人体内奥美拉唑立体选择性药代动力学研究
作者：姜 浩 钟大放 王爱民
单位：
姜 浩 钟大放 王爱民 沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室，沈阳 110015
关键词：奥美拉唑；对映异构体；人体药代动力学
沈阳药科大学学报990102 摘 要 研究了8名中国健康男性受试者单剂量口服奥美拉唑(omeprazole,OPZ)胶囊20 mg后(-)-OPZ和(+)-OPZ在体内药代动力学的立体选择性规律.用手性固定相HPLC法，测定了服药后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0 h不同时刻血浆中(-)-和(+)-对映异构体的浓度刻，绘了相应的浓度-时间曲线，并求出主要药代动力学参数.结果表明，不同时刻血浆中(-)-OPZ的浓度始终高于(+)-OPZ.OPZ对映异构体的AUC及Cmax比值(-)/(+)分别为(1.589±0.201)和(1.458±0.228)，其药代动力学具有明显的立体选择性(P<0.05).
, http://www.100md.com
分类号 R914.5；Q623.73
Studies on Enantioselective Pharmacokinetics of Omeprazole in Chinese Subjects
Jiang Hao,Zhong Dafang,Wang Aimin
Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Enantioselective pharmacokinetics was investigated after a single oral dose of 20 mg(±)-omeprazole(OPZ)in 8 healthy male Chinese volunteers.The plasma concentrations of OPZ-enantiomers were determined for 6 hours after drug intake and concentration versus time curves were drawn and pharmacokinetic parameters were calculated.Plasma concentrations of(-)-enantiomer were found always greater than those of (+)-enantiomer,the ratios of (-)/(+)-enantiomer for AUC and Cmax were 1.589±0.201，1.458±0.228,respectively,which showed the metabolic enantioselectivity of OPZ.Furthermore,it was found that the inter-individual AUC differences of (+)-and (-)-OPZ were as high as 5.15 and 8.06 times,although the volunteers all belonged to extensive metabolizers.In comparision with the reported results of the Swedish white extensive metabolizers giving the identical dosage in literature，the AUC and Cmax mean values of the enantiomers in Chinese subjects were lower,and so were the inter-individual variabilities.Omeprazole can be used as an in vivo probe to distinguish subjects between poor and extensive metabolizers of CYP2C19 activity according to the ratios of (-)/(+)-OPZ plasma concentrations after oral administration of the racemate.
, 百拇医药
Key words omeprazole;enantiomer;human pharmacokinetics
奥美拉唑(omeprazole,OPZ)的化学结构为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚砜]-1H-苯骈咪唑，它能选择性地抑制胃壁上H+，K+-ATP酶的活性，减少胃酸分泌，临床上用于治疗由胃酸分泌过多引起的胃肠道紊乱疾病〔1〕.OPZ分子中具有一个不对称的手性硫原子，因而存在两个对映异构体，临床以消旋体形式给药.据文献〔2〕报道，在大鼠离体胃腺体外试验中两对映异构体具有相同的抑制胃酸分泌的作用，而且静脉注射给药后两对映异构体的浓度几乎相等〔3〕，但对瑞典白人受试者的研究表明〔4〕，口服给药后两对映异构体在血浆中的浓度和生物利用度存在显著性差异(P<0.05).本文首次研究了OPZ在中国健康男性受试者体内的立体选择性药代动力学行为，并与文献中的结果进行了比较，旨在深入研究OPZ体内代谢的立体选择性机理.
, http://www.100md.com
1 仪器与材料
1.1 仪器
日本岛津高效液相色谱仪(包括LC-10AD泵，SPD-10A紫外检测器，C-R6A积分仪，Rheodyne 7125六通进样阀)；LD5-2A离心机(北京医用离心机厂)；HY-2往复振荡器(深圳天南海北公司)；WH-851涡流振荡器(上海环宇仪器厂).PC-586电子计算机(联想集团)，Excel 6.0 统计计算软件(美国微软公司).色谱柱为ODS柱(Kromasil C18，200 mm×4.6 mm I.D.，5 μm粒径，天津凯德公司)和酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein)手性固定相柱(Chiral-AGP,150 mm×4.0 mm I.D., 5 μm粒径，Chrom Tech,Sweden).
