热应激预处理对皮瓣缺血再灌注损伤的影响及机制
作者：吴建明 林子豪 刘麒 杨松林 赵耀中 朱晓海
单位：200003 上海，第二军医大学附属长征医院整形科
关键词：缺血再灌注；岛状皮瓣；热休克蛋白
癌症990109
【摘要】目的：应用树鼠句进行Oltipraz(OLT)对黄曲霉毒素B1(AFB1)的化学预防研究。方法：实验树鼠句按不同处理方法分为4组：A组：正常对照；B组：AFB1；C组：AFB1+药1(OLT7次/周，共5周)；D组：AFB1+药2(OLT1次/周，共5周)。动物处死后肝组织作低温石蜡连续切片，分别染γ-GT、GSTP及HE。结果：C组与A组树鼠句肝内均有较多沿汇管区分布的γ-GT阳性肝细胞群；而D组与B组肝内γ-GT阳性肝细胞群量明显减少(P<0.01)。结论：实验结果提示了OLT具有对抗AFB1毒性的化学预防作用，并且此种作用具有一定的剂量—效应关系。本研究结果为进一步将树鼠句应用于类似短期实验研究打下基础。
, http://www.100md.com
中图号：R73-354
Chemopreventive effect of oltipraz (OLT) on AFB1-induced
precancerous changes in liver of tree shrews
Li Yuan Su Jianjia Qin liuliang,et al.
Department of Pathology,Guangxi Cancer Institute,Nanning,530021
【Abstract】 Objective:To study the protective effect of OLT(oltipraz)on AFB1(aflatoxin B1)by using the tree shrews,a kind of small lowest primate.Methods:The animals were divided into 4 groups:A: normal control;B:AFB1 only;C:AFB1+ OLT daily;D:AFB1+ OLT weekly.All of the animals were killed at the end of the nine week experiment.The slides of the liver tissues were stained for γ-GT， GST-P and HE respectively.Results:The extents of the γ-GT positive liver cell group,which appeared mostly around the periportal areas,were similar in the group A and C.On the contrary ,the γ-GT positive liver cell groups were significantly reduced in group B and D (P<0.01).Besides,the liver cell necrosis showed by HE staining was more obvious in group B and D than in group A and C.Conclusion:OLT not only has the chemoprotective effect on AFB1,but this effect is dose-relaed as well.The result of this study provides the foundation for the similar study by using tree shrews in the future.
, 百拇医药
Key worda: Tree shrew; AFB1; Oltipraz; Chemoprevention
食物中污染的黄曲霉素B1(AFB1)具有致肝毒性作用并且是一些地区肝癌的重要病因之一。寻找高效、安全的对抗AFB1的化学预防物已成为有关领域的共识。近年来已有研究表明Oltipraz(OLT)可抑制AFB1诱发啮齿类动物大鼠的肝癌前病变[1，2]，但它对其它实验动物尤其是灵长类动物的效果如何尚未见报道。树鼠句是一种最低等灵长类小动物，国内外已将其成功地应用于有关肝癌、肝炎的研究[3，4]。本文作者应用树鼠句进行OLT对抗AFB1的化学预防短期实验研究，现将结果报道如下。
1 材料与方法
1.1动物
成年树鼠句，体重120-160g，购自中国科学院云南动物研究所。树鼠句经检测转氨酶ALT筛选后进入动物室，2周适应期后按性别及体重进行随机分组，共分为4组。A组：正常对照；B组：AFB1；C组：AFB1+药1(OLT7次/周)；D组：AFB1+药2(OLT1次/周)。每组雄性树鼠句4只，雌性3只。
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1.2实验程序
