介入化疗及栓塞术联合放射治疗原发性中晚期肝癌高中度
作者：许锡元 茅爱武 周希法 张丽君
单位：上海同仁医院(上海 200050)
关键词：原发性肝癌；介入治疗；放射治疗；栓塞术
临床消化病杂志990107 摘 要 目的：为观察介入化疗及栓塞术联合放射治疗中晚期肝癌的近期疗效及 副作用。方法：本文采用64例确诊的无手术指征的中晚期肝癌，随机分为介入加放疗组与单 纯放疗组各32例。介入法采用动脉插管至肝固有动脉，灌注5-氟脲嘧啶1000mg+卡铂300mg+表阿霉素30mg，栓塞剂为40%碘化油或明胶海绵。放疗采用高能X线(18mV),肿块10cm以下采用局野外照射，10cm以上采用全肝移动条照射。结果：介入加放疗组总有效 率(CR+PR)为59.3%(19/32)，单纯放疗组总有效率(CR+PR)为31.3%(10/32)，两组比较有显 著性差异(P<0.05)。介入加放疗组平均生存期为14.7个月，单纯放疗 组平均生存期为11.8个月。1年生存率介入加放疗组为60.8%，单纯放疗组为44.1%，前者 明显高于后者。结论：采用介入加放射综合治疗原发性肝癌较单纯放射治疗可明显地提高治 疗的有效率、生存期及生存率，是中晚期肝癌理想的有效治疗手段之一。
, 百拇医药
Combined Therapy of Interventional Chemotherapy, Embolism and Radiotherapy in the Treatment of Primary Medium and Late Stage Carcinoma of Liver
Gao Zhoug-du， Xu Xi-yuan， Mao Ai-wu， et al
Shanghai St. Luke's Hospital
Abstract Purpose: To observe near time therapeutic effect and s ide reaction in the combined therapy of interventional chemotherapy, em bolism and radiotherapy. Methods: 64 patients had been diagnosed with medium and late stage carcinoma of liver without operation indecation. They are randomly allocated into combined interventional therapy and radiotherapy group, and simple radiotherapy group (32 cases in each gr oup). In the interventional therapy group, catheters were catheterized into proper hepatic artery. Then we perfused 5-FU 1000mg, carboplatin 300 mg, mitomycin 30mg and suppository (40% iodized oil or gelfoam). In the radiotherapy, we used high-energy radiation. If the tumor wa s smaller than 10 cm, we gave local extemal irradiation. Otherwise, w e gave mobile irradiation of the whole liver. Results: In the combine d therapy group, the effective rate(CR+PR) was 59%(19/32) and it was 31.3%(10/32) in the controlled group. Compared the two, there were sig nificant difference (P<0.05). The average vital stage was 14.7 months in combined interventional therapy and radiotherapy group, and 11.8 months in simple radiotherapy group. The survival rate of a year was 60.8% in the combined therapy, 44.1% in the controlled gr op. The former is distinctly higher than the latter. Conclusions: Comb ined treatment of interventional therapy and radiotherapy can significan tly raised the effective rate, vital stage and survival rate, compared with simple radiotherapy group. So it was an ideal and effective tr eatment in the medium and late stage carcinoma of liver.