1.2 研究对象
, 百拇医药 健康男性志愿受试者8名，年龄20～24岁，体重55～70 kg,签署志愿书，于试验前在医院接受肝、肾功能检查，并进行心电图检查，结果均属正常.受试者无即往病史和药物过敏史，试验前14天内未用任何药物，并禁烟酒.
1.3 药品与试剂
OPZ标准品由沈阳药科大学药物合成实验室提供，纯度99.0%；OPZ胶囊为阿斯特拉(无锡)制药有限公司产品，每粒含20 mg，批号为9704002.甲醇，乙腈为色谱纯；重蒸馏水为本实验室自制；正己烷、二氯甲烷、异丙醇为分析纯，经重蒸馏；磷酸二氢铵、磷酸二氢钾为分析纯.
2 血浆样品采集与浓度测定
2.1 血浆样品的采集
受试者于试验前一天晚8：00开始禁食，试验当日晨7：00空腹口服OPZ胶囊1粒(20 mg),分别在服药前和服药后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0 h由肘静脉取血3 mL并立即置于含肝素的离心试管中，静置5分钟后，离心15 min(3 000 r/min)，分离血浆存于-30℃冰箱中待测.
, 百拇医药
2.2 血浆样品中OPZ消旋体和对映异构体浓度的测定
采用本实验室建立并经确证的HPLC分析方法〔5〕测定8名受试者血浆中药物浓度.主要步骤包括：取定量血浆样品，以普罗帕酮为内标，ODS色谱柱分离测定血浆中OPZ消旋体浓度，同时收集检测器后OPZ流份，经碱化、提取、浓缩后，用AGP手性色谱柱分离测定OPZ对映异构体浓度比值，然后计算出血浆中OPZ对映异构体的浓度.
2.3 药代动力学参数的计算
采用梯形法计算AUC0→∞值；以半对数作图法，由消除相末端4个浓度点计算t1/2；tmax和Cmax采用实际测量值.
3 结果与讨论
3.1 分析方法的建立
, 百拇医药
在分析测定OPZ时，非手性HPLC法可使提取后的血浆中内源性杂质与待测物消旋体分离，而手性色谱柱一般难于排除血浆内源性杂质和代谢物5-羟基奥美拉唑的干扰〔4〕，故须采用非手性-手性两步色谱法，实现对映异构体的含量测定.本文按照生物样品分析的有关国际规范〔6〕，进行了分析方法的确证，样品测定的准确度与重现性符合规定，提取率高，线性范围25～1000 μg/L，适于药物浓度低的血浆样品测定.
3.2 实验数据与结果
受试者单剂量口服20 mg OPZ后(-)-OPZ和(+)-OPZ的平均血浆浓度-时间曲线见图1，图2为(-)/(+)-OPZ比值随时间变化曲线，药代动力学参数见表1.
3.3 OPZ药代动力学的立体选择性
人体内许多大分子物质具有识别对映异构体的能力，影响对映异构体不同程度的吸收、代谢和药效〔7〕.CYP2C19酶是P450同工酶系中的一种，奥美拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、美芬妥因(mephenytoin)、海索巴比妥(hexobarbital)等在体内羟基化代谢都是受此酶催化.CYP2C19酶主要选择性地代谢(+)-OPZ〔4〕.由图2可见，OPZ口服给药后，受试者体内(-)-对映异构体浓度始终大于(+)-对映异构体浓度(对映异构体浓度的比值(-)/(+)大于1)，而且随时间增加(-)/(+)-对映体浓度比值呈上升趋势，说明(+)-OPZ在体内优先被消除，与文献〔4〕中强代谢者的结果相同，而与弱代谢者的结果相反.据报道〔4〕，弱代谢者体内CYP2C19酶活性缺乏，使(+)-对映体的代谢受阻，而(-)-对映体主要被CYP3A4酶代谢为OPZ砜，造成体内(-)-对映体浓度低于(+)-对映体(对映异构体浓度的比值(-)/(+)小于1).因此作者认为，可根据受试者口服OPZ后对映异构体在血浆中的浓度比值划分CYP2C19酶的强、弱代谢型(界值的确定有待进一步积累受试者数据来确定)，以此作为CYP2C19酶遗传多态性的探针药物.
