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编号:10234849
日本药典ⅩⅢ版含量均匀度检查法的统计特性分析
http://www.100md.com 《沈阳药科大学学报》 1999年第1期
     作者:王 玺 钟大放 罗 旭 张淑蓉

    单位:王 玺 钟大放 罗 旭 沈阳药科大学药学系,沈阳 110015;张淑蓉 卫生部药典委员会,北京 100050

    关键词:含量均匀度;抽样特性曲线;计量型抽样检查法

    沈阳药科大学学报990110 摘 要 采用计算机模拟随机抽样方法,分析了日本药典第13版,JP(ⅩⅢ),含量均匀度检查法的统计特性,并与其它药典的相应检查法进行了比较.JP(ⅩⅢ)的含量均匀度检查法为计数-计量混合型的,它采用了样本中单剂含量超出合格限的数目和包括标示量、均值、标准差、接受度系数k不同的两个直线判别式.计量型因素的引入使它的统计特性比JP(Ⅹ~Ⅻ)大为改善,从而使它继中国药典1990,1995版之后,再一次显示了以标示量为参考值、二次抽样、计量型含量均匀度检查法的优越性.进一步肯定计量型这个含量均匀度检查法改进方向的正确.
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    分类号 R912

    Comments on the Statistical Characteristics of the JP(ⅩⅢ) Content Uniformity Tests

    Wang Xi,Zhong Dafang,Luo Xu,Zhang Shurong

    Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015

    Abstract Comments on the statistical characteristics of the JP(ⅩⅢ)contentuniformity tests and comparison of them with those of the JP(ⅩⅡ) corresponding test specification have been made by building a simulation model which provides a numerical imitation of the real system.Simulations of large systems were invariably carried out on an electronic computer.This method is known as Monte Carlo Simulation.The results show that although by substitution of the lable claim for the mean of individual dosage units as reference(taking the label claim as 100),adoption of two linear discrimnants and retainin the stipulation that “no unit shows a deviation that exceeds 25.0% of the label claim”in the second sampling ,the JP(ⅩⅢ)content uniformity test has become a mixed-by-attributes and by-variables-test,it actually is a content uniformity test by variables.So this change of JP(ⅩⅢ)is a continuation of that of ChP(1990,1995).showing the superiority of the content uniformity test by variables,taking the lable claim as reference and adopting a double sampling scheme.The validity of the improvements in content uniformity tests on these lines is definitely affirmed once again.
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    Key words content uniformity test;operating characteristic curve;sampling inspection scheme by variables

    作为制剂批的一个法定检查项目,含量均匀度检查法首次被USP(ⅩⅦ)收载,现已成为小剂量制剂的一项重要质量指标,在保证用药的安全、有效上起着重要作用.虽然各国药典现在都已收载了含量均匀度检查法,但其参考值、抽样和判定方法的类型不尽相同,详见表1.均值与标示量,一次抽样与二次抽样,计数型、计数-计量混合型与计量型,究竟以何为优;含量均匀度检查法的改进方向是什么.这是药物分析界长期争论的问题,应该从理论与实践的结合上加以解决〔1,2,4,5〕.在含量均匀度检查中,为了保证给药剂量的准确,无疑应以标示量为参考值.这是因为如果在含量均匀度检查中以均值为参考值,则在含量测定中接近合格限的制剂批单剂含量严重偏离合格限的情况就被掩盖,也不利于防止制剂厂的低限投料.二次抽样法是根据判定含量均匀度质量优(单剂废品率小)、劣(单剂废品率大)的制剂批是否合格比较容易,只在判定含量均匀度质量中等(单剂废品率居中)的制剂批时才用容量较大的样本.二次抽样法对质量优、劣、中等的制剂批在样品容量上区别对待,因而在样本容量相近的条件下具有较高
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    表1 一些国家药典含量均匀度检查法的异同 药典

    参考值

    抽样法

    计数

    类型

    计数-计量)

    计量

    均值

    标示量

    一次

    二次

    USP(ⅩⅦ~ⅩⅩ)
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    

    USP(ⅩⅩⅠ~ⅩⅩⅢ)

    BP(80)

    BP(88,93)
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    JP(Ⅹ~ⅩⅡ)

    JP(ⅩⅢ)

    ChP(85)

    
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    ChP(90,85)

    

    的判定准确度,显然优于不灵活的一次抽样法.根据样本中废品个数制定的计数型检查法与根据样本统计参数制定的计量型检查法即参数型检查法相比,前者只看样本中1~2个含量超限的单剂,而置绝大多数单剂含量如何接近标示量的事实于不顾,信息量小,而后者是根据样本中全部单剂的含量,信息量大.所以计量法比计数法的效率高.计量法还有能减免化验方法随机误差对含量均匀度检查影响的优点〔3〕.

