熊去氧胆酸对慢性肝炎的影响
作者：秦 昱 陈宇琪 马利华 刘 玲 谢为民 涂小玲
单位：四川石油总医院 成都 610212
关键词：
川北医学院学报/990138 熊去氧胆酸(UDCA)曾主要用于治疗胆石和淤胆性疾病，近年来其应用范围正逐步扩大。本研究旨在了解UDCA对慢性肝炎血胆红素、肝功能、免疫状况的影响和相互关系，并对作用机理进行探讨。
1 材料与方法
60例慢性肝炎患者选自1994～1997年住院病例。临床诊断符合1995年第五次全国传染病寄生虫病会议标准，病变程度为中度，并伴有血胆红素增加。
将病人随机分为两组。Ⅰ组30例为UDCA治疗组，其中男性25例、女性5例，年龄(42.7±12.3)岁，病程(5.3±3.1)年。Ⅱ组30例为对照组，其中男性24例，女性6例，年龄 (44.1±13.3) 岁，病程 (6.3±3.7) 年。Ⅰ组中丙型肝炎1例，甲、乙型肝炎病毒混合感染1例。Ⅱ组丙型肝炎2例，其余均为乙型肝炎。经内镜或胃肠钡餐揭示门脉高压者，Ⅰ组6例、Ⅱ组4例。两组病人经超声波或CT证实均无肝外胆道阻塞。两组病人进入研究前血生化、免疫学、病原学指标无明显差异，具有可比性。
, http://www.100md.com
治疗组每日分三次给与UDCA 150mg，同时给与肌苷、维生素等一般护肝治疗；Ⅱ组仅给与一般护肝治疗。在进入研究后禁用干扰素，胸腺素，免疫核糖核酸等可能对免疫学指标产生影响的药物。两组病人在治疗前、治疗后1月和3月分别检查和评价病人肝功能，血胆红素、免疫学和病原学指标。
统计学处理：数据采用均数±标准差(
±s)，显著性用t检验，相关性用R值表示。。
表1 治疗前后肝酶学血胆红素变化 项目
治疗前
治疗后1月
治疗后3月
Ⅰ组
, 百拇医药
Ⅱ组
Ⅰ组
Ⅱ组
Ⅰ组
Ⅱ组
ALT
279.9±154.13
271.1±113.25
112.3±61.3△△
158.4±94.14△△
88.4±60.25
109±75.5
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AST
253.4±114.39
241.56±120.9
89.7±12.3△△
123.7±69.4△△
69.5±51.3
83.3±58.5
GGT
53.8±21.3
52.4±24.2
48±17.1
, 百拇医药
54.8±20.3
35.1±14.2△
45.5±20.7
AKP
13.25±7.4
14±6.3
11.8±5.7
12.8±5.4
8.9±3.9
9.5±4.3
TBIL
52.64±32.06
, 百拇医药
51±31
27.19±14.94△△
39.16±28.7△
20.8±10.17
30.9±14.29△△
DBIL
30.68±15.75
18.16±12.51
10.67±6.33△△
3.81±10.04△
, http://www.100md.com
10.5±3.82
10.63±7.49△△
注：在本文所列各表中，治疗前后比较P<0.05，P<0.01分别用△，△△表示。
2 结果
2.1 对肝酶学及血胆素的影响 在治疗1月后，Ⅰ组ALT、AST下降明显大于Ⅱ组，P<0.05；治疗3月后两组无差异。Ⅰ组GGT在治疗3月后下降明显大于Ⅱ组，P<0.05。Ⅰ组TBIL和DBIL在治疗后降均明显大于Ⅱ组，P<0.05。(见表)2.2 对免疫功能的影响 两组病在治疗前后血清免疫球蛋白、白细胞介素Ⅱ无明显变化。治疗前Ⅰ组和Ⅱ组RF因子阳性率分别为33.3%(10/30)和26.6%(8/30)，在治疗结束时Ⅰ组明显下降至20%(6/30)、P<0.05，Ⅱ组下降不明显。Ⅰ组治疗前抗核抗体阳性率为20%(6/30)，治疗后为10%(3/30)，P<0.05；Ⅱ组在治疗前后无明显变化。治疗后Ⅰ组OKT4明显下降，Ⅱ组变化不明显。治疗后Ⅰ组OKT8下降明显高于Ⅱ组，P<0.01。Ⅰ组OKT4/OKT8比值在治疗后明显大于Ⅱ组，P<0.01。(见表2)
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2.3 OKT4/OKT8比值与ALT的相关性 在本组病列中，OKT4/OKT8比值与ALT变化有明显的负相关，R=-0.293，P<0.05。
