论“小剂量复降片”的应用价值
作者：赵光胜
单位：上海市高血压研究所，上海第二医科大学(200025)
关键词：
中国慢性病预防与控制990102 1965年，邝安教授等借鉴中医辩证施治的思路和“轻可类实”的论点，即用药上采用“小复方”，方中诸药有主有次、各司其职，构成群体，以纠阴阳失衡，提出了“复降片”的配伍原则和处方。尔后，我所及北京等地又相继推出了不同成分的片剂。历经国内30多年的大量实践，公认它的疗效较好，副反应甚少，尤其是价廉等，有的并出口东南亚，在我国高血压的人群防治中功绩卓著。
近年来，一种全盘否定“复降片”的观点在不少医生和病员中造成困惑，应引起重视。
贬词之一：“复降片”不符“个体化”治疗原则。诚然，个体对药物的效应固然不同，但以“个体化”原则选用“单种药”，至少目前仍系“理想化”之举，例如“高肾素型”并非对降肾素药一定疗效最佳。所谓“个体化”，需知并不一定要用单药贯穿始终，切莫误解。高血压病乃是一种不同质的疾患，涉及多种升、降机制，即使个体的始动机制有偏胜，但终必牵动血压平衡链的众环节；且作用于降压机理的药物也会导致其他代偿性抗低压诸机理的介入，从而削减降压效应。故单兵独进之效显而易见不及多头并进好(当然也非无重点地一拥而上)。再则，不少降压药的剂量-效应曲线相当平坦，一味企求通过增加剂量以提高疗效，有时不但无益、反可徒然加重副反应，甚至刺激更多的对抗性调节机制参与。同时，复杂的药物滴定(titration)和一日内多药多次应用，也会影响病人接受治疗的“顺从性”(compliance)。近年的许多材料显示，在需要时改用或加用其他作用机理的降压药，乃较佳选择。
, 百拇医药
从实际情况剖析亦然〔1〕：某些大型临床试验观察了单种降压药治疗的有效性和耐受性，如轻症高血压治疗研究(TOMHS)及退伍军人组织发现约11%～20%在疗程中是加用第二种药的，并使“生活质量”更佳；从一项英国的回顾性研究，10 222例本病患者经3～6个月干预后只有40%～50%仍维持与最初相同的治疗(即使用转换酶抑制剂或Ca拮抗剂也是)；在退伍军人组织的试验中，352例未达“目标血压”的，经改用另药后有49.1%便达到；从HOT研究见到在舒张压被控制达≤80 mmHg组、66%乃用复方治疗，而≤85和≤90 mmHg组则分别较低，为59%和48%；某研究比较3组随机入选的患者，发现需调整剂量的在复方组最低，为31%，而另2组用单种药的分别达43%和47%，前者的副反应(4%)也远低于后者(14%、10%)，提示即使在治疗开始就用复方也好。合理的复方应用能增加降压效果及血压正常率；易化拮抗本病原发和代偿性继发的升压机制(包括由药物及/或降压自身所引起)。频频换药有时反会使病人怀疑医生缺乏能力或误认为其病情难控制，从而失却坚持长期规律性治疗的信念。
, 百拇医药
当然，这决非要求全部病人都用“复降片”于始终。必要时，还可於处方中在“复降片”外另加单种药，突出和加强主攻环节的力度；况且，还可设计适用于不同亚型的多种“小剂量复降片”，从而，完全不悖逆“个体化”治疗原则。这样，既兼顾了对各升压环节(交感、血管、电解质平衡)同时出击的“共性”，又虑及不同患者的“个性”；既弥补因复方片组成和剂量相对固定以致欠灵活的缺点，又能充分发挥联合用药的长处。
贬词之二：“复降片”成分太老，不利病人健康。果然如此吗?我们知道典型的小剂量复方代表是利血平与噻嗪类合剂(也是“复降片”的主要组成)，目前并未淘汰，仍在某些国家如德国、瑞士及南非应用。这些药曾在多项大规模干预试验中证明能有效降低其并发症的罹患率和死亡率，至今并未证明其作用确实不如较新的转换酶抑制剂和Ca拮抗剂；至于利尿剂应对长期干预后冠心病、心梗症减少不理想负责的说法也系推测性，缺乏真凭实据。最近，德国18个多中心研究，证明“利血平+clopamid(利尿剂)”复方组的疗效明显高于单种药物组；在17 450例荟萃分析，复方组副反应及早期停药率少，且在单用和复合应用利血平组未见有中枢抑制作用，它且似能对抗由利尿剂引起的脂质改变。