, 百拇医药
图1 受试者(n=8)口服OPZ(20mg)后对映体的平均血浆浓度-时间曲线
图2 受试者(n=8)口服OPZ(20mg)后(-)/(+)-对映体的平均血浆浓度比值
表1 受试者(n=8)口服OPZ(20 mg)后对映体的药代动力学参数
受试者
A
B
C
D
E
F
, 百拇医药
G
H
均值
标准差
(-)-OPZ
AUC/μg.h.L-1
703.2
640.5
360.9
220.4
636.7
633.6
, 百拇医药
1135.1
578.4
613.6
267.6
Cmax/μg.L-1
420.3
354.3
152.1
103.8
347.3
306.9
547.7
, 百拇医药
319.6
319.0
140.9
t1/2/h
0.822
0.845
0.922
0.742
0.817
0.840
1.090
0.776
, 百拇医药 0.857
0.108
tmax/h
1.0
1.5
2.0
3.0
1.0
1.0
1.5
2.0
1.6
0.7
, 百拇医药
(+)-OPZ
AUC/μg.h.L-1
459.0
382.7
228.1
110.3
407.5
401.5
888.9
384.4
407.8
225.5
, 百拇医药
Cmax/μg.L-1
304.1
227.3
107.2
53.0
295.3
213.9
400.0
233.6
229.3
110.4
t1/2/h
, http://www.100md.com
0.802
0.734
0.787
0.649
0.743
0.694
1.059
0.691
0.770
0.127
tmax/h
1.0
, http://www.100md.com 1.5
2.0
3.0
1.0
1.0
1.5
2.0
1.6
0.7
(-)/(+)-OPZ
AUC
1.532
1.674
, 百拇医药
1.582
1.998
1.562
1.578
1.277
1.505
1.589
0.201
Cmax
1.382
1.559
1.419
, 百拇医药 1.957
1.176
1.435
1.369
1.368
1.458
0.228
t1/2
1.025
1.151
1.172
1.143
1.100
, 百拇医药
1.210
1.029
1.123
1.119
0.065
AUC为0→∞药时曲线下面积
本文研究的受试者体内(-)-和(+)-对映体的AUC0→∞分别为(613.6±267.6)和(407.8±225.5) μg.h/L，Cmax分别为(319.0±140.9)和(229.3±110.4) μg/L，与文献〔4〕中口服相同剂量OPZ的强代谢者的AUC0→∞(1 135±1 039)和(705±642) μg.h/L，Cmax(518±316)和(309±221) μg/L相似，且(-)-和(+)-对映体的AUC0→∞及Cmax比值分别为(1.589±0.201)，(1.458±0.228)(P<0.05)，故可认为本文受试者为CYP2C19酶强代谢型，而且代谢程度略强于瑞典白人受试者.
, 百拇医药
Cairns等〔3〕报道了OPZ静脉注射给药后血浆中对映异构体的比值几乎为1，(+)-对映体比(-)-对映体浓度略低，而且近来研究〔4〕和本文结果均表明，口服后的首过代谢会造成对映异构体在药物消除上明显的差别，说明OPZ的给药途径不同时，药代动力学的立体选择性会发生显著改变.
本文8名受试者的药代动力学特征存在明显的个体差异，(-)-、(+)-对映异构体的AUC分别相差5.15倍(范围220.4～1 135.1 μg.h/L)和8.06倍(范围110.3～888.9 μg.h/L).产生这种个体差异的主要原因除与首过代谢有关外，还可能与受试者胃内pH值或其它生理因素影响有关，要做出充分的解释还有待进一步观察.OPZ是一种遇酸不稳定的药物，口服药物后的吸收程度受胃中酸度影响很大，如果服用OPZ前2小时先服用雷尼替丁，使胃内pH值在6～8之间，会导致OPZ的药代动力学参数如AUC，tmax和Cmax发生显著性变化〔8〕.
