肿瘤坏死因子α与肝脏损伤
作者：李国平 邓长生
单位：湖北医科大学第二医院消化内科(武汉 430071)
关键词：
临床消化病杂志990124 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)于1962年 被首次发现，1975年正式命名，其结构分为α、β、γ 3种。TNF-α主要由激活的单核巨 噬细胞分泌，分子量170 KD，是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，如抗肿瘤、抗病毒 作用，参与机体的免疫调节，调节细胞的增殖分化，介导炎症反应等。正常情况下，体内TN F-α活性极低，而在某些病理条件下，TNF-α持续或大量释放至局部组织体液中，或与其 它细胞因子关系失调，可介导致病因素对机体的损伤。肝脏中的Kupffer细胞既是合成TNF -α的主要场所，同时肝脏也是清除TNF-α的主要部位。细菌、病毒感染、免疫复合物、 化学药物等因素可导致Kupffer细胞大量释放TNF-α，参与肝脏的损伤过程。
, 百拇医药
国内外文献均有报道[1]，急慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者外周血中TNF-α活性显著升高，并与肝脏损伤的酶学指标、血浆胆红素水平及病毒的复制指标相关。这些患者均存在程度不同的内毒素血症。在伴有感染的肝硬化患者血浆中，TNF-α活性尤高。在体外无内毒素刺激条件下，慢性肝炎、肝硬化患者外周血单核细胞产生TNF-α能力与正常对照组相似。加入内毒素后前两者TNF-α诱生能力明显高于正常组，其原因不明。
在病毒性肝炎患者体内，TNF-α与多种细胞因子组成的网络中，TNF-α是介导肝脏损伤的终末介质。TNF-α引起肝脏损伤的作用机理，可能与下列因素有关：
(1)TNF-α是细胞凋亡的正常触发因子，其在转录终止水平以下可在体内外诱导小鼠肝细胞凋亡[2]。
(2)TNF-α可增加中性粒细胞对内皮细胞的粘附，导致内皮细胞损伤，刺激内皮细胞表面表达凝血活化因子，在C反应蛋白参与下，加速血栓形成和急性炎症反应，使肝脏组织微血管损伤，微血管内纤维蛋白含量增加，导致弥漫性血管内凝血，加重肝细胞坏死[3]。
, 百拇医药
(3)TNF-α活化中性粒细胞，促进其趋化、聚集于肝脏，促进其脱颗粒、释放蛋白酶、氧自由基造成肝细胞损伤[4]，也可激活细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用，使肝细胞损 害。
有人提出TNF-α在重症肝炎的发病中有双重意义[6]：一方面促进被病毒感染的肝细胞清除，减少病毒复制；另一方面增强肝细胞再生信号，以刺激无病毒感染的正常肝细胞增殖来修复肝组织。当患者机体中TNF-α促使肝脏修复率超过其促进病毒感染的肝细胞溶解坏死时，则患者生存并痊愈，否则将迅速死亡。
肝纤维化是肝硬化的前期组织学改变，主要病理特征是肝内细胞外基质(ECM)过度沉积，但无假小叶形成。它是肝脏受体内外刺激引起的免疫反应导致一糸列体液因子及多种细胞、细胞外基质相互作用的结果。其中细胞因子对其发生、发展起着重要作用。TNF-α与其它细胞因子如TGF-β、血小板诱生的生长因子、IL-1、IF-7等形成调节网络，对肝纤维化 的始动及调控起重要作用。TNF-α既能促进间质细胞增殖，又能在单细胞水平抑制前胶原m RNA表达，其对胶原合成的效应因研究方法不同而结果不一。如Weiner等[6]用TNF -α孵育成纤维细胞株3T3时发现，TNF-α具有抑制其分化为贮脂细胞的作用，胞内Ⅰ、Ⅲ 、Ⅳ前胶原mRNA升高，而贮脂细胞特异性mRNA合成减少。更重要的是，TNF-α能增强TGF- β mRNA表达，后者可激活Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ前胶原、FN糖蛋白基因的表达，刺激细胞外基质合成 与分泌，从而改变了细胞外基质成分。Czaja等[7]报道在小鼠肝纤维化过程中伴有 TNF-α水平增高，但也有资料显示TNF-α能刺激培养的成纤维细胞胶原酶合成，从而促进 胶原降解。因此，TNF-α对肝纤维化的发生、发展可能具有双重作用。国内陈岳祥等 [8]采用四氯化碳制备大鼠肝纤维化过程中也发现血清TNF-α活性明显升高。以TNF- α单克隆抗体中和内源性TNF-α可显著减轻肝脏羟脯氨酸含量和胶原沉积，减轻肝纤维化 程度，血清层粘连素水平、ALT、AST活性也显著降低，表明内源性TNF-α对肝纤维化而言 ，以促进作用为主，同时也提示TNF-α拮抗剂或合成抑制剂可能有助于防治肝纤维化。TNF -α也可能是门脉高压时血流动力学异常的重要调节因素。抗TNF-α治疗能显著改善实验 性肝前性门脉高压大鼠的血流动力学异常状态[9]。