1974年Jick等几乎同时发表3篇利血平增加乳腺癌罹患率的报道，引起轩然大波，实际上它已迅即被其他研究所否定，却使人们仍心有余悸；对利尿剂的争议首先来自“多种危险因子干预试验”(MRFTT，1982)，认为它对存在心电图异常的病人有害，以后某些荟萃分析又认为由于其不良代谢副反应而使得冠状动脉事件发生率仅降低14%，但以后包括较小剂量的荟萃分析却显示心脏性事件的降低已达到预期25%的效果。众所周知，对药物的正确估量要考虑不同剂量和同类药物在药理学上的不均匀一致性，不可将现时仅用双氢克尿噻12.5～25 mg/d的小剂量与以往使用大剂量时的情况同日而语，现已有多项报道表明小剂量使用时，对代谢和血钾并无明显不良反应；50年代利血平剂量常高达合适量的5～40倍，现已大为减量。其优点是：降低卒中及冠心病发生率，每日1次口服“顺从性”好，无停药反跳等。可见，小剂量利血平和利尿剂无论单用或作复方成分，在现今抗高血压治疗中仍有其一定地位〔2〕。美国高血压检出、估量及治疗全国委员会第4次报告(JNC-Ⅳ)，当时出于对使用利尿剂的忧虑，将其从第一线治疗改为在5类降压药中任选其一(包括利尿剂)；而1993年JNC-Ⅴ准则又重新恢复以利尿剂、β受体阻滞剂为第一线治疗药物。这并不如有的批评者所指责的是什么“倒退”，而从实际出发，特别是从提高效/价比值(efficiency/cost ratio)的大目标考虑的缘故(需知用利血平、噻嗪类1年的花费不及目前不少新药用1～2周)。
, http://www.100md.com
在抗高血压治疗中时刻关怀效/价比的提高是至关重要的。已经公认高血压病必需长期、甚至终身规律性治疗。我国从1991年血压普查估计患者数已近一亿，并有继续增长趋势。目前在所有患者中约有1/4(城市36%、农村14%)自己知道有高血压，但正在服降压药的不到半数，而血压得到控制的在所有患者中仅占约3%。为了有效控制心脑血管病真是任重而道远。显而易见，除了大力强化健康教育和健康促进的力度外，十分重要的举措是为广大病人提供某种价廉、有效、副反应小、服用简便的降压药，使他们用得起、有实效、能坚持，故加强“小剂量长效复降片”的研制和应用不言而喻便是当务之急。即使在经济发达的美国对高效/价比值也如此重视，更何言发展中的我国!?只有立足于控制全国高血压战略目标的高度，才能统一对“复降片”重要意义和作用的认识。实践是检验真理的唯一标准，利血平、噻嗪类等成分在复降片中仅含1/8～1/12普通片量，即显现意想不到的效果，这是经数十年、数十万人次临床实践的共识。
贬词之三是：难以调整复降片中各成分剂量，不易分开个别毒副反应，可能存在某些不良的相互作用和使病人接受不必要的过分治疗等。但这些缺点并不是不能克服，与“复降片”的优点相比，还是利大于弊，无怪乎国外近年来对小剂量复方治疗迭有报道和推崇〔3～5〕。美国FDA已允许固定剂量的复方片“β受体阻滞剂比索洛尔(bisoprolol)+氢氯噻嗪”为抗高血压治疗的第一线药，我们难道对此还有疑虑吗!?历史的循环往往如是奇特：30多年前我们所提出有关“复降片”的配伍原则和构成，时至今日才被国外学者逐渐首肯和接受。所以，重要的是在借鉴国外学者的观点之余，要立足自身实践作独立思考，切莫人云亦云，这是十分中肯的经验教训。
, http://www.100md.com
对“复降片”我曾多次提出“在无更好取代品前，要允其继续服役于民众”，但这决不是情有独钟，主张一成不变。相反，早于1976年，我便组织上海市有关科研、医药机构进行“长效小剂量复降片”的研制。“复方氨酰心安(氨酰心安+氯噻酮)片”和“长效复方可乐定降压片”分别已在80年代初发表〔6，7〕，有的且早已完成工艺标准化和中间试验等，并受到病者和基层卫生人员的欢迎，然而在投产时却困难和阻力重重，究其原由主要是认识不统一。复方片的研制当然应当包括：组成的合理设计、剂量构成的优化(拉丁方优选)；毒副反应的增减或相互作用；与单种成分和相同药物、剂量而非压制成单片等的平行对比等，均需认真、细致研制。但为了防治高血压病的燃眉之需，还要吁请药品评审的主管机构和专家们高抬贵手，使“长效小剂量降压复降片”的研制和应用迅速获取实效，这是在本领域已耕耘了40年之久一个老兵的我的由衷的一点奢望。
参考文献
1 Hansson I.Success in the treatment of hypertension:a status report.J Hypertens,1997,14(suppl 2)∶s11
