急性失血性休克家兔NO含量变化及654-2和地塞米松的保护作用
作者：赵 青 梁仲培 刘金保 吴 卫 林毅红 王桂房
单位：赵 青 梁仲培 刘金保 吴 卫 林毅红 王桂房 广州医学院病生教研室，广州 510180
关键词：失血性休克；一氧化氮；山莨菪碱；地塞米松
提要 本研究均动脉压(MAP)为5.33kPa造成家兔急性失血性休克，然后立即使用山莨菪碱(654-2)或地塞米松(Dex)处理，观察各组动物生存时间、生存率、MAP及其外周血一氧化氮(NO)的动态变化。结果：未处理的失血性休克家兔于154.0±23.5min(85.6%)内死亡，地塞米松和654-2联合应用显著提高其生存时间与生存率(P<0.05)。Dex组NO水平较失血性休 克组显著降低，而654-2组NO水平改变不明显。结论：急性失血性休克家兔NO水平升高，地塞米松治疗失血性休克的作用可能与其减少NO的含量有关，而山莨菪碱的治疗作用可能有所不同。山莨菪碱和地塞米松联合应用效果更好。
, http://www.100md.com
中图分类号 R605.971
The Changes of NO in Rabbits with Acute
Haemorrhagic Shock and the Effect of
654-2 and Dexamethasone on the Rabbits
Zhao Qing, LiangZhongpei, Liu Jinbao, et al
(Dept. of Pathophysiology,Guangzhou Medical College,Guangzhou 510182)
the changes of survival duration,survival rate,mean arteral pressure (MAP) and peripheral blood nitric oxide (NO) in rabbits with acute haemorrhagic shock were detected,and the effects of 654-2 and Dexamethasone (Dex) on the rabbits were observed by bleeding rabbits until the MAP was 5.33kpa.The rabbits with acrte hemorrhagic shock died in 154±23.5 min after bleeding.Dex and 654-2 together made the survival duration and the survival rate increased significantly(P<0.05).The No level in the shock rabbits treated with Dex was lower than that in the shock rabbits without treatment significantly (P<0.05).However,the No level in the shock rabbits treated with 654-2 was similar to that in the shock rabbits.The No level in rabbits with acute hemorrhagic shock was higher than that in the control (P<0.05).Dex might effect on hemorrhagic shock by reducing the No level while 654-2 might do this by other mechanism Dex and 654-2 together are more effective than either of them applied individually.
, 百拇医药
Key words Hemorrhagic shock; Nitric oxide ;654-2;Dexamethasone
休克是由于急性循环障碍使组织血液灌流量严重不足，以至各重要生命器官机能代谢发生严重障碍的一个全身性病理过程。改善和活跃微循环是预防和治疗休克的重要手段。山莨菪碱和地塞米松能改善微循环，降低某些炎性介质及前炎性介质的致病作用[1]。NO作为一个新发现的内源性血管舒张物质，在维持机体血管张力，保持血压处于正常水平，抑制血小板粘附、聚集和防止血栓形成，保证组织器官的有效血液灌流发挥一定的作用。NO具有多方面的生理学功能和病理学意义，但有关家兔急性失血性休克时NO的动态变化及山莨菪碱和地塞米松的作用的报道尚未见到，故本文从此角度作一个探讨。
1 材料与方法
1.1 家兔急性失血性休克动物模型复制
