周围神经缺血再灌注损伤
作者：罗晓中 安洪
单位：罗晓中 自贡市第四人民医院骨科(四川自贡，643000)；安 洪 重庆医科大学附属第一医院骨科
关键词：
中国修复重建外科杂志/990116 再灌注损伤是指机体的组织或器官在血液灌注停止或不良，即经历缺血、缺氧后，循环重新建立，血供恢复后给机体带来的损伤。现已在多种器官如小肠、脑、脊髓、肾、胰、骨骼肌等发现再灌注损伤的存在。在神经系统中，中枢神经系统特别是关于脑的缺血再灌注损伤的机制和防治方法一直是国内外研究的热门课题之一，而对周围神经缺血再灌注损伤的报道却较少，现将有关文献综述如下。
1 周围神经缺血再灌注损伤的机制
中枢神经系统缺血再灌注损伤被普遍认为与氧自由基产生、钙超载和花生四烯酸代谢有关，而周围神经缺血再灌注损伤的机制尚不完全清楚。原因在于周围神经具有相对丰富的血供和充足的高能磷酸盐化合物[1]，且神经组织能迅速适应无氧代谢以及具有很低的能量需求[2，3]。因此，早期建立的周围神经缺血模型的实验大部份是失败的。故对周围神经缺血再灌注的研究，从近年来通过广泛血管阻断建立周围神经缺血模型后开始[4]。
, 百拇医药
1989年Schmelzer等[5]在结扎髂腰动脉和肠系膜下动脉，暂时性阻断腹主动脉和双侧髂总动脉所建立的鼠坐骨神经及胫神经缺血再灌注模型实验中发现：①在1小时和3小时缺血组，神经血流量随再灌注进行而持续性降低。②缺血1小时后再灌注， 神经冲动传导迅速恢复；缺血3小时后再灌注，仍表现为神经传导阻滞。③1小时缺血并不导致神经内膜毛细血管通透性——表面产物(permeability-surface area product,PA)明显增高，而再灌注时PA明显增高；3小时缺血，PA显著增高，再灌注则更明显。他们由此推论，引起PA升高的原因可能有：①神经内膜毛细血管通透性升高。②神经内膜毛细血管表面积增大。由于神经血流量随再灌注进行而持续性降低，故在神经缺血再灌注时PA升高的原因应为神经内膜毛细血管通透性升高。这种发生在再灌注期的微血管病变对于神经纤维损伤的进一步加重起了很重要的作用。再灌注时并有轭合二烯和丙二醛增高。所以，他们认为，严重的周围神经缺血可导致神经传导障碍。血-神经屏障破坏，再灌注损伤也更为严重。引起周围神经缺血再灌注损伤的原因可能为神经缺血产生的氧自由基所致。
, 百拇医药
Nakada等[6]在类似的阻断血供建立的鼠坐骨神经、胫神经及腓神经缺血再灌注模型实验形态学观察发现：①脱髓鞘的神经纤维集中在上述神经内膜的血管周围，缺血时间越长的再灌注，脱髓鞘越常见。②神经水肿，可分为两类：神经内膜的水肿，主要发生在血管周围和神经束膜下；超越内膜血管周围的髓磷脂内水肿。缺血时间越长，神经水肿越明显。③神经内外膜的微血管内皮细胞和外膜细胞肿胀，缺血时间越长越明显，并有中性粒细胞和血小板依附在肿胀细胞上。④3～7小时的缺血不伴再灌注，不会导致坐骨神经结构发生任何病理性改变。1972年Dyck认为，神经缺血所致的病理改变主要表现为节段性脱髓鞘和髓鞘再生，轴突变性和再生，局灶或多灶以及弥漫性神经纤维坏死和神经内膜水肿。再灌注则引起髓鞘选择性损伤，主要发生在血管周围，表现为血管周围神经脱髓鞘和神经水肿，特别是髓磷脂内水肿。神经内膜水肿和髓磷脂内水肿可能存在两种机制：①缺血再灌注时，微血管内皮和外膜发生肿胀(此病理异常与在各种组织所见的氧自由基引起的损伤极其相似)，使血管腔直径变小，血流难以恢复。另外，神经水肿可能导致神经血流量减少和神经内膜缺氧，使神经缺血时间进一步延长(表现为无灌流现象)。②各种氧自由基产生，化学诱导剂中介物释放和多形核中性粒细胞的激活等[7，8]，可能引起周围神经缺血再灌注损伤。再氧合可刺激因缺血受损的内皮细胞产生和释放NO和超氧化物[9]。因髓鞘组成含有大量不饱和脂肪酸，而多聚不饱和脂肪酸是氧自由基攻击的目标。因此，内皮细胞产生的自由基使髓磷脂发生脂质过氧化，从而导致血管周围神经脱髓鞘水肿和神经水肿，特别是髓磷脂内水肿。
, http://www.100md.com
王法等[10]在暂时性阻断家兔髂总动脉起始处的血流实验模型中，观察了不同缺血再灌注时间的周围神经电生理、超微结构和氧自由基含量的变化，发现：①缺血时间越长，再灌注损伤越重。②在一定时间范围内(缺血3小时和6小时)，再灌注时间越长，再灌注损伤越重。③缺血后氧自由基含量增高，再灌注后增高更明显。说明氧自由基可引起周围神经缺血再灌注损伤。在中枢神经缺血再灌注损伤机制中，钙超载是另一重要原因，但在周围神经缺血再灌注损伤中的作用报道极少。
2 周围神经缺血再灌注损伤的防治
对周围神经缺血再灌注损伤防治的报道极少，损伤机制与中枢神经缺血再灌注损伤机制类似。故对中枢神经缺血再灌注损伤的防治方法均应适用于周围神经缺血再灌注损伤。其防治方法可分为：①药物治疗 氧自由基清除剂，如超氧化物歧化酶、丹酚酸A等；谷氨酸受体拮抗剂，如MK-801 NBQX等[11]；钙离子拮抗剂，如粉防己碱、尼卡地平等。②低氧灌流。③高压氧疗法。④低温疗法。