, http://www.100md.com
急性肝坏死动物模型表明，内毒素、D-氨基半乳糖的肝脏毒性几乎均由TNF-α介导，内毒素与单核巨噬细胞上CD14受体结合才能产生TNF-α。TNF-α介导内毒素性肝毒性 可能与其刺激中性粒细胞中反应氧代谢产物及溶酶体酶释放有关。TNF-α也参与了四氯化 碳导致的急性肝坏死，使用sTNFαR(可溶性TNF-α受体)对四氯化碳所致急性肝坏死具有保 护效果，不仅能改善肝脏损伤时组织学表现及有关生化指标，也能降低致死剂量四氯化碳对 大鼠的致死率[10]。肝脏缺血/再灌注损伤模型也显示，预先使用TNF-α抗体、去 铁胺、FK506等能减轻肝缺血/再灌注损伤及继发的其他脏器损伤，与这些物质直接拮抗TNF -α或抑制其产生有关。
参考文献
1 Lou TYN, Sheron N, Tnouri-Aria K， et al. Increase d tumor necrosis factor-a receptor number in chronic hepatitis B virn s infection. Hepatology,1991,14∶44-47.
, 百拇医药
2 Leist M, Gantner F, Bohlinger I, et al. Murine hepatocyte apoptosis induced in vitro and in vivo by TNF-α requires transciptional arrest. J Immunol,1994,153∶1778-1788.
3 Birdsall HH. Induction of ICAM on numan neural cells and mechanisms of neutrophil-mediated injury. Am J Pathol,1991,139∶134-1350.
4 Doi F, Goya T， Toricd M. Potential role of hepatic macrophages in neutrophil-mediated liver injury in rat with sepsis. Hepatology,1993,17∶1086-1094.
, 百拇医药
5 朴文姬，周霞秋.肿瘤坏死因子在重症肝炎发病机制中的作用.上海免疫学杂志，1993，13(4)∶255-256.
6 Weiner FR, Giambrone MA, Gazja MJ, et al. Itocell gene exp ression and collagen regulation. Hepatology,1990,7∶625-634.
7 Caija MJ, Weiner FR, Flanders KC, et al. In vitro and in vivo association of fransforming growth factor-β with hepatic fibrosis. J Cell Biol,1989,108∶2477-2482.
8 陈岳祥，黄裕新，王庆莉，等.抗TNF-α单抗对实验性大鼠肝纤维化的影响.中华消化杂志，1997，17(6)∶358-359.
, http://www.100md.com
9 Lopez-Talavera JC, Merrill WW， Groszman RJ. Tumor necrosis factor a. A major contributor to the hyperdynamic circulation in pre hepatic portal-hypertensive. Gastroenterology,1995,108∶762-767.
10 Czaja MJ, Xu J， AH E. Prevention of carbon tetrachloride-induced rat liver injury by soluble tumor necrosis factor receptor. Gastroenterology,1995,108∶1849-1854.
