肝炎病毒在朝鲜族原发性肝癌发生中相互作用的分析
作者：崔莲花 方今女 金辉哲 全贞玉 金昌吉
单位：崔莲花 方今女 全贞玉 金昌吉 延边大学医学院流行病学教研室(133000)；金辉哲 延边肿瘤医院
关键词：HBV；HCV；HDV；PHC；相互作用
中国慢性病预防与控制990111 摘要 采用酶联免疫吸附法(ELISA)对112例延边地区朝鲜族原发性肝癌(PHC)患者血清进行了乙型、丙型和丁型肝炎病毒(HBV、HCV和HDV)的检测。结果，PHC组HBV、HCV感染率显著高于对照组，OR值分别为22.33和6.20；合并HBV、HCV混合感染的OR值为85.87，其相对超额危险度为36.31。其中61例HBsAg阳性肝癌的HDV血清标志检出率26.22%，明显高于65例HBsAg阳性的肝炎对照组。提示HBV、HCV感染在朝鲜族PHC的发生中有显著的病因协同作用；且HBV、HDV的混合感染可能促进肝脏疾病的恶化。
, 百拇医药
An Analysis of the Interaction of Hepatitis Virus in Primary Hepatocellular Carcinoma in Korean of Yanbian
Cui Lianhua,et al;Yanbian University College of Medicine,Yanji(133000)
Abstract The serum marks of HBV,HCV,and HDV in 112 korean patients with PHC in Yanbian area were examined by ELISA.The results showed that the prevalence of HBV and HCV in patients were significantly higher than that in controls,the va-lues of OR were 22.33 and 6.20 respectively,the value of OR in both HBV and HCV infection was 85.87,the relative excess risk was 36.31.The positive rate for HDV marker in 61 HBsAg positive PHC was significantly higher than that in hepatitis patients with positive HBsAg.Both HBV and HCV infection had obviously cooperating functions of causing PHC.Mixed infection of HBV and HDV was important to exacerbate liver disease.
, 百拇医药
Key words HBV HCV HDV PHC Interaction
原发性肝癌(PHC)是世界上广泛流行的恶性肿瘤之一，严重危害了人类的健康和生命。目前，肝炎病毒在肝癌的发生中的作用正受到愈来愈多的关注。延边地区是我国肝癌的较高发区，朝鲜族肝癌标化的死亡率为25.82/10万〔1〕，高于当地的汉族，并高于全国的平均水平。为弄清与朝鲜族肝癌关系更为密切的肝炎病毒类型，及其相互作用的分析。我们用ELISA法进行各型肝炎与肝癌关系的研究。
1 材料与方法
1.1 研究对象 病例组：112例朝鲜族肝癌患者为1996年1月至1997年3月期间在延边大学医学院附属医院、延边肿瘤医院等住院的病人。其中男95名，女17名，诊断根据是1977年全国肝癌防治研究协作会议所制定的标准。对照组：①健康对照组：在同期自然人群中选择，要求对照与病例同性别、同民族、同职业、文化经济状况相仿，年龄相差在5岁以内，延边地区居住25年以上，按1∶1进行配对。②肝炎对照组：为延边大学医学院附属医院传染科住院的急慢性肝炎患者HBsAg均阳性，共65例。以及在同期自然人群中选择，肝功能正常的无症状HBsAg携带者59例。
, 百拇医药
1.2 检测方法 乙型肝炎病毒标志物检测：包括乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)及其抗体(抗-HBs)，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)及其抗体(抗-HBe)，乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)，其中除抗-HBs外，任一项阳性者为HBV感染。丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)的测定。丁型肝炎病毒标志物(HDVM)：包括丁型肝炎病毒抗原(HDAg)，抗体(抗-HD、IgM-抗HD)。检测方法均采用ELISA法。
1.3 统计学处理 采用χ2检验，计算其比值比(OR)及其95%可信区间(CI)、用加法模型估计两因素的交互作用、人群归因危险度(PAR)。
2 结果
2.1 肝癌组和健康对照组HBV、HCV检测 肝癌组的HBV和HCV的感染率均显著高于健康对照组，(P<0.01)。HBV感染时OR=22.33，PAR=74.07%；HCV感染时OR=6.20，PAR=21.80%；两组对象HCV感染率均明显低于HBV感染率，χ2=39.45和4.26，见表1。