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健康家兔24只，雌雄兼有，体重2～3Kg,以2.5%戊巴比妥1ml/kg耳静脉给药麻醉，常规分离 左颈总动脉并插管连接生理二道记录仪测MAP，同时分离右颈总动脉作动脉采血用，放血前测定实验兔的MAP和动脉血NO浓度，自左颈总动脉快速放血至5.33KPa为休克状态[2] 。
1.2 实验分组与给药 实验兔分4组：①即失血性休克组(Hem组、n=5)；②失血性 休克山莨菪碱处理组(654-2组、n=6)：放血后立即静注山莨菪碱2mg/kg；③失血休克地塞米松处理组(Dex组、n=6)：放血后立即静注地塞米松2mg/kg；④失血性休克山莨菪碱地塞米松处理组(654-2+Dex组、n=7)：放血后立即静注山莨菪碱2mg/kg和地塞米松2mg/kg。
1.3 观察指标
1.3.1 家兔生存率、生存时间与MAP：自快速放血至家兔进入休克状态时开 始计时，分别于放血后30min、60min、120min、180min、240min计数各组家兔存活数，并记录死亡时间及测量家兔MAP。
, 百拇医药
1.3.2 动脉血浆NO水平检测：分别于家兔休克后30min、60min、120min、1 80min、240min取动脉血，离心、取血浆测定NO-2/NO-3含量(硝酸还原酶法)，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。测定方法步骤按照试剂盒说明书进行。
1.3.3 统计方法：结果用均数±标准差(
±s)表示，计 量资料经方差分析和Bartlett(P<0.05)齐性检验，而对于有关生存率资料则使用Fisher精确检验法。
2 结果
2.1 各组家兔生存率与生存时间(表1)：
表1 654-2和地塞米松对失血性休克家兔生存率与生存时间的影响 组别
, 百拇医药
生存动物数(出血后)
平均生存时间(min)
30min
60min
120min
180min
240min
Hem
5
5
4
2
0
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154.0±23.5
654-2
6
6
6
4
2
197.2±18.4*
Dex
6
6
6
4
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3
201.9±15.6*
Dex+654-2
7
7
7
7
6*
234.6±5.5**
P<0.05*/0.01**均与Hem组比较
Hem:Haemorrhagic shock Dex:Dexamethasone
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从表1可以看出，各处理组家兔生存率较失血性休克组呈上升趋势，以654-2+Dex组生存至4h时其生存率上升尤为明显(P<0.05)，各处理组家兔生存时间较失血性休克组明显延长(P<0.05/<0.01)；
2.2 各组家兔MAP(表2)
表2 654-2和地塞米松注射后不同时间平均动脉压的变化(MAP) 组别
出血前
药物注射后
30min
60min
120min
180min
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240min
Hem
12.01±1.02
5.31±0.24
4.84±0.47
2.21±0.41
2.01±0.43
0.92
654-2
11.61±1.04
5.34±0.43
5.01±0.52
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4.64±0.72*
4.62±0.49*
4.12± 0.72*
Dex
11.81±0.90
5.21±0.36
4.92±1.14
5.12±0.31*
4.82±0.52*
5.41±0. 36*
, 百拇医药
654-2+Dex
12.22±0.84
5.30±0.57
5.42±0.81
7.01±1.04*
6.88±0.64*
6. 82±0.72*
P<0.05*均与Hem组比较
从表2结果可以看出，失血性休克家兔血压呈不断下降趋势、甚至死亡，而各处理组血压较失血性休克组有所回升(P<0.05)。
, 百拇医药
2.3 各组家兔外周血浆NO的变化(表3)
表3 家兔外周血浆NO的变化(±sμmol/l) 组别
出血前
药物注射后
30min
60min
120min
180min
240min
Hem
28.01±4.21
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28.42±5.12
30.14±4.23
40.64±7.11Δ
44.36±5.93Δ
40 .311Δ
654-2
29.42±3.74
29.31±4.57
32.12±5.82
41.47±5.62
48.01±6.21
, 百拇医药
44.42±3 .41
Dex
30.10±4.40
31.04±5.72
31.64±5.91
32.18±6.53*