实验第1至第5周，C组及D组动物经胃灌注OLT，每次每公斤体重113mg，其中C组每周灌喂7次，D组每周1次。A、B组此期间仅灌喂等量不含OLT的单纯溶剂(甘油等)。实验第2周～5周，B组及C、D组的动物经牛奶喂予AFB1，每次每公斤体重400μg,每周7次；A组此期间仅喂予等量不含AFB1的单纯溶剂(DMSO)。实验第6至第9周，各组树鼠句按常规条件饲养。全部动物于第9周末结束实验时断颈处死，每只动物肝脏经大体检查后各取3块肝组织，经低温丙酮酒精固定后，作低温石蜡包埋。每块组织的连续切片分别进行γ-GT(γ-谷氨酰转肽酶)组织化学、GST-P(γ-谷氨酸S-转移酶)免疫组织化学及HE常规染色。
1.3试剂
OLT及其溶剂由美国Johns Hopkins大学T.Kensler教授提供。AFB1为美国Sigma化学公司产品。γ-GT染色试剂为上海化学公司产品。GST-P染色试剂由美国Dartmouth大学B.Roebuck教授提供，其中GST-P的一抗为英国NOVOCASTRA公司产品，工作浓度为1∶300；ABC染色试剂盒为美国VECTOR公司产品，染色步骤按试剂盒说明书进行。
, 百拇医药
1.4γ-GT阳性肝细胞的观察及处理
用网形测微器在显微镜下计数每只树鼠句各3张切片的γ-GT阳性肝细胞群的面积(小于25μm2者不计)，用标准计算纸测出每张肝切片面积，然后经华西医科大学医学统计软件处理，求出每组动物的γ-GT阳性肝细胞群的数量及大小指标，并进行各组间差别的显著性检验。
2 结果
2.1一般情况
整个实验期间，动物体重的变化趋势在各组之间以及各组内的雄、雌性动物之间基本相似。在开始喂AFB1和/或DMSO后1周，各组体重均略有下降，以后趋于平稳。各组于实验结束时的平均体重与实验开始时相比，下降5～10克。
接受OLT及其溶剂的C、D组的个别动物于开始用药时曾出现腹泻，均未经特殊处理而于数日后自愈。
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各动物摄入AFB1的总量在B、C、D组间无显著差别，分别为1.53mg、1.50mg和1.55mg。C、D组平均各动物摄入OLT总量分别为533.9mg及78.1mg，相差6.8倍。
2.2γ-GT染色
各组动物肝组织的γ-GT染色切片均见γ-GT阳性的肝细胞群，主要呈小条形散在分布于汇管区附近，每群内含数个至数拾个肝细胞不等。γ-GT阳性肝细胞群的分布及形态在各组间相似，但数量有所不同：B、D组的γ-GT阳性肝细胞群量明显少于A、C组(见表1)，其中尤以雌性动物的γ-GT阳性肝细胞群量减少为显著(见表2)。所有切片中，仅偶见个别类圆形的γ-GT阳性肝细胞增生灶。
表1 各组γ-GT阳性肝细胞群的数量和大小(
±s) 组别
, http://www.100md.com 个/cm2
mm2/cm2
mm2/个
A
167.29±50.47
2.90±1.01
0.017±0.002
B
71.92±42.19a*
1.14±0.69a*
0.015±0.002
, 百拇医药
C
167.10±45.49b*d*
2.73±0.87b*.d*
0.016±0.001
D
83.66±34.94a*
1.33±0.86a*
0.015±0.002a**
a*、b*或d*：与A组、B组或D组比较，P<0.01；
a**：与A组比较，P<0.05。
, 百拇医药
表2 各组雄、雌性动物的γ-GT阳性肝细胞群量(±s) 组别
个/cm2
mm2/cm2
雄
雌
雄
雌
A
162.7±70.1
173.4±13.1
, 百拇医药
2.70±1.38
3.16±0.10
B
105.3±24.5
38.5±22.2
1.68±0.39*
0.60±0.42*
C
193.8±17.0
140.4±53.5
3.29±0.52
, 百拇医药
2.16±0.83
D
102.8±32.3
58.8±20.5
1.67±0.69
0.88±0.39
*：雄、雌动物相比，P<0.05。
2.3其它
HE染色：以肝小叶中央静脉为中心的轻度肝细胞空泡变性、以汇管区为主的小灶性炎细胞浸润，以及主要在汇管区附近出现的较小、略嗜碱性、排列较密集的新生肝细胞群等改变可见于各实验组的部分动物。
GST-P染色：各组均未见GST-P染色阳性的肝细胞增生灶形成。
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3 讨论
