环磷酰胺冲击治疗狼疮脑71例临床报告
作者：崔惠敏1 叶任高2 张秋生1
单位：1中山市人民医院内一科(528403)； 2中山医科大学肾脏病研究所(510080)
关键词：环磷酰胺；系统性红斑狼疮；脑病；治疗
广东医学990110 【摘要】 目的 探讨环磷酰胺(CTX)冲击疗法对狼疮脑的临床疗效。方法 对71例重症狼疮脑用CTX、甲基强的松龙(MP)、CTX+MP冲击疗法的疗效进行对比分析。结果 71例有效率，在CTX组为70.0%(21/30)，MP组为30.8%(4/13)，CTX+MP组64.3%(18/28)，差异有显著性(P<0.05)；病死率分别为26.7%(8/30)、53.8%(7/13)、28.6%(8/28)，差异有显著性(P<0.05)。有OBS者有效率低于其他表现者(P<0.01)，MP疗法糖尿病发生率(4/13)高于其他疗法。结论 CTX和CTX+MP冲击疗法对狼疮脑疗效优于MP疗法，MP疗法易并发糖尿病，CTX和CTX+MP疗法效果相当。
, 百拇医药
系统性红斑狼疮(SLE)并发狼疮性脑病(狼疮脑)是SLE危重的临床征兆，尤其在发生癫痫时，诊治不及时常直接危及患者生命。现将1986年1月～1998年5月诊治的71例狼疮脑患者的资料进行总结，对其临床特点及环磷酰胺(CTX)冲击治疗的疗效进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1 病例资料 资料较完整的重症狼疮脑患者71例，其中男11例(15.5%)，女60例(84.5%)，年龄9～63岁，中位年龄27岁，男女之比为1∶5.45，确诊SLE至狼疮脑发作平均2 a，最迟7 a。全部病例符合下列条件：①符合我国1982年风湿病学术会议关于SLE诊断标准[1]。②出现中枢神经系统(CNS)表现之一，如癫痫发作、精神异常(躁狂或抑郁)、器质性脑病综合征(OBS)、脑中风综合征、视觉障碍、无菌性脑膜炎、颅内压增高。③除外高血压脑病、败血症、尿毒症、激素所致CNS及精神症状和CNS感染。全部病例伴有狼疮性肾炎(LN)。其中OBS 26例，精神异常29例，癫痫38例，颅神经损害8例，脑中风10例，无菌性脑膜炎2例，良性颅内压增高4例，周围神经炎3例。
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1.2 方法 71例患者随机分为3组：A组，CTX冲击疗法：30例，在常规激素疗法基础上用CTX冲击，第1次冲击总量为2.0 g，分4 d给药，开始2 d每天静滴0.6 g，后2 d每天0.4 g，以后每2周1次，每次连用2 d，每天剂量为8～12 mg/kg,加入生理盐水200 mL中静滴，时间不少于60 min，累积总量<150 mg/kg。B组，激素冲击疗法：13例，甲基强的松龙(MP)0.5～1.0 g或地塞米松50～100 mg 加入200 mL生理盐水中静滴，连续3 d，后改为常规激素疗法。C组，双冲击疗法：28例，疗程开始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用药方法及疗程同上所述。常规激素疗法：强的松1 mg/(kg*d)连续8周后递减。治疗前采血测定有关SLE免疫学指标，同时对症、支持、抗感染治疗。每次冲击前查血常规，WBC<3.0×109/L时加强抗感染支持治疗，暂缓CTX治疗。
1.3 疗效判定 有效：经治疗后CNS表现完全消失，且在随访中无复发者。无效：原有CNS表现仍存在或本次住院期间死亡者。
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1.4 统计学分析 两组间比较用χ2检验，多组间比较用方差分析，定α=0.05。
2 结果
2.1 疗效 冲击治疗24 h后CNS症状减轻，3～6 d消失，随访6～18个月无复发。有效43例(60.6%)，无效28例(39.4%)，其中死亡22例(30.9%)。A、C两组癫痫、OBS、精神异常等发生率高于B组，但无统计学差异(F=0.11，P>0.05)，A、B、C三组治疗有效率分别为70%(21/30)、30.8%(4/13)、64.3%(18/28)，A、C组治疗有效率显著高于B组(χ2=5.74,χ2=4.01,P<0.05)，A、C组间差异无显著性(χ2=1.62,P>0.05)。该3组有OBS表现者治疗有效率显著低于精神异常及癫痫(χ2=9.48,χ2=8.33,P<0.01)。