32.01±4.11*
33.6 2±3.84*
654-2+Dex
32.01±4.92
31.84±7.02
, 百拇医药
29.56±6.21
30.91±8.40*
29.41±7.14*
30.01±6.20
P<0.05*均与Hem组比较 P<0.05Δ与出血前正常组比较
从表3结果表明，家兔发生失血性休克后60min NO含量有升高，但不显著(P>0.05)至120 min时显著升高(P<0.05):654-2治疗组家兔NO的变化较失血性休克组变化无明显差异(P >0.05)，而Dex组及654-2+Dex组家兔NO较失血性休克组明显下降(P<0.01)。
3 讨论
, 百拇医药
本实验结果提示，654-2和地塞米松均对失血性休克有治疗作用，能改善家兔低血压状态，延缓家兔生存时间，提高其生存率，而654-2+Dex组成尤为明显。但从表3结果可以看出，失血性休克家兔NO含量自2h始开始明显升高，Dex处理组NO含量较其明显下降(P<0.05) ，而654-2处理组的NO却未见下降，提示家兔失血性休克的发生与NO的增多有关，Dex对失血性休克的治疗作用可能与NO的减少有关。而654-2的作用可能与之不同。
有研究结果表明，感染性休克的血压下降是由NO的生成过量所致[3]，失血性休克也是由于NO大量生成后导致肾上腺素、去甲肾上腺素和血管紧张素等低反应性造成的，亦说明失血性休克后期体内NO产生过多可能参与了血管反应性下降的发生，Dex可通过抑制一氧化氮合成酶(NOS)mRNA的转录而阻止NO的合成[6]，NOS分为结构型(cNOS)和诱导型(iNOS)两类，cNOS生成基础量的NO，而iNOS生成大量NO。cNOS主要为血管内皮细胞产生，而iNOS主要产生于巨噬细胞、血管平滑肌细胞等，病理情况下，多种细胞因子上调巨噬细胞等内的iNOS的mRNA表达，立即产生大量的iNOS和NO[7]，从而导致血管的低反应性。Knowles等[8]的研究证实，糖皮质激素具有抑制iNOS mRNA表达的功能，推测Dex可能通过下调iNOS的mRNA表达，引起iNOS下降，NO分泌减少，从而对急性失血性休克家兔产生明显的保护作用。但为什么山莨菪碱组NO又较失血性休克组无显著变化呢?有资料表明，各种休克时通过中介物氧自由基介导的脂质过氧化反应造成对组织细胞的损伤，从而促进了休克的发生与发展。山莨菪碱为M胆碱受体阻断剂，它除了可以扩张血管改善微循环外，还可稳定生物膜。推测其与山莨菪碱避免了膜的脂质过氧化反应有关，已有研究表明山莨菪碱能保护或提高细胞超氧化物歧化酶活性[9]，这一作用说明山莨菪碱有清除自由基的可能。山莨菪碱维持了自由基的清除酶系统的活性，促其清除自由基。已知活性氧自由基与NO结合使其活性迅速丧失[10]，故考虑山莨菪碱可以通过清除活性氧自由基改善微循环而达到治疗休克的目的。但同时因为活性氧的减少而减少了NO的失活，故654-2处理组NO改变不明显，甚至有上升趋势。这亦提示，休克的发生是与氧自由基的增多，NO增加等多因素有关，而各自治疗休克的机制可能有所不同，临床上采用654-2地塞米松综合治疗措施应该是效果更好更合理些。
, 百拇医药
参考文献
1 岳茂兴.腹部外科多器官功能衰竭的特点及其现代救治.普外临床，1996；11(2) ：72
2 周其全，支东学.高渗盐水输入对低氧条件下失血性休克家兔内分泌功能的影响.中国病理生理杂志，1996；12(1)63
3 Evans TE.Oarpenteer A, Kinderman H,et al.Evidence of increased nitric oxide production in patients with the sepsis syndrome.Circ shock,1993;41:77
4 Thiemermann C,Szabo C,Mitchell JA,et al.Vascular hyporeactivity to vasoconstrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorrhagic shock is mediated by nitric oxide.Proc Acad Sci USA,1993;90:267
, 百拇医药
5 杨贵远，赵克森，姜勇.一氧化氮参与失血性休克后期血管反应性下降的发生.中国病理生理学杂志，1998；14(3)：265
6 Randomski MW,Palmer E M J,Moncoda S.Glucocorticoids inhibit the exepression of an inducible but not the constitutive nitric oxide synthase in vascular endothelial cells.Proc Natl Acad Sci USA,1990;87:10043
7 Warren JB,Pons F,Brady AJB.Nitric oxide biology;implications for cardiovascular therapeutics.cardiovas Res,1994;28:25～30