γ-GT在肝内具有催化γ-谷氨酰基在肽链上裂解、转移的功能，并参与一些氨基酸在肝细胞膜的转运。其在大鼠胎肝细胞内含量丰富，在正常成年大鼠肝脏则只见于汇管区周围的少数肝细胞[5]。γ-GT在正常成年树鼠句肝脏的分布情况尚未见报道。本研究见未经任何处理的A组树鼠句，其肝内有较多沿汇管区分布的γ-GT阳性肝细胞群，而经AFB1单独处理的B组树鼠句，其肝内汇管区附近的γ-GT阳性肝细胞群量明显下降，这与AFB1在大鼠肝所引起的损害部位以汇管区附近的肝细胞为主是一致的[6]，提示AFB1对肝细胞的γ-GT有抑制或破坏作用。值得注意的是，这些汇管区附近的γ-GT阳性肝细胞群与我们过去在AFB1致肝癌实验所见的癌前酶变灶[7，8]不同，后者在单纯用AFB1连续处理的大鼠需经15周后才能出现[9]。本实验只经9周，并且AFB1用量较小，因此应用γ-GT组化染色以及更敏感的GST-P免疫组化染色均未见到该种癌前酶变灶。在本研究中，AFB1引起的唯一改变是汇管区周围的γ-GT阳性肝细胞数减少，这种AFB1引起的早期γ-GT改变尚未见有报道，有可能作为一新的观察AFB1早期毒性作用的指标。此外，本研究中B、D组γ-GT阳性肝细胞群量的变化在雌性树鼠句较雄性树鼠句为明显，与大鼠的AFB1中毒情况相似[6]，也值得注意。
, 百拇医药
OLT是一种化学合成物，其天然同系物存在于十字花科蔬菜中。已有实验结果显示它对化学致癌物具有低毒、高效、广谱的化学预防作用[1，2]。本研究中，在暴露于AFB1期间接受较大总量OLT的C组，其γ-GT阳性肝细胞群数量接近于正常对照的A组，并显著区别于仅暴露于AFB1而未接受OLT的B组。反之，接受较小总量OLT的D组，其γ-GT阳性肝细胞群数量接近于仅暴露于AFB1的B组而显著区别于正常对照的A组及接受较大总量OLT的C组。此结果揭示OLT不仅具有对抗AFB1的防护作用，并且这种作用具有一定的剂量效应关系。由于AFB1是原发性肝癌的主要病因之一，因此可以推测OLT及其同系物可能在肝癌的化学预防中有重要价值。至于OLT的作用机制，有人认为它不仅可诱导肝内某些生物转化反应的一相酶以减少AFB1的激活，还可诱导某些二相酶来促进AFB1活化产物的灭活[10]。OLT在本实验中是否能影响树鼠句的血、尿内的AFB1-DNA加成物的形成，尚在进一步研究中。
树鼠句是一种最低等的灵长类小动物，世界卫生组织(WHO)曾呼吁用它来取代数量日趋减少和频危的其它非人类灵长类动物，因而近年来它在医学动物实验研究中的作用越来越受到重视。本研究发现树鼠句肝内汇管区γ-GT活性在AFB1实验早期即可发生改变，并发现OLT对抗AFB1作用明显，为进一步应用树鼠句进行AFB1的化学预防研究打下基础。
, 百拇医药
*本研究由美国JohnsHopkins大学T.Kensler教授资助。
参考文献
[1]Kensler TW,Egner PA,Dolan PM,et al.Mechanism of protection against aflatoxin tumorigenicity in rats fed 5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-1，2-dithiole-3-thione(oltipraz)and related 1,2-dithiol-3-thiones and 1,2 dithiol-3 ones.Cancer Res,1987,47:4271.
[2]Roebuck BD,Liu YL,Rogers AE,et al.Protection against aflatoxin B1-induced hepatocarcinogenesis in F344 rats by 5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-1，2-dithiole-3-thione(oltipraz):predictive role for short-term molecular dosimetry.Cancer Res,1991,51:5501.
, 百拇医药
[3]严瑞琪，苏建家，黄定瑞，等.人乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1诱发树鼠句原发肝癌的研究.中华病理学杂志，1989，18：19.
[4]Walte.E,Keist R,Niederost B,et al.Hepatitis B Virus infection of tupaia hepatocytes in vitro and in vivo.Hepatology, 1996,24:1
[5]Kitagawa T,Imai F,Sati K.Re-elevation of rglutamyl transpeptidase activity in periportal hepatocytes of rats with age.Gann, 1980,71:362.
[6]Butler WH.Acute toxic action of aflatoxin B1 in rat.Brit J Cancer,1964,18(4):756.
, 百拇医药
[7]苏建家，严瑞琪，黄定瑞，等.乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1在树鼠句肝癌前病变发生中的作用.肿瘤，1989，9：241.
[8]李瑗，严瑞琪，覃国忠，等.AFB1致肝癌作用短期体内实验模型的长期观察及绿茶和BHA对AFB1诱发大鼠肝癌的影响.肿瘤防治研究，1990，17：204.