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Key words Primary carcinoma of liver Interventional therapy Radiotherapy Embolism
对于不能手术切除的原发性肝癌，介入化疗及栓塞术和外放射是两种主要的治疗方法。两种方法均有其优点和不足之处，单一应用难以达到理想效果。近年来，介入加外放射综合治疗肝癌已逐渐受到重视，本文采用介入合并放射治疗原发性中晚期肝癌32例，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料：自1995年2月～1998年2月收治原发性肝癌共64例，男性38例，女性26例，年龄为25～68岁，平均46.4±3.2岁。诊断根据CT、B超及病理、甲胎蛋白 (AFP)作出。64例随机分为单纯放疗组及肝动脉栓塞化疗合并放疗组，每组均为32例。临床 分期符合1977年全国肝癌防治研究协会会议标准。Ⅱ期18例，Ⅲa37例，Ⅲb9例。肝功 能按Childs分级：A级14例，B级39例，C级11例。本组有腹水8例，黄疸12例，肝脏肿块直径 最大18cm，最小4.5cm，其中巨块型46例，结节型12例，弥漫型6例。右肝40例，左肝8例，双叶16例。B超显示门静脉有癌栓存在12例。治疗前有49例实验室指标证实有不同程度 肝硬化存在。本组患者全身状况按Karnofsk评分标准均在60分以上。主要表现为右上腹疼痛 、腹胀、纳差及消瘦。
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1.2 治疗方法
1.2.1 单纯放疗组：采用高能X线(18mV)，肝病灶直径10cm以内者 局野外放射，设野12×12cm以下，两野同照160cGy/d～200cGy/d。对于肝病灶超出10cm范围者全肝或次全肝移动条照射，详见于尔辛方法[1]。32例中6例行肝肿瘤局野外照射，完成肿瘤照射量3800cGy,26例全肝移动条放射4轮，完成肝中心平面剂量2200cGy～3000cGy。
1.2.2 放疗合并介入治疗组：采用介入性肝动脉化疗栓塞(Transcathe ter arterial chemoembolization, TACE)与放疗相结合的方法[2]，采用Sedin ger法股动脉穿刺插管至肝固有动脉以远，注入化疗药物及栓塞剂。化疗药物选用5-氟脲嘧啶1000mg,卡铂300mg,表阿霉素30～40mg或丝裂霉素10～20mg，羟基喜树碱20mg。一般以三联用药，以碘化油或明胶海绵为栓塞剂。介入治疗二次间隔时间为4～6周，介入治疗后或2次介入间期行放射治疗。介入治疗与放射治疗一般间隔3～5周。放疗的方法 及剂量大致同单纯放疗组。
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1.3 观察指标：根据WHO客观疗效评定标准[3]：完全缓解(CR) ：病灶完全消失并维持1个月以上；部分缓解(PR)：病灶两径乘积减少50%以上并维持1个月 以上；稳定(NC)：病灶缩小不足50%或增大不超过25%并维持1个月以上；进展(PD)：病灶增 大25%以上或出现新病灶。以治疗前后B超及CT评价并计算有效率。
1.4 生存期及数据统计学分析：自治疗开始之日起观察生存期，所有病例均经历了几个月以上的随访，失访3例。数据分析及统计学处理采用卡方检验方法，用t检验。
2 结 果
2.1 客观疗效：介入及放疗组CR2例，PR17例，NC9例，PD4例，总有效率(CR+PR)为59.3%(19/32)。本组行碘油栓塞的28例中有18例肿瘤内碘油部分沉积，多在1个月内消退，10例无明显沉积。单纯放疗组无CR、PR10例，NC12例，PD10例，总有效率(CR+PR)为31.3%(10/32)。有效率比较，以介入加放疗组为优，两组比较有显著性差异(P>0.05)。
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2.2 生存期：介入加放疗组平均生存期14.7个月，1年、2年、3年生存率分别为60.8%、32.1%、14.3%。单纯放疗组平均生存期为11.8个月，1年、2年、3年生存率分别为44.1%、28.0%、12.2%。其中平均生存期、1年生存率介入加放疗组高于单纯放疗组，但两组无统计学差异(P>0.05)。