, http://www.100md.com
2 Krönig B,Pittrow DB,Kirch W,et al.Different concepts in first-line treatment of essential hypertension,comparison of a low dose reserpine-thiazide combination with nitrendipine monotherapy.Hypertension,1997,20∶651
3 de Leluw PW and Kroon AA.Fixed low-dose combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker drug in the treatment of essential hypertension.J Hypertens,1997,15(suppl 2)∶s39
, 百拇医药 4 de Leluw PW,Notter T and Zilles P.Comparison of different fixed antihypertensive combination drugs:a doulle-blind placebo-controlled parallel group study.J Hypertens,1997,15∶87
5 Waebier B and Brunner HR.Low-dose combinations versus monotherapies in the treatment of hypertension.J Hypertens,1997,15(suppl 2)∶s17
6 赵光胜，袁晓源.复方氨酰心安长效降压片治疗原发性高血压短期临床观察.中华心血管病杂志，1984，4∶274
7 赵光胜，邱熹盛，顾耒仪，等.长效复方可乐定降压片的研制和临床试用观察.药学通报，1980，15∶1
(收稿：1998-09-24), 百拇医药
单位：上海市高血压研究所，上海第二医科大学(200025)
关键词：
中国慢性病预防与控制990102 1965年，邝安教授等借鉴中医辩证施治的思路和“轻可类实”的论点，即用药上采用“小复方”，方中诸药有主有次、各司其职，构成群体，以纠阴阳失衡，提出了“复降片”的配伍原则和处方。尔后，我所及北京等地又相继推出了不同成分的片剂。历经国内30多年的大量实践，公认它的疗效较好，副反应甚少，尤其是价廉等，有的并出口东南亚，在我国高血压的人群防治中功绩卓著。
近年来，一种全盘否定“复降片”的观点在不少医生和病员中造成困惑，应引起重视。
贬词之一：“复降片”不符“个体化”治疗原则。诚然，个体对药物的效应固然不同，但以“个体化”原则选用“单种药”，至少目前仍系“理想化”之举，例如“高肾素型”并非对降肾素药一定疗效最佳。所谓“个体化”，需知并不一定要用单药贯穿始终，切莫误解。高血压病乃是一种不同质的疾患，涉及多种升、降机制，即使个体的始动机制有偏胜，但终必牵动血压平衡链的众环节；且作用于降压机理的药物也会导致其他代偿性抗低压诸机理的介入，从而削减降压效应。故单兵独进之效显而易见不及多头并进好(当然也非无重点地一拥而上)。再则，不少降压药的剂量-效应曲线相当平坦，一味企求通过增加剂量以提高疗效，有时不但无益、反可徒然加重副反应，甚至刺激更多的对抗性调节机制参与。同时，复杂的药物滴定(titration)和一日内多药多次应用，也会影响病人接受治疗的“顺从性”(compliance)。近年的许多材料显示，在需要时改用或加用其他作用机理的降压药，乃较佳选择。
, 百拇医药