(1998 06 03收稿), http://www.100md.com
单位：湖北医科大学第二医院消化内科(武汉 430071)
关键词：
临床消化病杂志990124 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)于1962年 被首次发现，1975年正式命名，其结构分为α、β、γ 3种。TNF-α主要由激活的单核巨 噬细胞分泌，分子量170 KD，是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，如抗肿瘤、抗病毒 作用，参与机体的免疫调节，调节细胞的增殖分化，介导炎症反应等。正常情况下，体内TN F-α活性极低，而在某些病理条件下，TNF-α持续或大量释放至局部组织体液中，或与其 它细胞因子关系失调，可介导致病因素对机体的损伤。肝脏中的Kupffer细胞既是合成TNF -α的主要场所，同时肝脏也是清除TNF-α的主要部位。细菌、病毒感染、免疫复合物、 化学药物等因素可导致Kupffer细胞大量释放TNF-α，参与肝脏的损伤过程。
, 百拇医药
国内外文献均有报道[1]，急慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者外周血中TNF-α活性显著升高，并与肝脏损伤的酶学指标、血浆胆红素水平及病毒的复制指标相关。这些患者均存在程度不同的内毒素血症。在伴有感染的肝硬化患者血浆中，TNF-α活性尤高。在体外无内毒素刺激条件下，慢性肝炎、肝硬化患者外周血单核细胞产生TNF-α能力与正常对照组相似。加入内毒素后前两者TNF-α诱生能力明显高于正常组，其原因不明。
在病毒性肝炎患者体内，TNF-α与多种细胞因子组成的网络中，TNF-α是介导肝脏损伤的终末介质。TNF-α引起肝脏损伤的作用机理，可能与下列因素有关：
(1)TNF-α是细胞凋亡的正常触发因子，其在转录终止水平以下可在体内外诱导小鼠肝细胞凋亡[2]。
(2)TNF-α可增加中性粒细胞对内皮细胞的粘附，导致内皮细胞损伤，刺激内皮细胞表面表达凝血活化因子，在C反应蛋白参与下，加速血栓形成和急性炎症反应，使肝脏组织微血管损伤，微血管内纤维蛋白含量增加，导致弥漫性血管内凝血，加重肝细胞坏死[3]。
, 百拇医药
(3)TNF-α活化中性粒细胞，促进其趋化、聚集于肝脏，促进其脱颗粒、释放蛋白酶、氧自由基造成肝细胞损伤[4]，也可激活细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用，使肝细胞损 害。
有人提出TNF-α在重症肝炎的发病中有双重意义[6]：一方面促进被病毒感染的肝细胞清除，减少病毒复制；另一方面增强肝细胞再生信号，以刺激无病毒感染的正常肝细胞增殖来修复肝组织。当患者机体中TNF-α促使肝脏修复率超过其促进病毒感染的肝细胞溶解坏死时，则患者生存并痊愈，否则将迅速死亡。
肝纤维化是肝硬化的前期组织学改变，主要病理特征是肝内细胞外基质(ECM)过度沉积，但无假小叶形成。它是肝脏受体内外刺激引起的免疫反应导致一糸列体液因子及多种细胞、细胞外基质相互作用的结果。其中细胞因子对其发生、发展起着重要作用。TNF-α与其它细胞因子如TGF-β、血小板诱生的生长因子、IL-1、IF-7等形成调节网络，对肝纤维化 的始动及调控起重要作用。TNF-α既能促进间质细胞增殖，又能在单细胞水平抑制前胶原m RNA表达，其对胶原合成的效应因研究方法不同而结果不一。如Weiner等[6]用TNF -α孵育成纤维细胞株3T3时发现，TNF-α具有抑制其分化为贮脂细胞的作用，胞内Ⅰ、Ⅲ 、Ⅳ前胶原mRNA升高，而贮脂细胞特异性mRNA合成减少。更重要的是，TNF-α能增强TGF- β mRNA表达，后者可激活Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ前胶原、FN糖蛋白基因的表达，刺激细胞外基质合成 与分泌，从而改变了细胞外基质成分。Czaja等[7]报道在小鼠肝纤维化过程中伴有 TNF-α水平增高，但也有资料显示TNF-α能刺激培养的成纤维细胞胶原酶合成，从而促进 胶原降解。因此，TNF-α对肝纤维化的发生、发展可能具有双重作用。国内陈岳祥等 [8]采用四氯化碳制备大鼠肝纤维化过程中也发现血清TNF-α活性明显升高。以TNF- α单克隆抗体中和内源性TNF-α可显著减轻肝脏羟脯氨酸含量和胶原沉积，减轻肝纤维化 程度，血清层粘连素水平、ALT、AST活性也显著降低，表明内源性TNF-α对肝纤维化而言 ，以促进作用为主，同时也提示TNF-α拮抗剂或合成抑制剂可能有助于防治肝纤维化。TNF -α也可能是门脉高压时血流动力学异常的重要调节因素。抗TNF-α治疗能显著改善实验 性肝前性门脉高压大鼠的血流动力学异常状态[9]。