2.3 副反应及死亡原因：单纯放疗组副反应较轻，少数病人出现恶心、食欲减退等消化道反应，停止放疗或对症处理后多可恢复。介入加放疗组副反应增加，多数患者出现恶心、呕吐、右上腹痛、发烧等反应。介入加放疗组治疗过程中6例出现轻度肝功能损伤，9例白细胞下降，一般多可恢复，无严重毒副反应发生。介入加放疗组治疗过程中或治疗后6例出现肝外转移，5例原发灶复发。单纯放疗组各4例出现肝外转移和原发灶复发。明确死因的病例中肝转移治疗未获PR者大多是肝转移灶的发展。肝转移灶获缓解者则多死于原发灶的复发或肝外转移。
2.4 治疗前后Karnafsky评分变化：采用Karnafsky计分法，在治疗前后对患者分别进行评分，介入加放疗组及单放组评分较治疗前均有所提高，生活质量有所改善。介入加放疗组治疗后评分Karnafsky's值较单放组提高比较有显著性差异(P<0.05)。
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3 讨 论
肝癌的介入治疗大致分为两种，即肝动脉单纯化疗及肝动脉化疗加栓塞。目前比较一致的观点是[4]：肝动脉化疗的缓解率高于全身化疗，但不能延长生存期。单纯动脉化疗的中位生存期为3.4～6.5个月，一年生存率20%～30%，而动脉化疗加栓塞治疗肝癌的中位生存期为8.7～18.5个月，一年生存率可达40%～76.5%，故肝癌的介入治疗多采用动脉化疗加栓塞法，但此法难以彻底杀死癌细胞。肝癌的血供主要来自肝动脉，但在肿瘤周边癌细胞则为双重血供，加之栓塞后侧支循环很快形成，使肿瘤难以完全坏死，因此，动脉化疗加栓塞属于姑息治疗。而放射治疗肝癌的优点是不受解剖位置和肿瘤是否局限的限制，适应范围较广，放疗可以改善临床症状，缩小肿块。但单纯放疗对部分肝癌难以达到有效的放射剂量[5]。肝癌的有效剂量应在4000cGy以上，若要达到根治效果，则剂量应在6000cGy左右，这极易引起放射性肝炎，因而使肝癌的放射剂量受到限制。对于肝功能 较好，肿块较小的肝癌，多采用局野放疗，可达到4000cGy以上，其5年生存率在10%以上，但大多数患者只能采用全肝放疗，剂量明显受限。而部分肝癌对放疗不敏感，血供丰富的肝癌，瘤体中乏氧细胞比例较低，血供稀少的肝癌，乏氧细胞比例较高，此类细胞对放射不敏感。本文采用介入加放疗综合治疗原发性肝癌，得到了较好的治疗效果。笔者体会到介入+放疗的优点：(1)部分对单纯介入治疗无效的病人，可能有效。(2)对介入治疗继以放疗，则可进一步杀伤残存的癌细胞。因介入治疗缩小肿块的作用显著，在治疗后再行放疗，放 射面积减少，使得姑息放疗的病人变成可根治性放疗或全肝放疗成为局野放疗。本文单纯放疗的总有效率为31.3%(10/32)，而介入加放疗的总有效率为59.3%(19/32)，提示介入加放疗法明显优于单纯放疗。就生存期而言介入加放疗1年生存率为60.8%，而单纯放疗为44.1%，介入加放疗组明显高于单放组。笔者认为介入加放疗还有以下几个优点：(1)能够发挥各自的杀瘤效应，增加疗效；(2)介入使放疗产生增敏作用，介入常用的一些化疗药物具有放射增敏作用，可提高放疗的疗效；(3)介入治疗后，部分肿块缩小，可提高放射剂量，变姑息放疗为根治性放疗。
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参考文献
1 于尔辛，刘鲁明，宋明志，等.全肝移动条野放射结合中药治疗大肝癌的临床研究，中华肿瘤杂志，1992，14∶57.
2 易成，于尔辛，宋明志.肝动脉化疗栓塞配合外放射治疗转移性肝癌，中国癌症杂志，1996，6∶145.
3 汤钊猷主编，现代肿瘤学，上海：上海医科大学出版社，1993，419.
4 Farmer DG, Rosove MH, ShakedA, et al. Current treatment mod alites for hepatocel lular carcinoma. Ann Surg,1994,219∶236.
5 于尔辛.原发性肝癌放射诊疗20年的体会.肿瘤，1986，6∶188.