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2.2 血清免疫学指标 结果见表1。有SLE活动的血清学异常者，在A、C组显著多于B组(F=8.11,P<0.01),A、C组之间差异无显著性(χ2=0.38,P>0.05)，A组有效与无效病例中SLE活动比例相当(Fisher法，P=0.28)。
表1 71例狼疮脑患者血清免疫学指标[例(%)] 组别
例数
ANA↑
抗ds-DNA(+)
C3↓
CH50↓
A
有效
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21
12(57.1)
10(47.6)
16(76.2)
16(76.2)
无效
9
6(66.7)
3(33.3)
8(88.9)
7(77.8)
B
有效
, 百拇医药
4
4(100.0)
3(75.0)
3(75.0)
3(75.0)
无效
9
2(22.2)
2(22.2)
3(33.3)
4(44.4)
C
有效
, 百拇医药
18
15(83.3)
11(61.1)
16(88.9)
18(100.0)
无效
10
4(40.0)
3(30.0)
7(70.0)
8(80.0)
注：ANA↑为滴度>1∶40
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2.3 副作用 主要副作用情况见表2。由表2可见，A、C两组带状疱疹及WBC下降发生率高于B组，但3组间副作用的总发生率及严重感染和带状疱疹的发生率无差异，而B组医源性糖尿病发生率显著高于A组(χ2=6.86,P<0.01)和C组(χ2=6.37,P<0.05)。3组中均无出血性膀胱炎和股骨头坏死。
表2 3组主要副作用情况[例(%)] 组别
例数
严重感染
带状疱疹
糖尿病
胃出血
WBC下降
, http://www.100md.com A
30
4(13.3)
3(10.0)
0(0)
1(3.3)
5(16.7)
B
13
3(23.1)
0(0)
4(30.8)
0(0)
, 百拇医药
0(0)
C
28
3(10.7)
2(7.1)
0(0)
0(0)
1(3.6)
2.4 死因 A、C两组死于感染共6例，占死亡总人数的27.3%，但与B组无差异(χ2=0.44,P>0.05)，A、C两组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该两组例数的17.2%，B组死于狼疮脑7例，占该组病例的53.8%，A、C组分别与B组比较死于狼疮脑及SLE活动者差异有显著性(χ2=4.52,χ2=3.95,P<0.05),B组死于狼疮脑的比率明显高于其他两组。A、C组之间死于狼疮脑及SLE活动者差异无显著性(χ2=0.04,P>0.05)。3 讨论
, 百拇医药
狼疮脑由SLE侵袭CNS所引起，狼疮脑引起的癫痫及LN是SLE最危险的临床表现，两者均可使死亡危险度增加2倍[2]。狼疮脑的基本病理改变是弥漫性血管炎及自身抗体与脑组织结合所引起的损害，其发生的机制可能是：SLE患者血液中存在抗神经元抗体及脑组蛋白(brain integral membrane proteins, BIMP)抗体，当BIMP抗体与脑细胞膜表面抗原结合时，血脑屏障功能受损，抗神经元抗体易于通过血脑屏障而与脑神经元表面靶抗原结合，产生抗原-抗体反应，引起CNS功能异常，产生一系列自身免疫性神经精神表现[3]。
免疫抑制治疗是目前治疗危重SLE普遍采用且较为有效的方法[4]。临床实践证实，CTX及激素冲击疗法对狼疮脑和狼疮肾炎者有较好疗效[5～7]。Neuwelt等[8]观察了1组31例有严重神经精神表现的SLE患者，经用CTX静注治疗后有效率61%，无效率39%，病死率19.4%，并发现神经精神症状种类多及出现OBS者疗效较差。我们用CTX，MP和CTX+MP 3种冲击疗法治疗重症狼疮脑患者71例，有效率60.6%，无效率39.4%，病死率30.9%，病死率较高，可能与癫痫发生率53.5%(38/71)较Neuwelt报道的29%(9/31)高有关。本组结果亦提示OBS者有效率低于其他CNS表现者，与文献的结果一致[8]。3组间OBS、癫痫、精神病症状发生率无统计学差异，但CTX治疗组有效率明显大于单纯激素治疗组，提示CTX对狼疮脑的的疗效优于单纯激素治疗。血清ANA和抗ds-DNA滴度升高和血清补体水平降低与SLE活动密切相关。SLE活动在CTX和CTX+MP组显著多于MP组，在CTX与CTX+MP之间无差异，CTX有效与无效者之间无显著差异，提示CTX冲击疗法对伴或不伴SLE活动的狼疮脑患者均有效，而CTX+MP双冲击疗法对伴SLE活动的狼疮脑患者疗效优于无活动者。