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近年来，药物治疗中对MK-801研究较多。以前认为这种N-甲基-D-天门冬氨酸(N-metyl-D-aspartate, NMDA)受体拮抗剂中，最有效力的药物是通过抑制NMDA受体对缺血再灌注的神经组织起保护作用[12]。现在认为MK-801是通过诱导低温来进行保护作用的[13]。王法等[10]在周围神经缺血6小时后，从耳缘后静脉分别注入氧自由基清除剂氯丙嗪、当归、甘露醇等药物，然后再灌注30分钟，发现缺血后再灌注的神经组织内氧自由基含量明显下降。他们认为这三种药物可用于治疗周围神经缺血再灌注损伤。低氧灌流曾被认为可限制氧自由基产生，减少缺血后神经组织损伤[14]。Ulatowski等[15]认为，缺血后低氧灌流可延长缺血后脑组织充血和增加氧耗，不能达到保护脑组织的目的。高压氧疗法现已广泛应用于缺血性脑病的治疗， 认为高压氧还具有降低细胞内游离Ca2+浓度的作用，可能是高压氧治疗脑缺血再灌注损伤的另一机制[16]。防治方法中低温疗法一直是简单而有效的方法， 直到近年， 仍然认为低温疗法是治疗脑缺血再灌损伤最有效的方法[17]。近年发现， 30℃～34℃的亚低温比15℃的深低温对神经元和神经功能有更显著的保护作用，15℃的深低温还将导致一些严重的并发症[18]。以前应用低温认为，其保护作用是缺血低温期能降低神经元的代谢、能量消耗和减少乳酸堆积等。现在认为，亚低温的保护机制除上述外，还能保护血脑血障；减轻脑水肿；抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害作用；减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用；减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能的修复；减轻弥漫性轴索损伤[19]。安洪等[20]对45例肢体手术患者术前进行肢体局部降温(肌温16.5℃～28℃，平均肌温22.4℃)，发现一次连续使用止血带时间平均可达2小时57分钟，最高可达到4小时31分钟，麻醉消失后36例未出现任何神经功能障碍，其余的仅有轻微指尖麻木，但很快恢复。由此认为，低温可能对周围神经缺血再灌注损伤有一定保护作用。近年，在离体培养的神经元研究中还发现，生长因子家族能阻止氧自由基所致的神经元死亡。胰岛素生长因子家族的成员在脑缺血再灌注2小时后作用于脑组织可挽救大部份神经元，也许这种治疗方法与抗氧化剂和蛋白分解拮抗剂协同作用可使治疗效果进一步提高，但这种特殊的多因素治疗方法还未进入实验研究[21]。
, 百拇医药
3 周围神经缺血再灌注损伤尚需研究的问题
周围神经缺血再灌注损伤的机制尚不完全清楚，目前对其研究较少，主要涉及到氧自由基与缺血再灌注的关系，是否象其它器官缺血再灌注损伤一样，钙超载和花生四烯酸代谢也与其机制有关，尚有待进一步研究。关于周围神经缺血再灌注损伤防治方面报道极少，而其它器官缺血再灌注损伤的治疗方法报道却很多，这些方法是否能作为周围神经缺血再灌注损伤防治的有效方法，也值得深入研究。
4 参考文献
[1] Bell MA, Weddell AGM. A descriptive study of the blood vessels of the sciatic nerve in the rat, man and other mammals. Brain, 1984;107:871
[2] Low PA, Lagerlund TD, McManis PG. Nerve blood flow and oxygen delivery in normal, diabetic, and ischemic neuropathy. Int Rev Neurobiol, 1989;31:355
, http://www.100md.com
[3] Zollman PJ, Awad O, Schmelzer JD, et al. Effect of ischemia and reperfusion in vivo on energy metabolism of rat sciativc-tibial and caudal nerves. Exp Neurol, 1991;114:315
[4] Parry GJ, Brown MJ. Selective fiber vulnerability in acute ischemic neuopathy. Ann Neurol, 1982;11:147