从实际情况剖析亦然〔1〕：某些大型临床试验观察了单种降压药治疗的有效性和耐受性，如轻症高血压治疗研究(TOMHS)及退伍军人组织发现约11%～20%在疗程中是加用第二种药的，并使“生活质量”更佳；从一项英国的回顾性研究，10 222例本病患者经3～6个月干预后只有40%～50%仍维持与最初相同的治疗(即使用转换酶抑制剂或Ca拮抗剂也是)；在退伍军人组织的试验中，352例未达“目标血压”的，经改用另药后有49.1%便达到；从HOT研究见到在舒张压被控制达≤80 mmHg组、66%乃用复方治疗，而≤85和≤90 mmHg组则分别较低，为59%和48%；某研究比较3组随机入选的患者，发现需调整剂量的在复方组最低，为31%，而另2组用单种药的分别达43%和47%，前者的副反应(4%)也远低于后者(14%、10%)，提示即使在治疗开始就用复方也好。合理的复方应用能增加降压效果及血压正常率；易化拮抗本病原发和代偿性继发的升压机制(包括由药物及/或降压自身所引起)。频频换药有时反会使病人怀疑医生缺乏能力或误认为其病情难控制，从而失却坚持长期规律性治疗的信念。
, 百拇医药
当然，这决非要求全部病人都用“复降片”于始终。必要时，还可於处方中在“复降片”外另加单种药，突出和加强主攻环节的力度；况且，还可设计适用于不同亚型的多种“小剂量复降片”，从而，完全不悖逆“个体化”治疗原则。这样，既兼顾了对各升压环节(交感、血管、电解质平衡)同时出击的“共性”，又虑及不同患者的“个性”；既弥补因复方片组成和剂量相对固定以致欠灵活的缺点，又能充分发挥联合用药的长处。
贬词之二：“复降片”成分太老，不利病人健康。果然如此吗?我们知道典型的小剂量复方代表是利血平与噻嗪类合剂(也是“复降片”的主要组成)，目前并未淘汰，仍在某些国家如德国、瑞士及南非应用。这些药曾在多项大规模干预试验中证明能有效降低其并发症的罹患率和死亡率，至今并未证明其作用确实不如较新的转换酶抑制剂和Ca拮抗剂；至于利尿剂应对长期干预后冠心病、心梗症减少不理想负责的说法也系推测性，缺乏真凭实据。最近，德国18个多中心研究，证明“利血平+clopamid(利尿剂)”复方组的疗效明显高于单种药物组；在17 450例荟萃分析，复方组副反应及早期停药率少，且在单用和复合应用利血平组未见有中枢抑制作用，它且似能对抗由利尿剂引起的脂质改变。1974年Jick等几乎同时发表3篇利血平增加乳腺癌罹患率的报道，引起轩然大波，实际上它已迅即被其他研究所否定，却使人们仍心有余悸；对利尿剂的争议首先来自“多种危险因子干预试验”(MRFTT，1982)，认为它对存在心电图异常的病人有害，以后某些荟萃分析又认为由于其不良代谢副反应而使得冠状动脉事件发生率仅降低14%，但以后包括较小剂量的荟萃分析却显示心脏性事件的降低已达到预期25%的效果。众所周知，对药物的正确估量要考虑不同剂量和同类药物在药理学上的不均匀一致性，不可将现时仅用双氢克尿噻12.5～25 mg/d的小剂量与以往使用大剂量时的情况同日而语，现已有多项报道表明小剂量使用时，对代谢和血钾并无明显不良反应；50年代利血平剂量常高达合适量的5～40倍，现已大为减量。其优点是：降低卒中及冠心病发生率，每日1次口服“顺从性”好，无停药反跳等。可见，小剂量利血平和利尿剂无论单用或作复方成分，在现今抗高血压治疗中仍有其一定地位〔2〕。美国高血压检出、估量及治疗全国委员会第4次报告(JNC-Ⅳ)，当时出于对使用利尿剂的忧虑，将其从第一线治疗改为在5类降压药中任选其一(包括利尿剂)；而1993年JNC-Ⅴ准则又重新恢复以利尿剂、β受体阻滞剂为第一线治疗药物。这并不如有的批评者所指责的是什么“倒退”，而从实际出发，特别是从提高效/价比值(efficiency/cost ratio)的大目标考虑的缘故(需知用利血平、噻嗪类1年的花费不及目前不少新药用1～2周)。
, http://www.100md.com
在抗高血压治疗中时刻关怀效/价比的提高是至关重要的。已经公认高血压病必需长期、甚至终身规律性治疗。我国从1991年血压普查估计患者数已近一亿，并有继续增长趋势。目前在所有患者中约有1/4(城市36%、农村14%)自己知道有高血压，但正在服降压药的不到半数，而血压得到控制的在所有患者中仅占约3%。为了有效控制心脑血管病真是任重而道远。显而易见，除了大力强化健康教育和健康促进的力度外，十分重要的举措是为广大病人提供某种价廉、有效、副反应小、服用简便的降压药，使他们用得起、有实效、能坚持，故加强“小剂量长效复降片”的研制和应用不言而喻便是当务之急。即使在经济发达的美国对高效/价比值也如此重视，更何言发展中的我国!?只有立足于控制全国高血压战略目标的高度，才能统一对“复降片”重要意义和作用的认识。实践是检验真理的唯一标准，利血平、噻嗪类等成分在复降片中仅含1/8～1/12普通片量，即显现意想不到的效果，这是经数十年、数十万人次临床实践的共识。