, 百拇医药
表1 肝癌组和健康对照组HBV、HCV感染指标检测结果 感染类型
肝癌组
对照组
配对χ2
P值
OR(95% CI)
PAR(%)
HBV感染
79(70.54)
15(13.39)
58.51
<0.01
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22.33(10.08～49.49)
74.07
抗-HCV
32(28.57)
6(5.36)
18.38
<0.01
6.20(2.69～14.28)
21.80
2.2 HBV、HCV对PHC发生的相互作用评价 HBV和HCV的混合感染率为12.50%，显著高于健康对照组(0.89%)。根据加法模型评价交互作用，HBV和HCV混合感染的OR值为85.87，高于单独感染之和。交互作用相对超额危险度估计值为36.31，归因于HBV与HCV混合感染而引起PHC比例为42.28%，见表2。
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表2 HBV、HCV对PHC发生的相互影响 因 素
肝癌组
对照组
OR
χ2值
P值
HBV(-)HCV(-)
15
92
1.00
-
-
, 百拇医药 HBV(-)HCV(+)
18
5
22.08
41.25
<0.01
HBV(+)HCV(-)
65
14
28.48
86.39
<0.01
HBV(+)HCV(+)
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14
1
85.87
45.67
<0.01
2.3 HBsAg阳性肝癌组、肝炎组及无症状HBsAg携带者HDVM检测 结果表明，HBsAg阳性的肝癌组及肝炎组的HDVM感染率明显高于无症状HBsAg携带者(P<0.01)，肝癌组HDVM感染率显著高于肝炎组(P<0.05)，见表3。表3 HBsAg阳性肝癌组、肝炎组及无症状HBsAg携带者HDVM检测结果
例数
抗-HD
IgM型
, 百拇医药
抗-HD
HDAg
HDVM(+)
(%)
肝癌组
61
10
5
2
16(26.22)
肝炎组
65
1
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1
8
8(12.31)
HBsAg携带者
59
1
0
1
2(3.38)
2.4 肝癌患者HBV、HCV和HDV感染状况 结果表明，112例肝癌患者肝炎病毒感染以HBV为主，HCV次之；HBV+HCV和HBV+HDV的双重感染分别为8.93%和10.71%；HBV+HCV+HDV三重感染者占3.57%；全部标志阴性者占13.39%，见表4。表4 112例肝癌患者HBV、HCV和HDV感染状况 感染类型
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例数
百分率
HBV
53
47.32
HCV
18
16.07
HBV+HCV
10
8.93
HBV+HDV
12
, 百拇医药
10.71
HBV+HCV+HDV
4
3.57
全部标志阴性
15
13.39
3 讨论
大量的资料表明，HBV的持续感染，是PHC的重要病因。我国是乙肝的高发区，近几年的研究报道表明，PHC患者中HBV的感染率高达60%～90%。本研究结果表明PHC病人中HBV感染率为70.54%，明显高于对照组，OR值为22.33，PAR=74.07%，说明在延边地区，HBV感染仍是朝鲜族PHC发生的重要病因。因此预防乙肝病毒感染和积极治疗乙型肝炎是减少PHC发生的有效措施。
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HCV感染呈世界性分布，但感染率高低不一。延边地区朝鲜族自然人群抗-HCV阳性率6.10%〔2〕，显著高于该地区的汉族。本研究PHC组抗-HCV阳性率为28.57%，低于HBV低度流行的日本、欧美国家抗-HCV阳性率〔3～5〕；与HBV高度流行的南非国家相接近〔6〕；较国内肝癌高发区启东17.27%为高。这进一步证实延边地区存在HCV感染，但PHC组HCV感染率显著低于HBV感染率，OR为6.20，低于HBV感染的OR值，且PAR=21.80%，因此在延边地区HCV感染在PHC发生的作用不如HBV感染。
本研究中，HBV与HCV双重感染的OR值达85.87，大于单独感染之和，流行病学家认为用加法模型评价交互作用，解释病因学的关系比较恰当〔7〕。根据加法模型HBV、HCV混合感染对PHC发生有正交互作用，交互作用相对超额危险度估计值为36.31，有42.28%的肝癌病例由HBV、HCV协同作用所致，提示在HBV感染的基础上，HCV的混合感染则发生PHC危险性增加，可能促进PHC的发生。
, 百拇医药
HDV和HBV混合感染是乙型肝炎病情恶化的重要原因〔8〕。日本学者Tumura等的研究报告指出，HBV和HDV混合感染后，增加了发生肝癌的相对危险性。本研究HBsAg阳性肝癌组，HDV感染率显著高于HBsAg阳性的肝炎对照组和无症状HBsAg携带者。这提示HBV与HDV混合感染可能促进肝脏疾病的恶化。可能与该地区有较高的丁型肝炎病毒感染有关〔9〕。因此，丁肝在肝癌中的作用不容忽视，其作用机理有待进一步探讨。
