酸钠，三步反应的总收率为79%，工业化生产极为有利.
1通讯联系人
参考文献
[1] 陈德化，黄健华.含氟芳香、杂环化合物的开发与进展.有机氟工业，1995，(1)：12～27
[2] 田治明，郭惠元.2，3，4，5-四氟苯甲酸合成路线图解.中国医药工业杂志，1993，24(9)：426～428
[3] Kumai S,Seki T,Ochiai H.Preparation of fluorobenzoic acids and their intermediate fluorophthalimides.Jpn Kokai Tokkyo Koho,JP 90145538.1990-06-05(CA 1990，113:152040 c)
[4] Nowak DM,Lin HC.N-phenyltetrafluorophthalimide.US 5047553.1991-09-10(CA 1991，115：279811b)
[5] 陈卫东，唐军.2，3，4，5-四氟苯甲酸的合成.中国医药工业杂志，1994，25(8)：360～361
收稿日期:1998-10-26, 百拇医药(温新民1 彭延庆 陈卫东)