贬词之三是：难以调整复降片中各成分剂量，不易分开个别毒副反应，可能存在某些不良的相互作用和使病人接受不必要的过分治疗等。但这些缺点并不是不能克服，与“复降片”的优点相比，还是利大于弊，无怪乎国外近年来对小剂量复方治疗迭有报道和推崇〔3～5〕。美国FDA已允许固定剂量的复方片“β受体阻滞剂比索洛尔(bisoprolol)+氢氯噻嗪”为抗高血压治疗的第一线药，我们难道对此还有疑虑吗!?历史的循环往往如是奇特：30多年前我们所提出有关“复降片”的配伍原则和构成，时至今日才被国外学者逐渐首肯和接受。所以，重要的是在借鉴国外学者的观点之余，要立足自身实践作独立思考，切莫人云亦云，这是十分中肯的经验教训。
, http://www.100md.com
对“复降片”我曾多次提出“在无更好取代品前，要允其继续服役于民众”，但这决不是情有独钟，主张一成不变。相反，早于1976年，我便组织上海市有关科研、医药机构进行“长效小剂量复降片”的研制。“复方氨酰心安(氨酰心安+氯噻酮)片”和“长效复方可乐定降压片”分别已在80年代初发表〔6，7〕，有的且早已完成工艺标准化和中间试验等，并受到病者和基层卫生人员的欢迎，然而在投产时却困难和阻力重重，究其原由主要是认识不统一。复方片的研制当然应当包括：组成的合理设计、剂量构成的优化(拉丁方优选)；毒副反应的增减或相互作用；与单种成分和相同药物、剂量而非压制成单片等的平行对比等，均需认真、细致研制。但为了防治高血压病的燃眉之需，还要吁请药品评审的主管机构和专家们高抬贵手，使“长效小剂量降压复降片”的研制和应用迅速获取实效，这是在本领域已耕耘了40年之久一个老兵的我的由衷的一点奢望。
参考文献
1 Hansson I.Success in the treatment of hypertension:a status report.J Hypertens,1997,14(suppl 2)∶s11
, http://www.100md.com
2 Krönig B,Pittrow DB,Kirch W,et al.Different concepts in first-line treatment of essential hypertension,comparison of a low dose reserpine-thiazide combination with nitrendipine monotherapy.Hypertension,1997,20∶651
3 de Leluw PW and Kroon AA.Fixed low-dose combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker drug in the treatment of essential hypertension.J Hypertens,1997,15(suppl 2)∶s39
, 百拇医药 4 de Leluw PW,Notter T and Zilles P.Comparison of different fixed antihypertensive combination drugs:a doulle-blind placebo-controlled parallel group study.J Hypertens,1997,15∶87
5 Waebier B and Brunner HR.Low-dose combinations versus monotherapies in the treatment of hypertension.J Hypertens,1997,15(suppl 2)∶s17
6 赵光胜，袁晓源.复方氨酰心安长效降压片治疗原发性高血压短期临床观察.中华心血管病杂志，1984，4∶274
7 赵光胜，邱熹盛，顾耒仪，等.长效复方可乐定降压片的研制和临床试用观察.药学通报，1980，15∶1
(收稿：1998-09-24), 百拇医药