2.4 对病原学指标的影响 治疗前Ⅰ组HBeAg阳性16例，治疗后阴转3例。Ⅱ组治疗以前HBeAg阳性18例，治疗后阴转5例，两组均无明显差异。两组病人HBsAg、抗-HBc、抗-HCV无变化。
表2 OKT4、OKT8变化情况 项目
治疗前
治疗后
Ⅰ组
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Ⅱ组
Ⅰ组
Ⅱ组
OKT4
44.1±3.55
43.62±3.15
41.42±1.3
43.12±8.61
OKT8
33.37±3.92
33.26±3.38
26.32±2.77
, http://www.100md.com
30.59±5.56
OKT4/OKT8
1.29±0.39
1.33±0.45
1.58±0.13
1.3±0.44
3 讨论
早期的研究主要将UDCA作为溶石剂用于胆石症。Leusher于1985年对6例胆石伴慢性肝炎者使用UDCA后，意外的发现6例中除5例胆石完全溶解外，全部病人血胆红素，ALT、AST、AKP、GGT均有明显的改善[1]。随后，Crosignani等对18例慢性活动性肝炎进行了不同UDCA剂量的研究，也发现血胆红素和生化指标的明显改善，而且以小剂量效果更好[2]。本研究结果表明UDCA治疗后血胆红素、ALT、AST、GGT改善优于对照组。
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UDCA治疗慢性肝炎的可能机理包括：①增加胆酸亲水性，降低毒性。②增加胆汁分泌，减少重吸收。③稳定肝细胞膜。④抑制肝细胞HLA的异常表达及T细胞活跃[3]。目前由于缺乏大宗的对照研究资料，UDCA对慢性肝炎患者免疫学和病原学的影响尚不十分清楚[4]。
免疫异常是慢性乙型肝炎的重要发病机制，其中包括TC细胞的活跃和HLA的异常表达。已证实，在慢性肝炎活跃时反应TC细胞水平的第8组抗人T细胞单克隆抗体(OKT8)升高，而OKT4/OKT8比值下降[5]。人们曾希望通过增加机体细胞免疫活性来清除病毒，而长期的临床实践表明，现有增强免疫治疗效果极差，甚至使病变恶化。另外，抗病毒治疗效果也不理想。在这种情况下，为肝炎活跃者寻求一种以减少肝细胞损害，稳定病变、改善生命质量为目的的治疗应是合理的。为达到这一目的，在不造成病毒活跃的前提下，适当抑制免疫细胞可减轻肝细胞损害。本研究表明，UDCA可使OKT8明显下降，OKT4/OKT8比值明显增加，OKT4/OKT8比值同ALT有负相关联系，对RF因子和抗核抗体也有明显的抑制。本组病人在用药后未出现病原学指标的活跃和其他明显的副作用。
, 百拇医药
本文的结论是：对伴有血胆红素增加的活跃性肝炎，UDCA可有效的改善肝功能，降低血胆红素，对细胞免疫的抑制可减少肝细胞的持续破坏。小剂量UDCA不造成病毒活跃，无明显的副作用，使用安全。 参考文献
[1] Leuschner U,Leuschner M,Siertzki J,et al.Gallstone dissolution with ursodeoxycholic acid in Patients with chronic active hepatitis:two-year follow up.Dig Dis Sci.1985;30:642
[2] Crosignani A,Battezzati PM,Setchell KDR,et al.Effects of ursodeoxycholic acid on Serum liver enzymes and bile acid metabolism in Chronic activr hepatitis:A dose-response Study.Hepatology 1991;13:339～344
[3] 秦昱.熊去氧胆酸在慢性肝病中的应用.国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1996；17：146
[4] Nicholas W,Cirillo,Felice R,Ursodeo-xycholic acid in the treatment of chronic liver disease.Am J Gastrenterol,1994;89:1447
[5] 骆抗先编著乙型肝炎-基础和临床。人民卫生出版社，1997；116