[5] Schmelzer JD, Zochodne DW, Low PA. Ischemic and reperfusion injury of rat peripheral nerve. Proc Natl Acad Sci USA, 1989;86:1 639
, 百拇医药
[6] Nakada H, Mcmorran PD. Perivascular demyelination and intramyelinic edema in reperfusion nerve injury. J Anat, 1994;185:259
[7] McCord JM. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. New Eng J Med, 1985;312(3):159
[8] Freischlag JA, Hanna D. Neutrophil (PMN) phagocytosis and chemotaxis after reperfusion injury. J Surg Res, 1992;52:152
[9] Beckman JS, Beckman TW, Chen J, et al. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: Implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc Natl Acad Sci USA, 1990;87:1 620
, 百拇医药
[10] 王 法，黄耀添，殷 琦，等.周围神经缺血再灌注损伤的实验研究.中华骨科杂志，1996；16(11)：723
[11] Sheardown MJ, Nielsen EO, Hansen AJ, et al. 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F) quinozaline: A neuroprotectant for cerebral ischemia. Science, 1990;247:571
[12] Ozyurt E, Graham DI, Woodruff GN, et al. Protective effect of the glutamate antagonist, MK-801, in focal cerebral ischemia in the cat. J Cereb Blood Flow Metab, 1988;8:138
, http://www.100md.com
[13] Corbett D, Evans S, Thomas C, et al. MK-801 reduces cerebral ischemic injury by inducing hypothermia. Brain Res, 1990;514:300
[14] Danielisova V, Marsala M, Chavko M, et al. Post-ischemic hypoxia improves metabolic and function recovery of the spinal cord. Neurology, 1990;40:1 125
[15] Ulatowski JA, Kirsch JR, Traystman RJ. Hypoxic reperfusion after ischemia in swine does not improve acute brain recovery. Am J Physiol, 1994;267(36):H1 880
, 百拇医药
[16] 方以群，刘景昌.高压氧对脑缺血及再灌注时海马游离Ca2+及钙通道的作用.中国应用生理学杂志，1995；11(2)：129
[17] Colbourne F, Corbett D. Delayed and prolonged pst-ischemic hypothermia is neuroprotective in the gerbil. Brain Res, 1994;654:265
[18] Leonov T, Sters F, Safar P, et al. Mild cerebral hmpothermia nuring and after cardiac arrest improves neurologic outcome in dogs. J Cereb Blood Flow Metab, 1990;10:57
[19] 朱 诚，江基尧.亚低温脑保护的研究和应用.中华创伤杂志，1997；13(1)：1
[20] 安 洪，蒋电明，倪卫东，等.局部降温预防骨骼肌再灌注伤的实验研究及临床应用.中国修复重建外科杂志，1997；11(1)：52