本地区肝癌患者中肝炎病毒以HBV感染为主，三重感染者仅占3.57%，全部标志阴性者占13.39%，说明在延边地区在PHC病因学上除肝炎病毒以外，可能与其它的因素有关。
参考文献
1 金昌吉，朴松林，南红梅，等.延吉市居民死因调查分析.中国卫生统计，1997，14∶36
, 百拇医药 2 李玉雨，姜勇男，郑承勋，等.自然人群血清抗-HCV抗体的研究.延边医学院学报，1993，16∶15
3 Nishioka K,Watanabe J,Furuta S,et al.A high prevalence of antibody to the hepatitis C virus in patients with hepatocellular carcinoma in Japan.Cancer,1991,67∶429
4 Colombo M,Kuo G,Choo QL,et al.Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma.Lancet,1989,2∶1006
5 Hasan F,Jeffers LJ,De Medina M,et al.Hepatitis C-associated hepatocellular carcinoma.Hepatology,1990,12∶589
, 百拇医药
6 Kew MC,Houghton M,Choo QL,et al.Hepatitis C virus antibodies in southern African blacks with hepatocellular carcinoma.Lancet,1990,335∶873
7 王天爵.交互作用的估计及其应用(一、二)。中国卫生统计，1989，6∶56；1990，7∶62
8 Bernuau J,Goudeau A,Poynard T,et al.Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B.Hepatology,1986,6(4)∶648
9 全贞玉，全贞姬，金昌吉，等.丁型肝炎病毒检测与分析.中华流行病学杂志，1997，18(1-B)∶27
(收稿：1998-10-23), http://www.100md.com
单位：崔莲花 方今女 全贞玉 金昌吉 延边大学医学院流行病学教研室(133000)；金辉哲 延边肿瘤医院
关键词：HBV；HCV；HDV；PHC；相互作用
中国慢性病预防与控制990111 摘要 采用酶联免疫吸附法(ELISA)对112例延边地区朝鲜族原发性肝癌(PHC)患者血清进行了乙型、丙型和丁型肝炎病毒(HBV、HCV和HDV)的检测。结果，PHC组HBV、HCV感染率显著高于对照组，OR值分别为22.33和6.20；合并HBV、HCV混合感染的OR值为85.87，其相对超额危险度为36.31。其中61例HBsAg阳性肝癌的HDV血清标志检出率26.22%，明显高于65例HBsAg阳性的肝炎对照组。提示HBV、HCV感染在朝鲜族PHC的发生中有显著的病因协同作用；且HBV、HDV的混合感染可能促进肝脏疾病的恶化。
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An Analysis of the Interaction of Hepatitis Virus in Primary Hepatocellular Carcinoma in Korean of Yanbian
Cui Lianhua,et al;Yanbian University College of Medicine,Yanji(133000)
Abstract The serum marks of HBV,HCV,and HDV in 112 korean patients with PHC in Yanbian area were examined by ELISA.The results showed that the prevalence of HBV and HCV in patients were significantly higher than that in controls,the va-lues of OR were 22.33 and 6.20 respectively,the value of OR in both HBV and HCV infection was 85.87,the relative excess risk was 36.31.The positive rate for HDV marker in 61 HBsAg positive PHC was significantly higher than that in hepatitis patients with positive HBsAg.Both HBV and HCV infection had obviously cooperating functions of causing PHC.Mixed infection of HBV and HDV was important to exacerbate liver disease.