    含量均匀度检查是抽样检查,要从所含单剂数以万计的制剂批中抽出几十个单剂(各国现行药典规定为10个或30个)进行检查,随机性很强,总有一定的错判率;只是含量均匀度检查法的准确度愈高,错判率愈低〔4〕.随机性强的抽样检查法的准确度,是取容量一定的样本绘制抽样特性曲线(Operating characteristic curve,OC曲线)而以其陡度或争议区衡量的.样本容量(包括二次抽样法的平均样本容量)愈小,OC曲线的陡度愈大或争议区愈小,含量均匀度检查法的效率愈高.所以样本容量和OC曲线的陡度或争议区,是含量均匀底检查法的两个效率指标.本文借助电子计算机摸拟随机抽样(Monte Carlo,蒙特卡罗)方法绘制了JP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法的OC曲线并统计了它的平均样本容量〔1〕,分析并与JP(Ⅹ~Ⅻ)对比了该含量均匀度检查法的统计特性,表明了JP(ⅩⅢ)继ChP(1990)之后,再一次显示了含量均匀度检查法以标示量为参考值、二次抽样,计量型的优越性,进一步肯定了这个改进方向的正确.
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    1 JP(Ⅹ~ⅩⅡ)与JP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法OC曲线的对比

    JP(Ⅹ~ⅩⅡ)含量均匀度检查法规定:取样品30个单剂,先对其中的10个逐个化验含量并计算均值.若每个含量与均值的偏差不超过15.0%,则判该制剂批合格.若有1个超过15.0%,但在25.0%以内,则逐一化验其余20个的含量并计算30个的均值和每个单剂含量的偏差.若最多有1个超过15.0%而不超过25.0%,则判该制剂批合格.

    JP(ⅩⅢ)则规定:取样品30个单剂,先对其中的10个逐个化验含量并计算接受值.若接受值不超过15.0%,则判制剂批合格.若超过15.0%,则逐个化验其余20个的含量.若30个的最终接受值不超过15.0%,且含量无一个超过标示量的(100±25.0)%,则判制剂批合格.接受值=|M-|+kS,其中

, http://www.100md.com     M:标示量(100);:单剂含量的均值(以标示量为100);k:接受度系数,当n=10时,k=2.2,n=30时,k=1.9;S标准差={∑(X-)2/(n-1)}1/2.

    JP(Ⅹ~ⅩⅡ)和JP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法的OC曲线见图1,其统计特性见表2.

    表2 JP(Ⅹ~ⅩⅡ),JP(ⅩⅢ)和若干有关含量均匀度检查法(方案)的统计特性 检查法(方案)

    批允许废品率LTPD,def/%

    复试率/%

    样本容量/个
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    争议区 def/%

    JP(Ⅹ~ⅩⅡ)

    18.4

    13.5

    12.7

    27.6

    JP(ⅩⅢ)

    4.0

    70.7

    24.1

    9.8

    ChP(90~95)

    9.5
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    27.5

    15.5

    15.8

    NEW SCH(5%)

    5.1

    33.0

    16.6

    10.7

    图1 JP(Ⅹ~ⅩⅡ),JP(ⅩⅢ)和若干有关含量均匀度

    检查法(方案)的OC曲线

    1—JP(Ⅹ~ⅩⅡ);2—ChP(90,95);3—NEW(5%);4—JP(ⅩⅢ)
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    制剂在大规模生产中不可避免地要有一定的废品率.对制剂批允许废品率(Lot tolerance percent defective,LTPD),各国药典都有根据本国制剂工艺水平等因素的规定.这样的规定虽是不成文的,但可用计算机模拟随机抽样方法求出,表2中列举了几个例子.含量均匀度检查是随机性很强的抽样检查.因而含量均匀度检查法的准确度,不能以药物分析工作者惯用的进行回收试验的方法求出.在确定化验方法准确度的回收试验中,是以有权单位生产的标准品作100%进行.但在确定含量均匀度检查法准确度的工作中,无法责成制剂厂生产废品率不同且范围广泛的标准制剂批.用拟作为国家标准的含量均匀度检查法检查,以确定该检查法判定的结果是否准确适用;即使制剂厂能生产这样的制剂批,对一批制剂的含量均匀度进行几次抽样检查,其结果也不会完全相同,只是判为合格的概率随制剂批废品率的增大而减小,而且这样做的化验工作量太大,用人力很难完成.至于根据一个国家、一个地区、一个城市、乃至一个制剂厂用相同的原料按同一工艺路线生产的有限制剂批的抽样化验结果,去评价一个含量均匀度检查法的宽、严,又未免失之偏颇而不明确,更无法为国际药学界所承认.这个问题,正是计算机模拟随机抽样方法的用武之地.用蒙特卡罗方法绘制的OC曲线,可以全面(在批废品率的广泛范围)评价一个含量均匀度检查法的判定准确度(接受概率),同时统计出二次抽样法的平均样本容量(Average sample number,ASN).
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    抽样检查法的批允许废品率,是OC曲线上接受概率50%的制剂批废品率(Percent defective,Def).争议区是接受概率95%至10%对应的制剂批废品率范围,它是一个量度抽样检查法判定准确度的参数.这个范围愈小,曲线愈陡,抽样检查法的判定准确度愈高.从表2可以看出,JP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法与JP(Ⅹ~ⅩⅡ)相比,对制剂批允许废品率的要求和本身的判定准确度都大为提高.后者提高的原因有三:(1)把参考值由均值改为标示量;(2)该法由计数型改为“计数-计量混合型”;(3)平均样本容量由12.7增至24.1,增加了接近一倍.但JP(ⅩⅢ)含量均匀应检查法对样本中30个单剂含量不得有一个与标示量之差超过25.0%的规定,有与没有不起作用,因而这个规定是没有意义的,所以JP(ⅩⅢ)的含量均匀度检查法虽然形式上是计数-计量型的,实质上却是计量型的.