[9]Kalengayi MMR,Ronchi G,Desmet VJ.Histochemistry of gamma-glytamyl transpeptidase in rat liver during aflatoxin B1-induced carcinogenesis.JNCI,1975,55:579.
[10]Langouet S,Coles B,Morel F,et al.Inhibition of CYP1A2 and CYP3A4 by oltipraz results in reduction of aflatoxin B1 metabolism in human hepatocytes in primary culture.Cancer Res,1995,55:5574.
(收稿：1997-12-01修回：1998-02-06), 百拇医药
单位：200003 上海，第二军医大学附属长征医院整形科
关键词：缺血再灌注；岛状皮瓣；热休克蛋白
癌症990109
【摘要】目的：应用树鼠句进行Oltipraz(OLT)对黄曲霉毒素B1(AFB1)的化学预防研究。方法：实验树鼠句按不同处理方法分为4组：A组：正常对照；B组：AFB1；C组：AFB1+药1(OLT7次/周，共5周)；D组：AFB1+药2(OLT1次/周，共5周)。动物处死后肝组织作低温石蜡连续切片，分别染γ-GT、GSTP及HE。结果：C组与A组树鼠句肝内均有较多沿汇管区分布的γ-GT阳性肝细胞群；而D组与B组肝内γ-GT阳性肝细胞群量明显减少(P<0.01)。结论：实验结果提示了OLT具有对抗AFB1毒性的化学预防作用，并且此种作用具有一定的剂量—效应关系。本研究结果为进一步将树鼠句应用于类似短期实验研究打下基础。
, http://www.100md.com
中图号：R73-354
Chemopreventive effect of oltipraz (OLT) on AFB1-induced
precancerous changes in liver of tree shrews
Li Yuan Su Jianjia Qin liuliang,et al.
Department of Pathology,Guangxi Cancer Institute,Nanning,530021
【Abstract】 Objective:To study the protective effect of OLT(oltipraz)on AFB1(aflatoxin B1)by using the tree shrews,a kind of small lowest primate.Methods:The animals were divided into 4 groups:A: normal control;B:AFB1 only;C:AFB1+ OLT daily;D:AFB1+ OLT weekly.All of the animals were killed at the end of the nine week experiment.The slides of the liver tissues were stained for γ-GT， GST-P and HE respectively.Results:The extents of the γ-GT positive liver cell group,which appeared mostly around the periportal areas,were similar in the group A and C.On the contrary ,the γ-GT positive liver cell groups were significantly reduced in group B and D (P<0.01).Besides,the liver cell necrosis showed by HE staining was more obvious in group B and D than in group A and C.Conclusion:OLT not only has the chemoprotective effect on AFB1,but this effect is dose-relaed as well.The result of this study provides the foundation for the similar study by using tree shrews in the future.
, 百拇医药
Key worda: Tree shrew; AFB1; Oltipraz; Chemoprevention
食物中污染的黄曲霉素B1(AFB1)具有致肝毒性作用并且是一些地区肝癌的重要病因之一。寻找高效、安全的对抗AFB1的化学预防物已成为有关领域的共识。近年来已有研究表明Oltipraz(OLT)可抑制AFB1诱发啮齿类动物大鼠的肝癌前病变[1，2]，但它对其它实验动物尤其是灵长类动物的效果如何尚未见报道。树鼠句是一种最低等灵长类小动物，国内外已将其成功地应用于有关肝癌、肝炎的研究[3，4]。本文作者应用树鼠句进行OLT对抗AFB1的化学预防短期实验研究，现将结果报道如下。
1 材料与方法
1.1动物