, 百拇医药
Key words HBV HCV HDV PHC Interaction
原发性肝癌(PHC)是世界上广泛流行的恶性肿瘤之一，严重危害了人类的健康和生命。目前，肝炎病毒在肝癌的发生中的作用正受到愈来愈多的关注。延边地区是我国肝癌的较高发区，朝鲜族肝癌标化的死亡率为25.82/10万〔1〕，高于当地的汉族，并高于全国的平均水平。为弄清与朝鲜族肝癌关系更为密切的肝炎病毒类型，及其相互作用的分析。我们用ELISA法进行各型肝炎与肝癌关系的研究。
1 材料与方法
1.1 研究对象 病例组：112例朝鲜族肝癌患者为1996年1月至1997年3月期间在延边大学医学院附属医院、延边肿瘤医院等住院的病人。其中男95名，女17名，诊断根据是1977年全国肝癌防治研究协作会议所制定的标准。对照组：①健康对照组：在同期自然人群中选择，要求对照与病例同性别、同民族、同职业、文化经济状况相仿，年龄相差在5岁以内，延边地区居住25年以上，按1∶1进行配对。②肝炎对照组：为延边大学医学院附属医院传染科住院的急慢性肝炎患者HBsAg均阳性，共65例。以及在同期自然人群中选择，肝功能正常的无症状HBsAg携带者59例。
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1.2 检测方法 乙型肝炎病毒标志物检测：包括乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)及其抗体(抗-HBs)，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)及其抗体(抗-HBe)，乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)，其中除抗-HBs外，任一项阳性者为HBV感染。丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)的测定。丁型肝炎病毒标志物(HDVM)：包括丁型肝炎病毒抗原(HDAg)，抗体(抗-HD、IgM-抗HD)。检测方法均采用ELISA法。
1.3 统计学处理 采用χ2检验，计算其比值比(OR)及其95%可信区间(CI)、用加法模型估计两因素的交互作用、人群归因危险度(PAR)。
2 结果
2.1 肝癌组和健康对照组HBV、HCV检测 肝癌组的HBV和HCV的感染率均显著高于健康对照组，(P<0.01)。HBV感染时OR=22.33，PAR=74.07%；HCV感染时OR=6.20，PAR=21.80%；两组对象HCV感染率均明显低于HBV感染率，χ2=39.45和4.26，见表1。
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表1 肝癌组和健康对照组HBV、HCV感染指标检测结果 感染类型
肝癌组
对照组
配对χ2
P值
OR(95% CI)
PAR(%)
HBV感染
79(70.54)
15(13.39)
58.51
<0.01
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22.33(10.08～49.49)
74.07
抗-HCV
32(28.57)
6(5.36)
18.38
<0.01
6.20(2.69～14.28)
21.80
2.2 HBV、HCV对PHC发生的相互作用评价 HBV和HCV的混合感染率为12.50%，显著高于健康对照组(0.89%)。根据加法模型评价交互作用，HBV和HCV混合感染的OR值为85.87，高于单独感染之和。交互作用相对超额危险度估计值为36.31，归因于HBV与HCV混合感染而引起PHC比例为42.28%，见表2。
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表2 HBV、HCV对PHC发生的相互影响 因 素
肝癌组
对照组
OR
χ2值
P值
HBV(-)HCV(-)
15
92
1.00
-
-
, 百拇医药 HBV(-)HCV(+)
18
5
22.08
41.25
<0.01
HBV(+)HCV(-)
65
14
28.48
86.39
<0.01
HBV(+)HCV(+)
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14
1
85.87
45.67
<0.01
2.3 HBsAg阳性肝癌组、肝炎组及无症状HBsAg携带者HDVM检测 结果表明，HBsAg阳性的肝癌组及肝炎组的HDVM感染率明显高于无症状HBsAg携带者(P<0.01)，肝癌组HDVM感染率显著高于肝炎组(P<0.05)，见表3。表3 HBsAg阳性肝癌组、肝炎组及无症状HBsAg携带者HDVM检测结果
例数
抗-HD
IgM型
, 百拇医药
抗-HD
HDAg
HDVM(+)
(%)
肝癌组
61
10
5
2
16(26.22)
肝炎组
65
1
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1
8
8(12.31)
HBsAg携带者
59
1
0
1
2(3.38)