    2 讨论

    IP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法与JP(Ⅹ~ⅩⅡ)的相比,除保留了二次抽样的优点外,还以标示量代替均值作参考值,并采用以均值与标示量之差的绝对值和标准差作变量、以接受度系数和单剂含量合格限为参数的两个直线判别式——这两个判别式可用|-100|+kS=A+kS=I〔5〕覆盖——而成为一个二次抽样、以标示量为参考值的“计数-计量混合型”含量均匀度检查法,与作者所倡导的含量均匀度检查法的改进方向一致〔1〕.它对制剂批允许废品率的要求和本身的判定准确度都大为提高,对废品率较高的制剂批的质量控制能力提高得尤为显著.
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    JP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法与简化为中国药典(1990,1995)含量均匀度检查法前的新方案(LTPD 5.1%)相比,虽然平均样本容量大7.5个,但它们的OC曲线陡度一致.这是由于新方案对废品率小的制剂批采用的圆弧判别比|-100|2+S2=A2+S2=k3,更接近变量A与S在这个范围的实际关系.重视增大含量均匀度检查法的复试率或与之一致的样本容量,在低废品率范围采用更接近制剂批接受概率为50%的点(A,S)轨迹的圆判别式,是含量均匀度检查法改进中应该注意的两个问题.由于增大样本容量而增大几个单剂的化验工作量所付出的花费,与减小单剂数以万计的制剂批错判率所产生的效益相比,是微小的.在制剂批废品率小采用圆判别式时,含量均匀度检查法的计算工作要复杂一些,但在计算器日益普及的今天,这已不成为一个问题.

    本文是按JP(ⅩⅢ)英文版评述其含量均匀度检查法的,其复试部分有关于30个单剂(具体地讲是复试中抽出的20个单剂)中不得有1个的含量与标示量之差的绝对值超过25.0%的规定.但有无这个规定,OC曲线是一样的,复试率(70.7%)和平均样本容量(24.1)当然也一样,所以JP(ⅩⅢ)的这个规定无意义.如果把这个规定放在初试部分,则虽然OC曲线仍是一样的,但复试率减小到49.6%,平均样本容量减小到19.4.此外,JP(ⅩⅢ)含量均匀度检查法,在文字上还有几个不大必要或不够确切之处:M就是100,没有必要再给出一个代表100的符号M.把Acceptance value直译为接受值.但这个值是待用于判定制剂批的含量均匀度是否合格的数值,可译为待判值.把Acceptability constant k直译成接受度系数k,但k是个系数,不是个常数,也很难给接受度下一个说得通的定义,称为标准差加权系数较确切.
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    1国家自然科学基金资助项目No.38970866

    参考文献

    [1] 钟大放,王玺,罗旭.片剂含量均匀度计量检验新方案的研究.药学学报,1986,21(2):130~136

    [2] 罗旭.评几个关于含量均匀度检查法的争论.中国药学杂志,1989,24(11):694~698

    [3] 罗旭,王玺,陶巧凤.减免随机性方法误差对含量均匀度检查的影响.药学学报,1989,24(9):697~701

    [4] 罗旭.化学统计学基础.沈阳:辽宁人民出版社,1985.323~330

    [5] 钟大放,王玺,罗旭.一个计量型制剂含量均匀度检查新方案的制订与评价.药学学报,1993,28(1):62~67

    收稿日期:1998-07-06, 百拇医药