[21] White BC, Grossman LI, O'Neil BJ, et al. Global brain ischemia and reperfusion. Ann Emeg Med, 1996;27(5):588, http://www.100md.com
单位：罗晓中 自贡市第四人民医院骨科(四川自贡，643000)；安 洪 重庆医科大学附属第一医院骨科
关键词：
中国修复重建外科杂志/990116 再灌注损伤是指机体的组织或器官在血液灌注停止或不良，即经历缺血、缺氧后，循环重新建立，血供恢复后给机体带来的损伤。现已在多种器官如小肠、脑、脊髓、肾、胰、骨骼肌等发现再灌注损伤的存在。在神经系统中，中枢神经系统特别是关于脑的缺血再灌注损伤的机制和防治方法一直是国内外研究的热门课题之一，而对周围神经缺血再灌注损伤的报道却较少，现将有关文献综述如下。
1 周围神经缺血再灌注损伤的机制
中枢神经系统缺血再灌注损伤被普遍认为与氧自由基产生、钙超载和花生四烯酸代谢有关，而周围神经缺血再灌注损伤的机制尚不完全清楚。原因在于周围神经具有相对丰富的血供和充足的高能磷酸盐化合物[1]，且神经组织能迅速适应无氧代谢以及具有很低的能量需求[2，3]。因此，早期建立的周围神经缺血模型的实验大部份是失败的。故对周围神经缺血再灌注的研究，从近年来通过广泛血管阻断建立周围神经缺血模型后开始[4]。
, 百拇医药
1989年Schmelzer等[5]在结扎髂腰动脉和肠系膜下动脉，暂时性阻断腹主动脉和双侧髂总动脉所建立的鼠坐骨神经及胫神经缺血再灌注模型实验中发现：①在1小时和3小时缺血组，神经血流量随再灌注进行而持续性降低。②缺血1小时后再灌注， 神经冲动传导迅速恢复；缺血3小时后再灌注，仍表现为神经传导阻滞。③1小时缺血并不导致神经内膜毛细血管通透性——表面产物(permeability-surface area product,PA)明显增高，而再灌注时PA明显增高；3小时缺血，PA显著增高，再灌注则更明显。他们由此推论，引起PA升高的原因可能有：①神经内膜毛细血管通透性升高。②神经内膜毛细血管表面积增大。由于神经血流量随再灌注进行而持续性降低，故在神经缺血再灌注时PA升高的原因应为神经内膜毛细血管通透性升高。这种发生在再灌注期的微血管病变对于神经纤维损伤的进一步加重起了很重要的作用。再灌注时并有轭合二烯和丙二醛增高。所以，他们认为，严重的周围神经缺血可导致神经传导障碍。血-神经屏障破坏，再灌注损伤也更为严重。引起周围神经缺血再灌注损伤的原因可能为神经缺血产生的氧自由基所致。
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Nakada等[6]在类似的阻断血供建立的鼠坐骨神经、胫神经及腓神经缺血再灌注模型实验形态学观察发现：①脱髓鞘的神经纤维集中在上述神经内膜的血管周围，缺血时间越长的再灌注，脱髓鞘越常见。②神经水肿，可分为两类：神经内膜的水肿，主要发生在血管周围和神经束膜下；超越内膜血管周围的髓磷脂内水肿。缺血时间越长，神经水肿越明显。③神经内外膜的微血管内皮细胞和外膜细胞肿胀，缺血时间越长越明显，并有中性粒细胞和血小板依附在肿胀细胞上。④3～7小时的缺血不伴再灌注，不会导致坐骨神经结构发生任何病理性改变。1972年Dyck认为，神经缺血所致的病理改变主要表现为节段性脱髓鞘和髓鞘再生，轴突变性和再生，局灶或多灶以及弥漫性神经纤维坏死和神经内膜水肿。再灌注则引起髓鞘选择性损伤，主要发生在血管周围，表现为血管周围神经脱髓鞘和神经水肿，特别是髓磷脂内水肿。神经内膜水肿和髓磷脂内水肿可能存在两种机制：①缺血再灌注时，微血管内皮和外膜发生肿胀(此病理异常与在各种组织所见的氧自由基引起的损伤极其相似)，使血管腔直径变小，血流难以恢复。另外，神经水肿可能导致神经血流量减少和神经内膜缺氧，使神经缺血时间进一步延长(表现为无灌流现象)。②各种氧自由基产生，化学诱导剂中介物释放和多形核中性粒细胞的激活等[7，8]，可能引起周围神经缺血再灌注损伤。再氧合可刺激因缺血受损的内皮细胞产生和释放NO和超氧化物[9]。因髓鞘组成含有大量不饱和脂肪酸，而多聚不饱和脂肪酸是氧自由基攻击的目标。因此，内皮细胞产生的自由基使髓磷脂发生脂质过氧化，从而导致血管周围神经脱髓鞘水肿和神经水肿，特别是髓磷脂内水肿。
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王法等[10]在暂时性阻断家兔髂总动脉起始处的血流实验模型中，观察了不同缺血再灌注时间的周围神经电生理、超微结构和氧自由基含量的变化，发现：①缺血时间越长，再灌注损伤越重。②在一定时间范围内(缺血3小时和6小时)，再灌注时间越长，再灌注损伤越重。③缺血后氧自由基含量增高，再灌注后增高更明显。说明氧自由基可引起周围神经缺血再灌注损伤。在中枢神经缺血再灌注损伤机制中，钙超载是另一重要原因，但在周围神经缺血再灌注损伤中的作用报道极少。