, 百拇医药
1国家自然科学基金资助项目，No.39570830
参考文献
[1] Andersson T.Pharmacokinetics,metabolism and interactions of acid pump inhibitors focus on omeprazole,lansoprazole and pantoprazole.Clin Pharmacokinet,1996,31:9～28
[2] Erlandsson P,Isaksson R,Lorentzon P,et al.Resolution of enantiomers of omeprazole and some of its analogues by liquid chromatography on a trisphenylcarbamoylcellulose-based stationary phase.The effect of the enantiomers of omeprazole on gastric glands.J Chromatogr,1990,532:305～319
, 百拇医药
[3] Cairns AM,Chiou PHY,Rogers JD,et al.Enantioselective high-performance liquid chromatographic determination of omeprazole in human plasma.J Chromatogr B,1995,666:323～328
[4] Tybring G,Botiger Y,Widen J.Enantioselective hydroxylation of omeprazole catalyzed by CYP2C19 in Swedish white subjects.Clin Pharmacol Ther,1997,62:129～137
[5] 姜浩，钟大放.HPLC法测定人血浆中奥美拉唑对映异构体浓度.药物分析杂志，1998，18(增刊)：1～3
[6] Shah VP, Midha KK,Dighe S,et al.Analytical methods va]lidation:bioavailability,bioequivalence and pharmacokinetic studies.J Pharm Sci,1992,81:309～311
[7] Caldwell J.The importance of stereochemistry in drug action and disposition.J Cl]in Pharmacol,1992,32:925～929
[8] Tommy A,Robert B,Christer C.Influence of acid secretory status on absorption of omeprazole from enteric coated granules.J Clin Pharmacol,1991,31:275～278
收稿日期:1998-06-24, 百拇医药
单位：
姜 浩 钟大放 王爱民 沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室，沈阳 110015
关键词：奥美拉唑；对映异构体；人体药代动力学
沈阳药科大学学报990102 摘 要 研究了8名中国健康男性受试者单剂量口服奥美拉唑(omeprazole,OPZ)胶囊20 mg后(-)-OPZ和(+)-OPZ在体内药代动力学的立体选择性规律.用手性固定相HPLC法，测定了服药后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0 h不同时刻血浆中(-)-和(+)-对映异构体的浓度刻，绘了相应的浓度-时间曲线，并求出主要药代动力学参数.结果表明，不同时刻血浆中(-)-OPZ的浓度始终高于(+)-OPZ.OPZ对映异构体的AUC及Cmax比值(-)/(+)分别为(1.589±0.201)和(1.458±0.228)，其药代动力学具有明显的立体选择性(P<0.05).
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分类号 R914.5；Q623.73
Studies on Enantioselective Pharmacokinetics of Omeprazole in Chinese Subjects
Jiang Hao,Zhong Dafang,Wang Aimin
Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Enantioselective pharmacokinetics was investigated after a single oral dose of 20 mg(±)-omeprazole(OPZ)in 8 healthy male Chinese volunteers.The plasma concentrations of OPZ-enantiomers were determined for 6 hours after drug intake and concentration versus time curves were drawn and pharmacokinetic parameters were calculated.Plasma concentrations of(-)-enantiomer were found always greater than those of (+)-enantiomer,the ratios of (-)/(+)-enantiomer for AUC and Cmax were 1.589±0.201，1.458±0.228,respectively,which showed the metabolic enantioselectivity of OPZ.Furthermore,it was found that the inter-individual AUC differences of (+)-and (-)-OPZ were as high as 5.15 and 8.06 times,although the volunteers all belonged to extensive metabolizers.In comparision with the reported results of the Swedish white extensive metabolizers giving the identical dosage in literature，the AUC and Cmax mean values of the enantiomers in Chinese subjects were lower,and so were the inter-individual variabilities.Omeprazole can be used as an in vivo probe to distinguish subjects between poor and extensive metabolizers of CYP2C19 activity according to the ratios of (-)/(+)-OPZ plasma concentrations after oral administration of the racemate.