, 百拇医药 8 KnowlesRG,Salter M,Brooks SL, et al.Antiinflammatory glucocorticoids inhibit the induction by endotoxin of nitric oxide synthase in the lung、liver and aorta of the rat.Biochem Biophys Res Comm,1990;172(3):10427
9 戴顺龄，原琪，严仪照.654-2与川芎嗪对实验性肺水肿大鼠红细胞超氧化物歧化酶变化的作用.生理科学，1988；8(5)：388
10 Kesnry J F,Jrrita J A.Atherosclerosis,oxidative stress and antioxidant protection.Progr Cardiovasc Disease,1995;38:129
(收稿：1998-12-15), 百拇医药
单位：赵 青 梁仲培 刘金保 吴 卫 林毅红 王桂房 广州医学院病生教研室，广州 510180
关键词：失血性休克；一氧化氮；山莨菪碱；地塞米松
提要 本研究均动脉压(MAP)为5.33kPa造成家兔急性失血性休克，然后立即使用山莨菪碱(654-2)或地塞米松(Dex)处理，观察各组动物生存时间、生存率、MAP及其外周血一氧化氮(NO)的动态变化。结果：未处理的失血性休克家兔于154.0±23.5min(85.6%)内死亡，地塞米松和654-2联合应用显著提高其生存时间与生存率(P<0.05)。Dex组NO水平较失血性休 克组显著降低，而654-2组NO水平改变不明显。结论：急性失血性休克家兔NO水平升高，地塞米松治疗失血性休克的作用可能与其减少NO的含量有关，而山莨菪碱的治疗作用可能有所不同。山莨菪碱和地塞米松联合应用效果更好。
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中图分类号 R605.971
The Changes of NO in Rabbits with Acute
Haemorrhagic Shock and the Effect of
654-2 and Dexamethasone on the Rabbits
Zhao Qing, LiangZhongpei, Liu Jinbao, et al
(Dept. of Pathophysiology,Guangzhou Medical College,Guangzhou 510182)
the changes of survival duration,survival rate,mean arteral pressure (MAP) and peripheral blood nitric oxide (NO) in rabbits with acute haemorrhagic shock were detected,and the effects of 654-2 and Dexamethasone (Dex) on the rabbits were observed by bleeding rabbits until the MAP was 5.33kpa.The rabbits with acrte hemorrhagic shock died in 154±23.5 min after bleeding.Dex and 654-2 together made the survival duration and the survival rate increased significantly(P<0.05).The No level in the shock rabbits treated with Dex was lower than that in the shock rabbits without treatment significantly (P<0.05).However,the No level in the shock rabbits treated with 654-2 was similar to that in the shock rabbits.The No level in rabbits with acute hemorrhagic shock was higher than that in the control (P<0.05).Dex might effect on hemorrhagic shock by reducing the No level while 654-2 might do this by other mechanism Dex and 654-2 together are more effective than either of them applied individually.