, 百拇医药
激素和免疫抑制剂治疗常引起较多严重副作用。本组病例3组之间严重感染、带状疱疹、血WBC减少等严重并发症发生率无显著差异，未发生出血性膀胱炎及股骨头坏死。CTX和CTX+MP组糖尿病发生率明显低于MP组，可能与CTX的应用减少了激素的用量有关。
本组患者共死亡22例，主要死因为SLE活动及严重感染。死于感染者在CTX和CTX+MP组发生率高于MP组，但3组间总病死率和死于感染者发生率无显著差异。CTX和CTX+MP组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该2组病例的17.2%，而MP组死于该原因者7例，占该组的53.8%，CTX及CTX+MP与MP间有显著性差异。提示CTX及CTX+MP冲击疗法对控制狼疮脑和SLE活动明显优于MP疗法。CTX和CTX+MP两组死于感染共6例，其中5例(83.3%)有反复使用环孢霉素A、硫唑嘌呤、雷公藤多甙、昆明山海棠及MP等免疫抑制剂史，且多为无效时才加用CTX，这是造成机体免疫力过度抑制而致严重感染，最后死亡的主要原因，是可避免的因素。
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总之，CTX和CTX+MP冲击治疗对狼疮脑和SLE活动优于MP单冲击治疗。SLE一旦确诊应及早治疗，控制病情进展，如发生狼疮脑应及早进行冲击治疗。
4 参考文献
1 叶任高，沈清瑞，主编.肾脏病诊断与治疗学.北京：人民卫生出版社，1994.271～280
2 Ward MM, Pyun E, Studenski S. Mortality risks associated with specific clinical manifestations of systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med, 1996, 156(6):1337
3 Hanly JG, Hong C. Antibodies to brain integral membrane proteins in systemic lupus erythematosus. J Immunol Methods, 1993, 161(1):107
, 百拇医药
4 彭 兴.危重狼疮的治疗.新医学，1998，29(1)：13
5 李小萍，刘 健，叶任高，等.环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎并发狼疮脑的治疗观察.中华肾脏病杂志，1993，9(1)：27
6 李 青，邓丽影.狼疮肾炎伴狼疮脑的大剂量糖皮质激素及环磷酰胺联合冲击治疗观察.中华肾脏病杂志，1995，11(1)：59
7 Martinelli R, Pereira LJC, Santos ESC, et al. Clinical effects of intermitent intravenous cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus. Nephron, 1996, 74(2):313
8 Neuwelt CM, Lacks S, Kaye BR, et al. Role of intravenuous cyclophosphamide in the treatment of severe neuropsychratric systemic lupus erythematosus. Am J Med, 1995, 98(1):32, 百拇医药(崔惠敏1 叶任高2 张秋生1)
单位：1中山市人民医院内一科(528403)； 2中山医科大学肾脏病研究所(510080)
关键词：环磷酰胺；系统性红斑狼疮；脑病；治疗