(1998 08 02收稿), http://www.100md.com
单位：上海同仁医院(上海 200050)
关键词：原发性肝癌；介入治疗；放射治疗；栓塞术
临床消化病杂志990107 摘 要 目的：为观察介入化疗及栓塞术联合放射治疗中晚期肝癌的近期疗效及 副作用。方法：本文采用64例确诊的无手术指征的中晚期肝癌，随机分为介入加放疗组与单 纯放疗组各32例。介入法采用动脉插管至肝固有动脉，灌注5-氟脲嘧啶1000mg+卡铂300mg+表阿霉素30mg，栓塞剂为40%碘化油或明胶海绵。放疗采用高能X线(18mV),肿块10cm以下采用局野外照射，10cm以上采用全肝移动条照射。结果：介入加放疗组总有效 率(CR+PR)为59.3%(19/32)，单纯放疗组总有效率(CR+PR)为31.3%(10/32)，两组比较有显 著性差异(P<0.05)。介入加放疗组平均生存期为14.7个月，单纯放疗 组平均生存期为11.8个月。1年生存率介入加放疗组为60.8%，单纯放疗组为44.1%，前者 明显高于后者。结论：采用介入加放射综合治疗原发性肝癌较单纯放射治疗可明显地提高治 疗的有效率、生存期及生存率，是中晚期肝癌理想的有效治疗手段之一。
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Combined Therapy of Interventional Chemotherapy, Embolism and Radiotherapy in the Treatment of Primary Medium and Late Stage Carcinoma of Liver
Gao Zhoug-du， Xu Xi-yuan， Mao Ai-wu， et al
Shanghai St. Luke's Hospital
Abstract Purpose: To observe near time therapeutic effect and s ide reaction in the combined therapy of interventional chemotherapy, em bolism and radiotherapy. Methods: 64 patients had been diagnosed with medium and late stage carcinoma of liver without operation indecation. They are randomly allocated into combined interventional therapy and radiotherapy group, and simple radiotherapy group (32 cases in each gr oup). In the interventional therapy group, catheters were catheterized into proper hepatic artery. Then we perfused 5-FU 1000mg, carboplatin 300 mg, mitomycin 30mg and suppository (40% iodized oil or gelfoam). In the radiotherapy, we used high-energy radiation. If the tumor wa s smaller than 10 cm, we gave local extemal irradiation. Otherwise, w e gave mobile irradiation of the whole liver. Results: In the combine d therapy group, the effective rate(CR+PR) was 59%(19/32) and it was 31.3%(10/32) in the controlled group. Compared the two, there were sig nificant difference (P<0.05). The average vital stage was 14.7 months in combined interventional therapy and radiotherapy group, and 11.8 months in simple radiotherapy group. The survival rate of a year was 60.8% in the combined therapy, 44.1% in the controlled gr op. The former is distinctly higher than the latter. Conclusions: Comb ined treatment of interventional therapy and radiotherapy can significan tly raised the effective rate, vital stage and survival rate, compared with simple radiotherapy group. So it was an ideal and effective tr eatment in the medium and late stage carcinoma of liver.