成年树鼠句，体重120-160g，购自中国科学院云南动物研究所。树鼠句经检测转氨酶ALT筛选后进入动物室，2周适应期后按性别及体重进行随机分组，共分为4组。A组：正常对照；B组：AFB1；C组：AFB1+药1(OLT7次/周)；D组：AFB1+药2(OLT1次/周)。每组雄性树鼠句4只，雌性3只。
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1.2实验程序
实验第1至第5周，C组及D组动物经胃灌注OLT，每次每公斤体重113mg，其中C组每周灌喂7次，D组每周1次。A、B组此期间仅灌喂等量不含OLT的单纯溶剂(甘油等)。实验第2周～5周，B组及C、D组的动物经牛奶喂予AFB1，每次每公斤体重400μg,每周7次；A组此期间仅喂予等量不含AFB1的单纯溶剂(DMSO)。实验第6至第9周，各组树鼠句按常规条件饲养。全部动物于第9周末结束实验时断颈处死，每只动物肝脏经大体检查后各取3块肝组织，经低温丙酮酒精固定后，作低温石蜡包埋。每块组织的连续切片分别进行γ-GT(γ-谷氨酰转肽酶)组织化学、GST-P(γ-谷氨酸S-转移酶)免疫组织化学及HE常规染色。
1.3试剂
OLT及其溶剂由美国Johns Hopkins大学T.Kensler教授提供。AFB1为美国Sigma化学公司产品。γ-GT染色试剂为上海化学公司产品。GST-P染色试剂由美国Dartmouth大学B.Roebuck教授提供，其中GST-P的一抗为英国NOVOCASTRA公司产品，工作浓度为1∶300；ABC染色试剂盒为美国VECTOR公司产品，染色步骤按试剂盒说明书进行。
, 百拇医药
1.4γ-GT阳性肝细胞的观察及处理
用网形测微器在显微镜下计数每只树鼠句各3张切片的γ-GT阳性肝细胞群的面积(小于25μm2者不计)，用标准计算纸测出每张肝切片面积，然后经华西医科大学医学统计软件处理，求出每组动物的γ-GT阳性肝细胞群的数量及大小指标，并进行各组间差别的显著性检验。
2 结果
2.1一般情况
整个实验期间，动物体重的变化趋势在各组之间以及各组内的雄、雌性动物之间基本相似。在开始喂AFB1和/或DMSO后1周，各组体重均略有下降，以后趋于平稳。各组于实验结束时的平均体重与实验开始时相比，下降5～10克。
接受OLT及其溶剂的C、D组的个别动物于开始用药时曾出现腹泻，均未经特殊处理而于数日后自愈。
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各动物摄入AFB1的总量在B、C、D组间无显著差别，分别为1.53mg、1.50mg和1.55mg。C、D组平均各动物摄入OLT总量分别为533.9mg及78.1mg，相差6.8倍。
2.2γ-GT染色
各组动物肝组织的γ-GT染色切片均见γ-GT阳性的肝细胞群，主要呈小条形散在分布于汇管区附近，每群内含数个至数拾个肝细胞不等。γ-GT阳性肝细胞群的分布及形态在各组间相似，但数量有所不同：B、D组的γ-GT阳性肝细胞群量明显少于A、C组(见表1)，其中尤以雌性动物的γ-GT阳性肝细胞群量减少为显著(见表2)。所有切片中，仅偶见个别类圆形的γ-GT阳性肝细胞增生灶。
表1 各组γ-GT阳性肝细胞群的数量和大小(
±s) 组别, http://www.100md.com 个/cm2
mm2/cm2
mm2/个
A
167.29±50.47
2.90±1.01
0.017±0.002
B
71.92±42.19a*
1.14±0.69a*
0.015±0.002
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C
167.10±45.49b*d*
2.73±0.87b*.d*
0.016±0.001
D
83.66±34.94a*
1.33±0.86a*
0.015±0.002a**
a*、b*或d*：与A组、B组或D组比较，P<0.01；
a**：与A组比较，P<0.05。
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表2 各组雄、雌性动物的γ-GT阳性肝细胞群量(
±s) 组别个/cm2
mm2/cm2
雄
雌
雄
雌
A
162.7±70.1
173.4±13.1
, 百拇医药
2.70±1.38
3.16±0.10
B
105.3±24.5
38.5±22.2
1.68±0.39*
0.60±0.42*
C
193.8±17.0
140.4±53.5
3.29±0.52
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2.16±0.83
D
102.8±32.3
58.8±20.5
1.67±0.69
0.88±0.39
*：雄、雌动物相比，P<0.05。
2.3其它
HE染色：以肝小叶中央静脉为中心的轻度肝细胞空泡变性、以汇管区为主的小灶性炎细胞浸润，以及主要在汇管区附近出现的较小、略嗜碱性、排列较密集的新生肝细胞群等改变可见于各实验组的部分动物。
GST-P染色：各组均未见GST-P染色阳性的肝细胞增生灶形成。
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3 讨论