, 百拇医药
Key words Hemorrhagic shock; Nitric oxide ;654-2;Dexamethasone
休克是由于急性循环障碍使组织血液灌流量严重不足，以至各重要生命器官机能代谢发生严重障碍的一个全身性病理过程。改善和活跃微循环是预防和治疗休克的重要手段。山莨菪碱和地塞米松能改善微循环，降低某些炎性介质及前炎性介质的致病作用[1]。NO作为一个新发现的内源性血管舒张物质，在维持机体血管张力，保持血压处于正常水平，抑制血小板粘附、聚集和防止血栓形成，保证组织器官的有效血液灌流发挥一定的作用。NO具有多方面的生理学功能和病理学意义，但有关家兔急性失血性休克时NO的动态变化及山莨菪碱和地塞米松的作用的报道尚未见到，故本文从此角度作一个探讨。
1 材料与方法
1.1 家兔急性失血性休克动物模型复制
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健康家兔24只，雌雄兼有，体重2～3Kg,以2.5%戊巴比妥1ml/kg耳静脉给药麻醉，常规分离 左颈总动脉并插管连接生理二道记录仪测MAP，同时分离右颈总动脉作动脉采血用，放血前测定实验兔的MAP和动脉血NO浓度，自左颈总动脉快速放血至5.33KPa为休克状态[2] 。
1.2 实验分组与给药 实验兔分4组：①即失血性休克组(Hem组、n=5)；②失血性 休克山莨菪碱处理组(654-2组、n=6)：放血后立即静注山莨菪碱2mg/kg；③失血休克地塞米松处理组(Dex组、n=6)：放血后立即静注地塞米松2mg/kg；④失血性休克山莨菪碱地塞米松处理组(654-2+Dex组、n=7)：放血后立即静注山莨菪碱2mg/kg和地塞米松2mg/kg。
1.3 观察指标
1.3.1 家兔生存率、生存时间与MAP：自快速放血至家兔进入休克状态时开 始计时，分别于放血后30min、60min、120min、180min、240min计数各组家兔存活数，并记录死亡时间及测量家兔MAP。
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1.3.2 动脉血浆NO水平检测：分别于家兔休克后30min、60min、120min、1 80min、240min取动脉血，离心、取血浆测定NO-2/NO-3含量(硝酸还原酶法)，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。测定方法步骤按照试剂盒说明书进行。
1.3.3 统计方法：结果用均数±标准差(
±s)表示，计 量资料经方差分析和Bartlett(P<0.05)齐性检验，而对于有关生存率资料则使用Fisher精确检验法。2 结果
2.1 各组家兔生存率与生存时间(表1)：
表1 654-2和地塞米松对失血性休克家兔生存率与生存时间的影响 组别
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生存动物数(出血后)
平均生存时间(min)
30min
60min
120min
180min
240min
Hem
5
5
4
2
0
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154.0±23.5
654-2
6
6
6
4
2
197.2±18.4*
Dex
6
6
6
4
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3
201.9±15.6*
Dex+654-2
7
7
7
7
6*
234.6±5.5**
P<0.05*/0.01**均与Hem组比较
Hem:Haemorrhagic shock Dex:Dexamethasone
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从表1可以看出，各处理组家兔生存率较失血性休克组呈上升趋势，以654-2+Dex组生存至4h时其生存率上升尤为明显(P<0.05)，各处理组家兔生存时间较失血性休克组明显延长(P<0.05/<0.01)；
2.2 各组家兔MAP(表2)
表2 654-2和地塞米松注射后不同时间平均动脉压的变化(MAP) 组别
出血前
药物注射后
30min
60min
120min
180min
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240min
Hem
12.01±1.02
5.31±0.24
4.84±0.47
2.21±0.41
2.01±0.43
0.92
654-2
11.61±1.04
5.34±0.43
5.01±0.52
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4.64±0.72*
4.62±0.49*
4.12± 0.72*
Dex
11.81±0.90
5.21±0.36
4.92±1.14
5.12±0.31*
4.82±0.52*
5.41±0. 36*