广东医学990110 【摘要】 目的 探讨环磷酰胺(CTX)冲击疗法对狼疮脑的临床疗效。方法 对71例重症狼疮脑用CTX、甲基强的松龙(MP)、CTX+MP冲击疗法的疗效进行对比分析。结果 71例有效率，在CTX组为70.0%(21/30)，MP组为30.8%(4/13)，CTX+MP组64.3%(18/28)，差异有显著性(P<0.05)；病死率分别为26.7%(8/30)、53.8%(7/13)、28.6%(8/28)，差异有显著性(P<0.05)。有OBS者有效率低于其他表现者(P<0.01)，MP疗法糖尿病发生率(4/13)高于其他疗法。结论 CTX和CTX+MP冲击疗法对狼疮脑疗效优于MP疗法，MP疗法易并发糖尿病，CTX和CTX+MP疗法效果相当。
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系统性红斑狼疮(SLE)并发狼疮性脑病(狼疮脑)是SLE危重的临床征兆，尤其在发生癫痫时，诊治不及时常直接危及患者生命。现将1986年1月～1998年5月诊治的71例狼疮脑患者的资料进行总结，对其临床特点及环磷酰胺(CTX)冲击治疗的疗效进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1 病例资料 资料较完整的重症狼疮脑患者71例，其中男11例(15.5%)，女60例(84.5%)，年龄9～63岁，中位年龄27岁，男女之比为1∶5.45，确诊SLE至狼疮脑发作平均2 a，最迟7 a。全部病例符合下列条件：①符合我国1982年风湿病学术会议关于SLE诊断标准[1]。②出现中枢神经系统(CNS)表现之一，如癫痫发作、精神异常(躁狂或抑郁)、器质性脑病综合征(OBS)、脑中风综合征、视觉障碍、无菌性脑膜炎、颅内压增高。③除外高血压脑病、败血症、尿毒症、激素所致CNS及精神症状和CNS感染。全部病例伴有狼疮性肾炎(LN)。其中OBS 26例，精神异常29例，癫痫38例，颅神经损害8例，脑中风10例，无菌性脑膜炎2例，良性颅内压增高4例，周围神经炎3例。
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1.2 方法 71例患者随机分为3组：A组，CTX冲击疗法：30例，在常规激素疗法基础上用CTX冲击，第1次冲击总量为2.0 g，分4 d给药，开始2 d每天静滴0.6 g，后2 d每天0.4 g，以后每2周1次，每次连用2 d，每天剂量为8～12 mg/kg,加入生理盐水200 mL中静滴，时间不少于60 min，累积总量<150 mg/kg。B组，激素冲击疗法：13例，甲基强的松龙(MP)0.5～1.0 g或地塞米松50～100 mg 加入200 mL生理盐水中静滴，连续3 d，后改为常规激素疗法。C组，双冲击疗法：28例，疗程开始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用药方法及疗程同上所述。常规激素疗法：强的松1 mg/(kg*d)连续8周后递减。治疗前采血测定有关SLE免疫学指标，同时对症、支持、抗感染治疗。每次冲击前查血常规，WBC<3.0×109/L时加强抗感染支持治疗，暂缓CTX治疗。
1.3 疗效判定 有效：经治疗后CNS表现完全消失，且在随访中无复发者。无效：原有CNS表现仍存在或本次住院期间死亡者。
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1.4 统计学分析 两组间比较用χ2检验，多组间比较用方差分析，定α=0.05。
2 结果
2.1 疗效 冲击治疗24 h后CNS症状减轻，3～6 d消失，随访6～18个月无复发。有效43例(60.6%)，无效28例(39.4%)，其中死亡22例(30.9%)。A、C两组癫痫、OBS、精神异常等发生率高于B组，但无统计学差异(F=0.11，P>0.05)，A、B、C三组治疗有效率分别为70%(21/30)、30.8%(4/13)、64.3%(18/28)，A、C组治疗有效率显著高于B组(χ2=5.74,χ2=4.01,P<0.05)，A、C组间差异无显著性(χ2=1.62,P>0.05)。该3组有OBS表现者治疗有效率显著低于精神异常及癫痫(χ2=9.48,χ2=8.33,P<0.01)。