2.4 肝癌患者HBV、HCV和HDV感染状况 结果表明，112例肝癌患者肝炎病毒感染以HBV为主，HCV次之；HBV+HCV和HBV+HDV的双重感染分别为8.93%和10.71%；HBV+HCV+HDV三重感染者占3.57%；全部标志阴性者占13.39%，见表4。表4 112例肝癌患者HBV、HCV和HDV感染状况 感染类型
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例数
百分率
HBV
53
47.32
HCV
18
16.07
HBV+HCV
10
8.93
HBV+HDV
12
, 百拇医药
10.71
HBV+HCV+HDV
4
3.57
全部标志阴性
15
13.39
3 讨论
大量的资料表明，HBV的持续感染，是PHC的重要病因。我国是乙肝的高发区，近几年的研究报道表明，PHC患者中HBV的感染率高达60%～90%。本研究结果表明PHC病人中HBV感染率为70.54%，明显高于对照组，OR值为22.33，PAR=74.07%，说明在延边地区，HBV感染仍是朝鲜族PHC发生的重要病因。因此预防乙肝病毒感染和积极治疗乙型肝炎是减少PHC发生的有效措施。
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HCV感染呈世界性分布，但感染率高低不一。延边地区朝鲜族自然人群抗-HCV阳性率6.10%〔2〕，显著高于该地区的汉族。本研究PHC组抗-HCV阳性率为28.57%，低于HBV低度流行的日本、欧美国家抗-HCV阳性率〔3～5〕；与HBV高度流行的南非国家相接近〔6〕；较国内肝癌高发区启东17.27%为高。这进一步证实延边地区存在HCV感染，但PHC组HCV感染率显著低于HBV感染率，OR为6.20，低于HBV感染的OR值，且PAR=21.80%，因此在延边地区HCV感染在PHC发生的作用不如HBV感染。
本研究中，HBV与HCV双重感染的OR值达85.87，大于单独感染之和，流行病学家认为用加法模型评价交互作用，解释病因学的关系比较恰当〔7〕。根据加法模型HBV、HCV混合感染对PHC发生有正交互作用，交互作用相对超额危险度估计值为36.31，有42.28%的肝癌病例由HBV、HCV协同作用所致，提示在HBV感染的基础上，HCV的混合感染则发生PHC危险性增加，可能促进PHC的发生。
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HDV和HBV混合感染是乙型肝炎病情恶化的重要原因〔8〕。日本学者Tumura等的研究报告指出，HBV和HDV混合感染后，增加了发生肝癌的相对危险性。本研究HBsAg阳性肝癌组，HDV感染率显著高于HBsAg阳性的肝炎对照组和无症状HBsAg携带者。这提示HBV与HDV混合感染可能促进肝脏疾病的恶化。可能与该地区有较高的丁型肝炎病毒感染有关〔9〕。因此，丁肝在肝癌中的作用不容忽视，其作用机理有待进一步探讨。
本地区肝癌患者中肝炎病毒以HBV感染为主，三重感染者仅占3.57%，全部标志阴性者占13.39%，说明在延边地区在PHC病因学上除肝炎病毒以外，可能与其它的因素有关。
参考文献
1 金昌吉，朴松林，南红梅，等.延吉市居民死因调查分析.中国卫生统计，1997，14∶36
, 百拇医药 2 李玉雨，姜勇男，郑承勋，等.自然人群血清抗-HCV抗体的研究.延边医学院学报，1993，16∶15
3 Nishioka K,Watanabe J,Furuta S,et al.A high prevalence of antibody to the hepatitis C virus in patients with hepatocellular carcinoma in Japan.Cancer,1991,67∶429
4 Colombo M,Kuo G,Choo QL,et al.Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma.Lancet,1989,2∶1006
5 Hasan F,Jeffers LJ,De Medina M,et al.Hepatitis C-associated hepatocellular carcinoma.Hepatology,1990,12∶589
, 百拇医药
6 Kew MC,Houghton M,Choo QL,et al.Hepatitis C virus antibodies in southern African blacks with hepatocellular carcinoma.Lancet,1990,335∶873
7 王天爵.交互作用的估计及其应用(一、二)。中国卫生统计，1989，6∶56；1990，7∶62
8 Bernuau J,Goudeau A,Poynard T,et al.Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B.Hepatology,1986,6(4)∶648
9 全贞玉，全贞姬，金昌吉，等.丁型肝炎病毒检测与分析.中华流行病学杂志，1997，18(1-B)∶27
(收稿：1998-10-23), http://www.100md.com