, 百拇医药
Key words omeprazole;enantiomer;human pharmacokinetics
奥美拉唑(omeprazole,OPZ)的化学结构为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚砜]-1H-苯骈咪唑，它能选择性地抑制胃壁上H+，K+-ATP酶的活性，减少胃酸分泌，临床上用于治疗由胃酸分泌过多引起的胃肠道紊乱疾病〔1〕.OPZ分子中具有一个不对称的手性硫原子，因而存在两个对映异构体，临床以消旋体形式给药.据文献〔2〕报道，在大鼠离体胃腺体外试验中两对映异构体具有相同的抑制胃酸分泌的作用，而且静脉注射给药后两对映异构体的浓度几乎相等〔3〕，但对瑞典白人受试者的研究表明〔4〕，口服给药后两对映异构体在血浆中的浓度和生物利用度存在显著性差异(P<0.05).本文首次研究了OPZ在中国健康男性受试者体内的立体选择性药代动力学行为，并与文献中的结果进行了比较，旨在深入研究OPZ体内代谢的立体选择性机理.
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1 仪器与材料
1.1 仪器
日本岛津高效液相色谱仪(包括LC-10AD泵，SPD-10A紫外检测器，C-R6A积分仪，Rheodyne 7125六通进样阀)；LD5-2A离心机(北京医用离心机厂)；HY-2往复振荡器(深圳天南海北公司)；WH-851涡流振荡器(上海环宇仪器厂).PC-586电子计算机(联想集团)，Excel 6.0 统计计算软件(美国微软公司).色谱柱为ODS柱(Kromasil C18，200 mm×4.6 mm I.D.，5 μm粒径，天津凯德公司)和酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein)手性固定相柱(Chiral-AGP,150 mm×4.0 mm I.D., 5 μm粒径，Chrom Tech,Sweden).
1.2 研究对象
, 百拇医药 健康男性志愿受试者8名，年龄20～24岁，体重55～70 kg,签署志愿书，于试验前在医院接受肝、肾功能检查，并进行心电图检查，结果均属正常.受试者无即往病史和药物过敏史，试验前14天内未用任何药物，并禁烟酒.
1.3 药品与试剂
OPZ标准品由沈阳药科大学药物合成实验室提供，纯度99.0%；OPZ胶囊为阿斯特拉(无锡)制药有限公司产品，每粒含20 mg，批号为9704002.甲醇，乙腈为色谱纯；重蒸馏水为本实验室自制；正己烷、二氯甲烷、异丙醇为分析纯，经重蒸馏；磷酸二氢铵、磷酸二氢钾为分析纯.
2 血浆样品采集与浓度测定
2.1 血浆样品的采集
受试者于试验前一天晚8：00开始禁食，试验当日晨7：00空腹口服OPZ胶囊1粒(20 mg),分别在服药前和服药后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0 h由肘静脉取血3 mL并立即置于含肝素的离心试管中，静置5分钟后，离心15 min(3 000 r/min)，分离血浆存于-30℃冰箱中待测.
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2.2 血浆样品中OPZ消旋体和对映异构体浓度的测定
采用本实验室建立并经确证的HPLC分析方法〔5〕测定8名受试者血浆中药物浓度.主要步骤包括：取定量血浆样品，以普罗帕酮为内标，ODS色谱柱分离测定血浆中OPZ消旋体浓度，同时收集检测器后OPZ流份，经碱化、提取、浓缩后，用AGP手性色谱柱分离测定OPZ对映异构体浓度比值，然后计算出血浆中OPZ对映异构体的浓度.