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2.2 血清免疫学指标 结果见表1。有SLE活动的血清学异常者，在A、C组显著多于B组(F=8.11,P<0.01),A、C组之间差异无显著性(χ2=0.38,P>0.05)，A组有效与无效病例中SLE活动比例相当(Fisher法，P=0.28)。
表1 71例狼疮脑患者血清免疫学指标[例(%)] 组别
例数
ANA↑
抗ds-DNA(+)
C3↓
CH50↓
A
有效
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21
12(57.1)
10(47.6)
16(76.2)
16(76.2)
无效
9
6(66.7)
3(33.3)
8(88.9)
7(77.8)
B
有效
, 百拇医药
4
4(100.0)
3(75.0)
3(75.0)
3(75.0)
无效
9
2(22.2)
2(22.2)
3(33.3)
4(44.4)
C
有效
, 百拇医药
18
15(83.3)
11(61.1)
16(88.9)
18(100.0)
无效
10
4(40.0)
3(30.0)
7(70.0)
8(80.0)
注：ANA↑为滴度>1∶40
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2.3 副作用 主要副作用情况见表2。由表2可见，A、C两组带状疱疹及WBC下降发生率高于B组，但3组间副作用的总发生率及严重感染和带状疱疹的发生率无差异，而B组医源性糖尿病发生率显著高于A组(χ2=6.86,P<0.01)和C组(χ2=6.37,P<0.05)。3组中均无出血性膀胱炎和股骨头坏死。
表2 3组主要副作用情况[例(%)] 组别
例数
严重感染
带状疱疹
糖尿病
胃出血
WBC下降
, http://www.100md.com A
30
4(13.3)
3(10.0)
0(0)
1(3.3)
5(16.7)
B
13
3(23.1)
0(0)
4(30.8)
0(0)
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0(0)
C
28
3(10.7)
2(7.1)
0(0)
0(0)
1(3.6)
2.4 死因 A、C两组死于感染共6例，占死亡总人数的27.3%，但与B组无差异(χ2=0.44,P>0.05)，A、C两组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该两组例数的17.2%，B组死于狼疮脑7例，占该组病例的53.8%，A、C组分别与B组比较死于狼疮脑及SLE活动者差异有显著性(χ2=4.52,χ2=3.95,P<0.05),B组死于狼疮脑的比率明显高于其他两组。A、C组之间死于狼疮脑及SLE活动者差异无显著性(χ2=0.04,P>0.05)。3 讨论
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狼疮脑由SLE侵袭CNS所引起，狼疮脑引起的癫痫及LN是SLE最危险的临床表现，两者均可使死亡危险度增加2倍[2]。狼疮脑的基本病理改变是弥漫性血管炎及自身抗体与脑组织结合所引起的损害，其发生的机制可能是：SLE患者血液中存在抗神经元抗体及脑组蛋白(brain integral membrane proteins, BIMP)抗体，当BIMP抗体与脑细胞膜表面抗原结合时，血脑屏障功能受损，抗神经元抗体易于通过血脑屏障而与脑神经元表面靶抗原结合，产生抗原-抗体反应，引起CNS功能异常，产生一系列自身免疫性神经精神表现[3]。
免疫抑制治疗是目前治疗危重SLE普遍采用且较为有效的方法[4]。临床实践证实，CTX及激素冲击疗法对狼疮脑和狼疮肾炎者有较好疗效[5～7]。Neuwelt等[8]观察了1组31例有严重神经精神表现的SLE患者，经用CTX静注治疗后有效率61%，无效率39%，病死率19.4%，并发现神经精神症状种类多及出现OBS者疗效较差。我们用CTX，MP和CTX+MP 3种冲击疗法治疗重症狼疮脑患者71例，有效率60.6%，无效率39.4%，病死率30.9%，病死率较高，可能与癫痫发生率53.5%(38/71)较Neuwelt报道的29%(9/31)高有关。本组结果亦提示OBS者有效率低于其他CNS表现者，与文献的结果一致[8]。3组间OBS、癫痫、精神病症状发生率无统计学差异，但CTX治疗组有效率明显大于单纯激素治疗组，提示CTX对狼疮脑的的疗效优于单纯激素治疗。血清ANA和抗ds-DNA滴度升高和血清补体水平降低与SLE活动密切相关。SLE活动在CTX和CTX+MP组显著多于MP组，在CTX与CTX+MP之间无差异，CTX有效与无效者之间无显著差异，提示CTX冲击疗法对伴或不伴SLE活动的狼疮脑患者均有效，而CTX+MP双冲击疗法对伴SLE活动的狼疮脑患者疗效优于无活动者。