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654-2+Dex
12.22±0.84
5.30±0.57
5.42±0.81
7.01±1.04*
6.88±0.64*
6. 82±0.72*
P<0.05*均与Hem组比较
从表2结果可以看出，失血性休克家兔血压呈不断下降趋势、甚至死亡，而各处理组血压较失血性休克组有所回升(P<0.05)。
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2.3 各组家兔外周血浆NO的变化(表3)
表3 家兔外周血浆NO的变化(
±sμmol/l) 组别出血前
药物注射后
30min
60min
120min
180min
240min
Hem
28.01±4.21
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28.42±5.12
30.14±4.23
40.64±7.11Δ
44.36±5.93Δ
40 .311Δ
654-2
29.42±3.74
29.31±4.57
32.12±5.82
41.47±5.62
48.01±6.21
, 百拇医药
44.42±3 .41
Dex
30.10±4.40
31.04±5.72
31.64±5.91
32.18±6.53*
32.01±4.11*
33.6 2±3.84*
654-2+Dex
32.01±4.92
31.84±7.02
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29.56±6.21
30.91±8.40*
29.41±7.14*
30.01±6.20
P<0.05*均与Hem组比较 P<0.05Δ与出血前正常组比较
从表3结果表明，家兔发生失血性休克后60min NO含量有升高，但不显著(P>0.05)至120 min时显著升高(P<0.05):654-2治疗组家兔NO的变化较失血性休克组变化无明显差异(P >0.05)，而Dex组及654-2+Dex组家兔NO较失血性休克组明显下降(P<0.01)。
3 讨论
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本实验结果提示，654-2和地塞米松均对失血性休克有治疗作用，能改善家兔低血压状态，延缓家兔生存时间，提高其生存率，而654-2+Dex组成尤为明显。但从表3结果可以看出，失血性休克家兔NO含量自2h始开始明显升高，Dex处理组NO含量较其明显下降(P<0.05) ，而654-2处理组的NO却未见下降，提示家兔失血性休克的发生与NO的增多有关，Dex对失血性休克的治疗作用可能与NO的减少有关。而654-2的作用可能与之不同。
有研究结果表明，感染性休克的血压下降是由NO的生成过量所致[3]，失血性休克也是由于NO大量生成后导致肾上腺素、去甲肾上腺素和血管紧张素等低反应性造成的，亦说明失血性休克后期体内NO产生过多可能参与了血管反应性下降的发生，Dex可通过抑制一氧化氮合成酶(NOS)mRNA的转录而阻止NO的合成[6]，NOS分为结构型(cNOS)和诱导型(iNOS)两类，cNOS生成基础量的NO，而iNOS生成大量NO。cNOS主要为血管内皮细胞产生，而iNOS主要产生于巨噬细胞、血管平滑肌细胞等，病理情况下，多种细胞因子上调巨噬细胞等内的iNOS的mRNA表达，立即产生大量的iNOS和NO[7]，从而导致血管的低反应性。Knowles等[8]的研究证实，糖皮质激素具有抑制iNOS mRNA表达的功能，推测Dex可能通过下调iNOS的mRNA表达，引起iNOS下降，NO分泌减少，从而对急性失血性休克家兔产生明显的保护作用。但为什么山莨菪碱组NO又较失血性休克组无显著变化呢?有资料表明，各种休克时通过中介物氧自由基介导的脂质过氧化反应造成对组织细胞的损伤，从而促进了休克的发生与发展。山莨菪碱为M胆碱受体阻断剂，它除了可以扩张血管改善微循环外，还可稳定生物膜。推测其与山莨菪碱避免了膜的脂质过氧化反应有关，已有研究表明山莨菪碱能保护或提高细胞超氧化物歧化酶活性[9]，这一作用说明山莨菪碱有清除自由基的可能。山莨菪碱维持了自由基的清除酶系统的活性，促其清除自由基。已知活性氧自由基与NO结合使其活性迅速丧失[10]，故考虑山莨菪碱可以通过清除活性氧自由基改善微循环而达到治疗休克的目的。但同时因为活性氧的减少而减少了NO的失活，故654-2处理组NO改变不明显，甚至有上升趋势。这亦提示，休克的发生是与氧自由基的增多，NO增加等多因素有关，而各自治疗休克的机制可能有所不同，临床上采用654-2地塞米松综合治疗措施应该是效果更好更合理些。
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参考文献
1 岳茂兴.腹部外科多器官功能衰竭的特点及其现代救治.普外临床，1996；11(2) ：72
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(收稿：1998-12-15), 百拇医药