2.3 药代动力学参数的计算
采用梯形法计算AUC0→∞值；以半对数作图法，由消除相末端4个浓度点计算t1/2；tmax和Cmax采用实际测量值.
3 结果与讨论
3.1 分析方法的建立
, 百拇医药
在分析测定OPZ时，非手性HPLC法可使提取后的血浆中内源性杂质与待测物消旋体分离，而手性色谱柱一般难于排除血浆内源性杂质和代谢物5-羟基奥美拉唑的干扰〔4〕，故须采用非手性-手性两步色谱法，实现对映异构体的含量测定.本文按照生物样品分析的有关国际规范〔6〕，进行了分析方法的确证，样品测定的准确度与重现性符合规定，提取率高，线性范围25～1000 μg/L，适于药物浓度低的血浆样品测定.
3.2 实验数据与结果
受试者单剂量口服20 mg OPZ后(-)-OPZ和(+)-OPZ的平均血浆浓度-时间曲线见图1，图2为(-)/(+)-OPZ比值随时间变化曲线，药代动力学参数见表1.
3.3 OPZ药代动力学的立体选择性
人体内许多大分子物质具有识别对映异构体的能力，影响对映异构体不同程度的吸收、代谢和药效〔7〕.CYP2C19酶是P450同工酶系中的一种，奥美拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、美芬妥因(mephenytoin)、海索巴比妥(hexobarbital)等在体内羟基化代谢都是受此酶催化.CYP2C19酶主要选择性地代谢(+)-OPZ〔4〕.由图2可见，OPZ口服给药后，受试者体内(-)-对映异构体浓度始终大于(+)-对映异构体浓度(对映异构体浓度的比值(-)/(+)大于1)，而且随时间增加(-)/(+)-对映体浓度比值呈上升趋势，说明(+)-OPZ在体内优先被消除，与文献〔4〕中强代谢者的结果相同，而与弱代谢者的结果相反.据报道〔4〕，弱代谢者体内CYP2C19酶活性缺乏，使(+)-对映体的代谢受阻，而(-)-对映体主要被CYP3A4酶代谢为OPZ砜，造成体内(-)-对映体浓度低于(+)-对映体(对映异构体浓度的比值(-)/(+)小于1).因此作者认为，可根据受试者口服OPZ后对映异构体在血浆中的浓度比值划分CYP2C19酶的强、弱代谢型(界值的确定有待进一步积累受试者数据来确定)，以此作为CYP2C19酶遗传多态性的探针药物.
, 百拇医药
图1 受试者(n=8)口服OPZ(20mg)后对映体的平均血浆浓度-时间曲线
图2 受试者(n=8)口服OPZ(20mg)后(-)/(+)-对映体的平均血浆浓度比值
表1 受试者(n=8)口服OPZ(20 mg)后对映体的药代动力学参数
受试者
A
B
C
D
E
F
, 百拇医药
G
H
均值
标准差
(-)-OPZ
AUC/μg.h.L-1
703.2
640.5
360.9
220.4
636.7
633.6
, 百拇医药
1135.1
578.4
613.6
267.6
Cmax/μg.L-1
420.3
354.3
152.1
103.8
347.3
306.9
547.7
, 百拇医药
319.6
319.0
140.9
t1/2/h
0.822
0.845
0.922
0.742
0.817
0.840
1.090
0.776
, 百拇医药 0.857
0.108
tmax/h
1.0
1.5
2.0
3.0
1.0
1.0
1.5
2.0
1.6
0.7
, 百拇医药
(+)-OPZ
AUC/μg.h.L-1
459.0
382.7
228.1
110.3
407.5
401.5
888.9
384.4
407.8
225.5
, 百拇医药
Cmax/μg.L-1
304.1
227.3
107.2
53.0
295.3
213.9
400.0
233.6
229.3
110.4
t1/2/h
, http://www.100md.com
0.802
0.734
0.787
0.649
0.743
0.694
1.059
0.691
0.770
0.127
tmax/h
1.0
, http://www.100md.com 1.5
2.0
3.0
1.0
1.0
1.5
2.0
1.6
0.7
(-)/(+)-OPZ
AUC
1.532
1.674
, 百拇医药
1.582
1.998
1.562
1.578
1.277
1.505
1.589
0.201
Cmax
1.382
1.559
1.419
, 百拇医药 1.957
1.176
1.435
1.369
1.368
1.458
0.228
t1/2
1.025
1.151
1.172
1.143
1.100
, 百拇医药
1.210
1.029
1.123
1.119
0.065
AUC为0→∞药时曲线下面积
本文研究的受试者体内(-)-和(+)-对映体的AUC0→∞分别为(613.6±267.6)和(407.8±225.5) μg.h/L，Cmax分别为(319.0±140.9)和(229.3±110.4) μg/L，与文献〔4〕中口服相同剂量OPZ的强代谢者的AUC0→∞(1 135±1 039)和(705±642) μg.h/L，Cmax(518±316)和(309±221) μg/L相似，且(-)-和(+)-对映体的AUC0→∞及Cmax比值分别为(1.589±0.201)，(1.458±0.228)(P<0.05)，故可认为本文受试者为CYP2C19酶强代谢型，而且代谢程度略强于瑞典白人受试者.