(收稿日期：1998-12-10), 百拇医药
单位：四川石油总医院 成都 610212
关键词：
川北医学院学报/990138 熊去氧胆酸(UDCA)曾主要用于治疗胆石和淤胆性疾病，近年来其应用范围正逐步扩大。本研究旨在了解UDCA对慢性肝炎血胆红素、肝功能、免疫状况的影响和相互关系，并对作用机理进行探讨。
1 材料与方法
60例慢性肝炎患者选自1994～1997年住院病例。临床诊断符合1995年第五次全国传染病寄生虫病会议标准，病变程度为中度，并伴有血胆红素增加。
将病人随机分为两组。Ⅰ组30例为UDCA治疗组，其中男性25例、女性5例，年龄(42.7±12.3)岁，病程(5.3±3.1)年。Ⅱ组30例为对照组，其中男性24例，女性6例，年龄 (44.1±13.3) 岁，病程 (6.3±3.7) 年。Ⅰ组中丙型肝炎1例，甲、乙型肝炎病毒混合感染1例。Ⅱ组丙型肝炎2例，其余均为乙型肝炎。经内镜或胃肠钡餐揭示门脉高压者，Ⅰ组6例、Ⅱ组4例。两组病人经超声波或CT证实均无肝外胆道阻塞。两组病人进入研究前血生化、免疫学、病原学指标无明显差异，具有可比性。
, http://www.100md.com
治疗组每日分三次给与UDCA 150mg，同时给与肌苷、维生素等一般护肝治疗；Ⅱ组仅给与一般护肝治疗。在进入研究后禁用干扰素，胸腺素，免疫核糖核酸等可能对免疫学指标产生影响的药物。两组病人在治疗前、治疗后1月和3月分别检查和评价病人肝功能，血胆红素、免疫学和病原学指标。
统计学处理：数据采用均数±标准差(
±s)，显著性用t检验，相关性用R值表示。。表1 治疗前后肝酶学血胆红素变化 项目
治疗前
治疗后1月
治疗后3月
Ⅰ组
, 百拇医药
Ⅱ组
Ⅰ组
Ⅱ组
Ⅰ组
Ⅱ组
ALT
279.9±154.13
271.1±113.25
112.3±61.3△△
158.4±94.14△△
88.4±60.25
109±75.5
, http://www.100md.com
AST
253.4±114.39
241.56±120.9
89.7±12.3△△
123.7±69.4△△
69.5±51.3
83.3±58.5
GGT
53.8±21.3
52.4±24.2
48±17.1
, 百拇医药
54.8±20.3
35.1±14.2△
45.5±20.7
AKP
13.25±7.4
14±6.3
11.8±5.7
12.8±5.4
8.9±3.9
9.5±4.3
TBIL
52.64±32.06
, 百拇医药
51±31
27.19±14.94△△
39.16±28.7△
20.8±10.17
30.9±14.29△△
DBIL
30.68±15.75
18.16±12.51
10.67±6.33△△
3.81±10.04△
, http://www.100md.com
10.5±3.82
10.63±7.49△△
注：在本文所列各表中，治疗前后比较P<0.05，P<0.01分别用△，△△表示。
2 结果
2.1 对肝酶学及血胆素的影响 在治疗1月后，Ⅰ组ALT、AST下降明显大于Ⅱ组，P<0.05；治疗3月后两组无差异。Ⅰ组GGT在治疗3月后下降明显大于Ⅱ组，P<0.05。Ⅰ组TBIL和DBIL在治疗后降均明显大于Ⅱ组，P<0.05。(见表)2.2 对免疫功能的影响 两组病在治疗前后血清免疫球蛋白、白细胞介素Ⅱ无明显变化。治疗前Ⅰ组和Ⅱ组RF因子阳性率分别为33.3%(10/30)和26.6%(8/30)，在治疗结束时Ⅰ组明显下降至20%(6/30)、P<0.05，Ⅱ组下降不明显。Ⅰ组治疗前抗核抗体阳性率为20%(6/30)，治疗后为10%(3/30)，P<0.05；Ⅱ组在治疗前后无明显变化。治疗后Ⅰ组OKT4明显下降，Ⅱ组变化不明显。治疗后Ⅰ组OKT8下降明显高于Ⅱ组，P<0.01。Ⅰ组OKT4/OKT8比值在治疗后明显大于Ⅱ组，P<0.01。(见表2)
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2.3 OKT4/OKT8比值与ALT的相关性 在本组病列中，OKT4/OKT8比值与ALT变化有明显的负相关，R=-0.293，P<0.05。
2.4 对病原学指标的影响 治疗前Ⅰ组HBeAg阳性16例，治疗后阴转3例。Ⅱ组治疗以前HBeAg阳性18例，治疗后阴转5例，两组均无明显差异。两组病人HBsAg、抗-HBc、抗-HCV无变化。