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Key words Primary carcinoma of liver Interventional therapy Radiotherapy Embolism
对于不能手术切除的原发性肝癌，介入化疗及栓塞术和外放射是两种主要的治疗方法。两种方法均有其优点和不足之处，单一应用难以达到理想效果。近年来，介入加外放射综合治疗肝癌已逐渐受到重视，本文采用介入合并放射治疗原发性中晚期肝癌32例，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料：自1995年2月～1998年2月收治原发性肝癌共64例，男性38例，女性26例，年龄为25～68岁，平均46.4±3.2岁。诊断根据CT、B超及病理、甲胎蛋白 (AFP)作出。64例随机分为单纯放疗组及肝动脉栓塞化疗合并放疗组，每组均为32例。临床 分期符合1977年全国肝癌防治研究协会会议标准。Ⅱ期18例，Ⅲa37例，Ⅲb9例。肝功 能按Childs分级：A级14例，B级39例，C级11例。本组有腹水8例，黄疸12例，肝脏肿块直径 最大18cm，最小4.5cm，其中巨块型46例，结节型12例，弥漫型6例。右肝40例，左肝8例，双叶16例。B超显示门静脉有癌栓存在12例。治疗前有49例实验室指标证实有不同程度 肝硬化存在。本组患者全身状况按Karnofsk评分标准均在60分以上。主要表现为右上腹疼痛 、腹胀、纳差及消瘦。
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1.2 治疗方法
1.2.1 单纯放疗组：采用高能X线(18mV)，肝病灶直径10cm以内者 局野外放射，设野12×12cm以下，两野同照160cGy/d～200cGy/d。对于肝病灶超出10cm范围者全肝或次全肝移动条照射，详见于尔辛方法[1]。32例中6例行肝肿瘤局野外照射，完成肿瘤照射量3800cGy,26例全肝移动条放射4轮，完成肝中心平面剂量2200cGy～3000cGy。
1.2.2 放疗合并介入治疗组：采用介入性肝动脉化疗栓塞(Transcathe ter arterial chemoembolization, TACE)与放疗相结合的方法[2]，采用Sedin ger法股动脉穿刺插管至肝固有动脉以远，注入化疗药物及栓塞剂。化疗药物选用5-氟脲嘧啶1000mg,卡铂300mg,表阿霉素30～40mg或丝裂霉素10～20mg，羟基喜树碱20mg。一般以三联用药，以碘化油或明胶海绵为栓塞剂。介入治疗二次间隔时间为4～6周，介入治疗后或2次介入间期行放射治疗。介入治疗与放射治疗一般间隔3～5周。放疗的方法 及剂量大致同单纯放疗组。
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1.3 观察指标：根据WHO客观疗效评定标准[3]：完全缓解(CR) ：病灶完全消失并维持1个月以上；部分缓解(PR)：病灶两径乘积减少50%以上并维持1个月 以上；稳定(NC)：病灶缩小不足50%或增大不超过25%并维持1个月以上；进展(PD)：病灶增 大25%以上或出现新病灶。以治疗前后B超及CT评价并计算有效率。
1.4 生存期及数据统计学分析：自治疗开始之日起观察生存期，所有病例均经历了几个月以上的随访，失访3例。数据分析及统计学处理采用卡方检验方法，用t检验。
2 结 果
2.1 客观疗效：介入及放疗组CR2例，PR17例，NC9例，PD4例，总有效率(CR+PR)为59.3%(19/32)。本组行碘油栓塞的28例中有18例肿瘤内碘油部分沉积，多在1个月内消退，10例无明显沉积。单纯放疗组无CR、PR10例，NC12例，PD10例，总有效率(CR+PR)为31.3%(10/32)。有效率比较，以介入加放疗组为优，两组比较有显著性差异(P>0.05)。
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2.2 生存期：介入加放疗组平均生存期14.7个月，1年、2年、3年生存率分别为60.8%、32.1%、14.3%。单纯放疗组平均生存期为11.8个月，1年、2年、3年生存率分别为44.1%、28.0%、12.2%。其中平均生存期、1年生存率介入加放疗组高于单纯放疗组，但两组无统计学差异(P>0.05)。