, 百拇医药
Cairns等〔3〕报道了OPZ静脉注射给药后血浆中对映异构体的比值几乎为1，(+)-对映体比(-)-对映体浓度略低，而且近来研究〔4〕和本文结果均表明，口服后的首过代谢会造成对映异构体在药物消除上明显的差别，说明OPZ的给药途径不同时，药代动力学的立体选择性会发生显著改变.
本文8名受试者的药代动力学特征存在明显的个体差异，(-)-、(+)-对映异构体的AUC分别相差5.15倍(范围220.4～1 135.1 μg.h/L)和8.06倍(范围110.3～888.9 μg.h/L).产生这种个体差异的主要原因除与首过代谢有关外，还可能与受试者胃内pH值或其它生理因素影响有关，要做出充分的解释还有待进一步观察.OPZ是一种遇酸不稳定的药物，口服药物后的吸收程度受胃中酸度影响很大，如果服用OPZ前2小时先服用雷尼替丁，使胃内pH值在6～8之间，会导致OPZ的药代动力学参数如AUC，tmax和Cmax发生显著性变化〔8〕.
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1国家自然科学基金资助项目，No.39570830
参考文献
[1] Andersson T.Pharmacokinetics,metabolism and interactions of acid pump inhibitors focus on omeprazole,lansoprazole and pantoprazole.Clin Pharmacokinet,1996,31:9～28
[2] Erlandsson P,Isaksson R,Lorentzon P,et al.Resolution of enantiomers of omeprazole and some of its analogues by liquid chromatography on a trisphenylcarbamoylcellulose-based stationary phase.The effect of the enantiomers of omeprazole on gastric glands.J Chromatogr,1990,532:305～319
, 百拇医药
[3] Cairns AM,Chiou PHY,Rogers JD,et al.Enantioselective high-performance liquid chromatographic determination of omeprazole in human plasma.J Chromatogr B,1995,666:323～328
[4] Tybring G,Botiger Y,Widen J.Enantioselective hydroxylation of omeprazole catalyzed by CYP2C19 in Swedish white subjects.Clin Pharmacol Ther,1997,62:129～137
[5] 姜浩，钟大放.HPLC法测定人血浆中奥美拉唑对映异构体浓度.药物分析杂志，1998，18(增刊)：1～3
[6] Shah VP, Midha KK,Dighe S,et al.Analytical methods va]lidation:bioavailability,bioequivalence and pharmacokinetic studies.J Pharm Sci,1992,81:309～311
[7] Caldwell J.The importance of stereochemistry in drug action and disposition.J Cl]in Pharmacol,1992,32:925～929
[8] Tommy A,Robert B,Christer C.Influence of acid secretory status on absorption of omeprazole from enteric coated granules.J Clin Pharmacol,1991,31:275～278
收稿日期:1998-06-24, 百拇医药