, http://www.100md.com
急性肝坏死动物模型表明，内毒素、D-氨基半乳糖的肝脏毒性几乎均由TNF-α介导，内毒素与单核巨噬细胞上CD14受体结合才能产生TNF-α。TNF-α介导内毒素性肝毒性 可能与其刺激中性粒细胞中反应氧代谢产物及溶酶体酶释放有关。TNF-α也参与了四氯化 碳导致的急性肝坏死，使用sTNFαR(可溶性TNF-α受体)对四氯化碳所致急性肝坏死具有保 护效果，不仅能改善肝脏损伤时组织学表现及有关生化指标，也能降低致死剂量四氯化碳对 大鼠的致死率[10]。肝脏缺血/再灌注损伤模型也显示，预先使用TNF-α抗体、去 铁胺、FK506等能减轻肝缺血/再灌注损伤及继发的其他脏器损伤，与这些物质直接拮抗TNF -α或抑制其产生有关。
参考文献
1 Lou TYN, Sheron N, Tnouri-Aria K， et al. Increase d tumor necrosis factor-a receptor number in chronic hepatitis B virn s infection. Hepatology,1991,14∶44-47.
, 百拇医药
2 Leist M, Gantner F, Bohlinger I, et al. Murine hepatocyte apoptosis induced in vitro and in vivo by TNF-α requires transciptional arrest. J Immunol,1994,153∶1778-1788.
3 Birdsall HH. Induction of ICAM on numan neural cells and mechanisms of neutrophil-mediated injury. Am J Pathol,1991,139∶134-1350.
4 Doi F, Goya T， Toricd M. Potential role of hepatic macrophages in neutrophil-mediated liver injury in rat with sepsis. Hepatology,1993,17∶1086-1094.
, 百拇医药
5 朴文姬，周霞秋.肿瘤坏死因子在重症肝炎发病机制中的作用.上海免疫学杂志，1993，13(4)∶255-256.
6 Weiner FR, Giambrone MA, Gazja MJ, et al. Itocell gene exp ression and collagen regulation. Hepatology,1990,7∶625-634.
7 Caija MJ, Weiner FR, Flanders KC, et al. In vitro and in vivo association of fransforming growth factor-β with hepatic fibrosis. J Cell Biol,1989,108∶2477-2482.
8 陈岳祥，黄裕新，王庆莉，等.抗TNF-α单抗对实验性大鼠肝纤维化的影响.中华消化杂志，1997，17(6)∶358-359.
, http://www.100md.com
9 Lopez-Talavera JC, Merrill WW， Groszman RJ. Tumor necrosis factor a. A major contributor to the hyperdynamic circulation in pre hepatic portal-hypertensive. Gastroenterology,1995,108∶762-767.
10 Czaja MJ, Xu J， AH E. Prevention of carbon tetrachloride-induced rat liver injury by soluble tumor necrosis factor receptor. Gastroenterology,1995,108∶1849-1854.
(1998 06 03收稿), http://www.100md.com