表2 OKT4、OKT8变化情况 项目
治疗前
治疗后
Ⅰ组
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Ⅱ组
Ⅰ组
Ⅱ组
OKT4
44.1±3.55
43.62±3.15
41.42±1.3
43.12±8.61
OKT8
33.37±3.92
33.26±3.38
26.32±2.77
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30.59±5.56
OKT4/OKT8
1.29±0.39
1.33±0.45
1.58±0.13
1.3±0.44
3 讨论
早期的研究主要将UDCA作为溶石剂用于胆石症。Leusher于1985年对6例胆石伴慢性肝炎者使用UDCA后，意外的发现6例中除5例胆石完全溶解外，全部病人血胆红素，ALT、AST、AKP、GGT均有明显的改善[1]。随后，Crosignani等对18例慢性活动性肝炎进行了不同UDCA剂量的研究，也发现血胆红素和生化指标的明显改善，而且以小剂量效果更好[2]。本研究结果表明UDCA治疗后血胆红素、ALT、AST、GGT改善优于对照组。
, http://www.100md.com
UDCA治疗慢性肝炎的可能机理包括：①增加胆酸亲水性，降低毒性。②增加胆汁分泌，减少重吸收。③稳定肝细胞膜。④抑制肝细胞HLA的异常表达及T细胞活跃[3]。目前由于缺乏大宗的对照研究资料，UDCA对慢性肝炎患者免疫学和病原学的影响尚不十分清楚[4]。
免疫异常是慢性乙型肝炎的重要发病机制，其中包括TC细胞的活跃和HLA的异常表达。已证实，在慢性肝炎活跃时反应TC细胞水平的第8组抗人T细胞单克隆抗体(OKT8)升高，而OKT4/OKT8比值下降[5]。人们曾希望通过增加机体细胞免疫活性来清除病毒，而长期的临床实践表明，现有增强免疫治疗效果极差，甚至使病变恶化。另外，抗病毒治疗效果也不理想。在这种情况下，为肝炎活跃者寻求一种以减少肝细胞损害，稳定病变、改善生命质量为目的的治疗应是合理的。为达到这一目的，在不造成病毒活跃的前提下，适当抑制免疫细胞可减轻肝细胞损害。本研究表明，UDCA可使OKT8明显下降，OKT4/OKT8比值明显增加，OKT4/OKT8比值同ALT有负相关联系，对RF因子和抗核抗体也有明显的抑制。本组病人在用药后未出现病原学指标的活跃和其他明显的副作用。
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本文的结论是：对伴有血胆红素增加的活跃性肝炎，UDCA可有效的改善肝功能，降低血胆红素，对细胞免疫的抑制可减少肝细胞的持续破坏。小剂量UDCA不造成病毒活跃，无明显的副作用，使用安全。 参考文献
[1] Leuschner U,Leuschner M,Siertzki J,et al.Gallstone dissolution with ursodeoxycholic acid in Patients with chronic active hepatitis:two-year follow up.Dig Dis Sci.1985;30:642
[2] Crosignani A,Battezzati PM,Setchell KDR,et al.Effects of ursodeoxycholic acid on Serum liver enzymes and bile acid metabolism in Chronic activr hepatitis:A dose-response Study.Hepatology 1991;13:339～344
[3] 秦昱.熊去氧胆酸在慢性肝病中的应用.国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1996；17：146
[4] Nicholas W,Cirillo,Felice R,Ursodeo-xycholic acid in the treatment of chronic liver disease.Am J Gastrenterol,1994;89:1447
[5] 骆抗先编著乙型肝炎-基础和临床。人民卫生出版社，1997；116
(收稿日期：1998-12-10), 百拇医药