2 周围神经缺血再灌注损伤的防治
对周围神经缺血再灌注损伤防治的报道极少，损伤机制与中枢神经缺血再灌注损伤机制类似。故对中枢神经缺血再灌注损伤的防治方法均应适用于周围神经缺血再灌注损伤。其防治方法可分为：①药物治疗 氧自由基清除剂，如超氧化物歧化酶、丹酚酸A等；谷氨酸受体拮抗剂，如MK-801 NBQX等[11]；钙离子拮抗剂，如粉防己碱、尼卡地平等。②低氧灌流。③高压氧疗法。④低温疗法。
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近年来，药物治疗中对MK-801研究较多。以前认为这种N-甲基-D-天门冬氨酸(N-metyl-D-aspartate, NMDA)受体拮抗剂中，最有效力的药物是通过抑制NMDA受体对缺血再灌注的神经组织起保护作用[12]。现在认为MK-801是通过诱导低温来进行保护作用的[13]。王法等[10]在周围神经缺血6小时后，从耳缘后静脉分别注入氧自由基清除剂氯丙嗪、当归、甘露醇等药物，然后再灌注30分钟，发现缺血后再灌注的神经组织内氧自由基含量明显下降。他们认为这三种药物可用于治疗周围神经缺血再灌注损伤。低氧灌流曾被认为可限制氧自由基产生，减少缺血后神经组织损伤[14]。Ulatowski等[15]认为，缺血后低氧灌流可延长缺血后脑组织充血和增加氧耗，不能达到保护脑组织的目的。高压氧疗法现已广泛应用于缺血性脑病的治疗， 认为高压氧还具有降低细胞内游离Ca2+浓度的作用，可能是高压氧治疗脑缺血再灌注损伤的另一机制[16]。防治方法中低温疗法一直是简单而有效的方法， 直到近年， 仍然认为低温疗法是治疗脑缺血再灌损伤最有效的方法[17]。近年发现， 30℃～34℃的亚低温比15℃的深低温对神经元和神经功能有更显著的保护作用，15℃的深低温还将导致一些严重的并发症[18]。以前应用低温认为，其保护作用是缺血低温期能降低神经元的代谢、能量消耗和减少乳酸堆积等。现在认为，亚低温的保护机制除上述外，还能保护血脑血障；减轻脑水肿；抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害作用；减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用；减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能的修复；减轻弥漫性轴索损伤[19]。安洪等[20]对45例肢体手术患者术前进行肢体局部降温(肌温16.5℃～28℃，平均肌温22.4℃)，发现一次连续使用止血带时间平均可达2小时57分钟，最高可达到4小时31分钟，麻醉消失后36例未出现任何神经功能障碍，其余的仅有轻微指尖麻木，但很快恢复。由此认为，低温可能对周围神经缺血再灌注损伤有一定保护作用。近年，在离体培养的神经元研究中还发现，生长因子家族能阻止氧自由基所致的神经元死亡。胰岛素生长因子家族的成员在脑缺血再灌注2小时后作用于脑组织可挽救大部份神经元，也许这种治疗方法与抗氧化剂和蛋白分解拮抗剂协同作用可使治疗效果进一步提高，但这种特殊的多因素治疗方法还未进入实验研究[21]。
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3 周围神经缺血再灌注损伤尚需研究的问题
周围神经缺血再灌注损伤的机制尚不完全清楚，目前对其研究较少，主要涉及到氧自由基与缺血再灌注的关系，是否象其它器官缺血再灌注损伤一样，钙超载和花生四烯酸代谢也与其机制有关，尚有待进一步研究。关于周围神经缺血再灌注损伤防治方面报道极少，而其它器官缺血再灌注损伤的治疗方法报道却很多，这些方法是否能作为周围神经缺血再灌注损伤防治的有效方法，也值得深入研究。
4 参考文献
[1] Bell MA, Weddell AGM. A descriptive study of the blood vessels of the sciatic nerve in the rat, man and other mammals. Brain, 1984;107:871
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[19] 朱 诚，江基尧.亚低温脑保护的研究和应用.中华创伤杂志，1997；13(1)：1
[20] 安 洪，蒋电明，倪卫东，等.局部降温预防骨骼肌再灌注伤的实验研究及临床应用.中国修复重建外科杂志，1997；11(1)：52
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