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激素和免疫抑制剂治疗常引起较多严重副作用。本组病例3组之间严重感染、带状疱疹、血WBC减少等严重并发症发生率无显著差异，未发生出血性膀胱炎及股骨头坏死。CTX和CTX+MP组糖尿病发生率明显低于MP组，可能与CTX的应用减少了激素的用量有关。
本组患者共死亡22例，主要死因为SLE活动及严重感染。死于感染者在CTX和CTX+MP组发生率高于MP组，但3组间总病死率和死于感染者发生率无显著差异。CTX和CTX+MP组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该2组病例的17.2%，而MP组死于该原因者7例，占该组的53.8%，CTX及CTX+MP与MP间有显著性差异。提示CTX及CTX+MP冲击疗法对控制狼疮脑和SLE活动明显优于MP疗法。CTX和CTX+MP两组死于感染共6例，其中5例(83.3%)有反复使用环孢霉素A、硫唑嘌呤、雷公藤多甙、昆明山海棠及MP等免疫抑制剂史，且多为无效时才加用CTX，这是造成机体免疫力过度抑制而致严重感染，最后死亡的主要原因，是可避免的因素。
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总之，CTX和CTX+MP冲击治疗对狼疮脑和SLE活动优于MP单冲击治疗。SLE一旦确诊应及早治疗，控制病情进展，如发生狼疮脑应及早进行冲击治疗。
4 参考文献
1 叶任高，沈清瑞，主编.肾脏病诊断与治疗学.北京：人民卫生出版社，1994.271～280
2 Ward MM, Pyun E, Studenski S. Mortality risks associated with specific clinical manifestations of systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med, 1996, 156(6):1337
3 Hanly JG, Hong C. Antibodies to brain integral membrane proteins in systemic lupus erythematosus. J Immunol Methods, 1993, 161(1):107
, 百拇医药
4 彭 兴.危重狼疮的治疗.新医学，1998，29(1)：13
5 李小萍，刘 健，叶任高，等.环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎并发狼疮脑的治疗观察.中华肾脏病杂志，1993，9(1)：27
6 李 青，邓丽影.狼疮肾炎伴狼疮脑的大剂量糖皮质激素及环磷酰胺联合冲击治疗观察.中华肾脏病杂志，1995，11(1)：59
7 Martinelli R, Pereira LJC, Santos ESC, et al. Clinical effects of intermitent intravenous cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus. Nephron, 1996, 74(2):313
8 Neuwelt CM, Lacks S, Kaye BR, et al. Role of intravenuous cyclophosphamide in the treatment of severe neuropsychratric systemic lupus erythematosus. Am J Med, 1995, 98(1):32, 百拇医药(崔惠敏1 叶任高2 张秋生1)