γ-GT在肝内具有催化γ-谷氨酰基在肽链上裂解、转移的功能，并参与一些氨基酸在肝细胞膜的转运。其在大鼠胎肝细胞内含量丰富，在正常成年大鼠肝脏则只见于汇管区周围的少数肝细胞[5]。γ-GT在正常成年树鼠句肝脏的分布情况尚未见报道。本研究见未经任何处理的A组树鼠句，其肝内有较多沿汇管区分布的γ-GT阳性肝细胞群，而经AFB1单独处理的B组树鼠句，其肝内汇管区附近的γ-GT阳性肝细胞群量明显下降，这与AFB1在大鼠肝所引起的损害部位以汇管区附近的肝细胞为主是一致的[6]，提示AFB1对肝细胞的γ-GT有抑制或破坏作用。值得注意的是，这些汇管区附近的γ-GT阳性肝细胞群与我们过去在AFB1致肝癌实验所见的癌前酶变灶[7，8]不同，后者在单纯用AFB1连续处理的大鼠需经15周后才能出现[9]。本实验只经9周，并且AFB1用量较小，因此应用γ-GT组化染色以及更敏感的GST-P免疫组化染色均未见到该种癌前酶变灶。在本研究中，AFB1引起的唯一改变是汇管区周围的γ-GT阳性肝细胞数减少，这种AFB1引起的早期γ-GT改变尚未见有报道，有可能作为一新的观察AFB1早期毒性作用的指标。此外，本研究中B、D组γ-GT阳性肝细胞群量的变化在雌性树鼠句较雄性树鼠句为明显，与大鼠的AFB1中毒情况相似[6]，也值得注意。
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OLT是一种化学合成物，其天然同系物存在于十字花科蔬菜中。已有实验结果显示它对化学致癌物具有低毒、高效、广谱的化学预防作用[1，2]。本研究中，在暴露于AFB1期间接受较大总量OLT的C组，其γ-GT阳性肝细胞群数量接近于正常对照的A组，并显著区别于仅暴露于AFB1而未接受OLT的B组。反之，接受较小总量OLT的D组，其γ-GT阳性肝细胞群数量接近于仅暴露于AFB1的B组而显著区别于正常对照的A组及接受较大总量OLT的C组。此结果揭示OLT不仅具有对抗AFB1的防护作用，并且这种作用具有一定的剂量效应关系。由于AFB1是原发性肝癌的主要病因之一，因此可以推测OLT及其同系物可能在肝癌的化学预防中有重要价值。至于OLT的作用机制，有人认为它不仅可诱导肝内某些生物转化反应的一相酶以减少AFB1的激活，还可诱导某些二相酶来促进AFB1活化产物的灭活[10]。OLT在本实验中是否能影响树鼠句的血、尿内的AFB1-DNA加成物的形成，尚在进一步研究中。
树鼠句是一种最低等的灵长类小动物，世界卫生组织(WHO)曾呼吁用它来取代数量日趋减少和频危的其它非人类灵长类动物，因而近年来它在医学动物实验研究中的作用越来越受到重视。本研究发现树鼠句肝内汇管区γ-GT活性在AFB1实验早期即可发生改变，并发现OLT对抗AFB1作用明显，为进一步应用树鼠句进行AFB1的化学预防研究打下基础。
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*本研究由美国JohnsHopkins大学T.Kensler教授资助。
参考文献
[1]Kensler TW,Egner PA,Dolan PM,et al.Mechanism of protection against aflatoxin tumorigenicity in rats fed 5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-1，2-dithiole-3-thione(oltipraz)and related 1,2-dithiol-3-thiones and 1,2 dithiol-3 ones.Cancer Res,1987,47:4271.
[2]Roebuck BD,Liu YL,Rogers AE,et al.Protection against aflatoxin B1-induced hepatocarcinogenesis in F344 rats by 5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-1，2-dithiole-3-thione(oltipraz):predictive role for short-term molecular dosimetry.Cancer Res,1991,51:5501.
, 百拇医药
[3]严瑞琪，苏建家，黄定瑞，等.人乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1诱发树鼠句原发肝癌的研究.中华病理学杂志，1989，18：19.
[4]Walte.E,Keist R,Niederost B,et al.Hepatitis B Virus infection of tupaia hepatocytes in vitro and in vivo.Hepatology, 1996,24:1
[5]Kitagawa T,Imai F,Sati K.Re-elevation of rglutamyl transpeptidase activity in periportal hepatocytes of rats with age.Gann, 1980,71:362.
[6]Butler WH.Acute toxic action of aflatoxin B1 in rat.Brit J Cancer,1964,18(4):756.
, 百拇医药
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(收稿：1997-12-01修回：1998-02-06), 百拇医药