2.3 副反应及死亡原因：单纯放疗组副反应较轻，少数病人出现恶心、食欲减退等消化道反应，停止放疗或对症处理后多可恢复。介入加放疗组副反应增加，多数患者出现恶心、呕吐、右上腹痛、发烧等反应。介入加放疗组治疗过程中6例出现轻度肝功能损伤，9例白细胞下降，一般多可恢复，无严重毒副反应发生。介入加放疗组治疗过程中或治疗后6例出现肝外转移，5例原发灶复发。单纯放疗组各4例出现肝外转移和原发灶复发。明确死因的病例中肝转移治疗未获PR者大多是肝转移灶的发展。肝转移灶获缓解者则多死于原发灶的复发或肝外转移。
2.4 治疗前后Karnafsky评分变化：采用Karnafsky计分法，在治疗前后对患者分别进行评分，介入加放疗组及单放组评分较治疗前均有所提高，生活质量有所改善。介入加放疗组治疗后评分Karnafsky's值较单放组提高比较有显著性差异(P<0.05)。
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3 讨 论
肝癌的介入治疗大致分为两种，即肝动脉单纯化疗及肝动脉化疗加栓塞。目前比较一致的观点是[4]：肝动脉化疗的缓解率高于全身化疗，但不能延长生存期。单纯动脉化疗的中位生存期为3.4～6.5个月，一年生存率20%～30%，而动脉化疗加栓塞治疗肝癌的中位生存期为8.7～18.5个月，一年生存率可达40%～76.5%，故肝癌的介入治疗多采用动脉化疗加栓塞法，但此法难以彻底杀死癌细胞。肝癌的血供主要来自肝动脉，但在肿瘤周边癌细胞则为双重血供，加之栓塞后侧支循环很快形成，使肿瘤难以完全坏死，因此，动脉化疗加栓塞属于姑息治疗。而放射治疗肝癌的优点是不受解剖位置和肿瘤是否局限的限制，适应范围较广，放疗可以改善临床症状，缩小肿块。但单纯放疗对部分肝癌难以达到有效的放射剂量[5]。肝癌的有效剂量应在4000cGy以上，若要达到根治效果，则剂量应在6000cGy左右，这极易引起放射性肝炎，因而使肝癌的放射剂量受到限制。对于肝功能 较好，肿块较小的肝癌，多采用局野放疗，可达到4000cGy以上，其5年生存率在10%以上，但大多数患者只能采用全肝放疗，剂量明显受限。而部分肝癌对放疗不敏感，血供丰富的肝癌，瘤体中乏氧细胞比例较低，血供稀少的肝癌，乏氧细胞比例较高，此类细胞对放射不敏感。本文采用介入加放疗综合治疗原发性肝癌，得到了较好的治疗效果。笔者体会到介入+放疗的优点：(1)部分对单纯介入治疗无效的病人，可能有效。(2)对介入治疗继以放疗，则可进一步杀伤残存的癌细胞。因介入治疗缩小肿块的作用显著，在治疗后再行放疗，放 射面积减少，使得姑息放疗的病人变成可根治性放疗或全肝放疗成为局野放疗。本文单纯放疗的总有效率为31.3%(10/32)，而介入加放疗的总有效率为59.3%(19/32)，提示介入加放疗法明显优于单纯放疗。就生存期而言介入加放疗1年生存率为60.8%，而单纯放疗为44.1%，介入加放疗组明显高于单放组。笔者认为介入加放疗还有以下几个优点：(1)能够发挥各自的杀瘤效应，增加疗效；(2)介入使放疗产生增敏作用，介入常用的一些化疗药物具有放射增敏作用，可提高放疗的疗效；(3)介入治疗后，部分肿块缩小，可提高放射剂量，变姑息放疗为根治性放疗。
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参考文献
1 于尔辛，刘鲁明，宋明志，等.全肝移动条野放射结合中药治疗大肝癌的临床研究，中华肿瘤杂志，1992，14∶57.
2 易成，于尔辛，宋明志.肝动脉化疗栓塞配合外放射治疗转移性肝癌，中国癌症杂志，1996，6∶145.
3 汤钊猷主编，现代肿瘤学，上海：上海医科大学出版社，1993，419.
4 Farmer DG, Rosove MH, ShakedA, et al. Current treatment mod alites for hepatocel lular carcinoma. Ann Surg,1994,219∶236.
5 于尔辛.原发性肝癌放射诊疗20年的体会.肿瘤，1986，6∶188.
(1998 08 02收稿), http://www.100md.com