钙拮抗剂对胰岛素释放与糖代谢的影响
作者：邵迎红
单位：解放军总医院内分泌科，北京 100853
关键词：钙通道阻滞药；胰岛素；葡萄糖/代谢
军医进修学院学报990125 邵迎红 综述 李江源 审校
中国图书资料分类法分类号 R 58
据流行病学调查，约有 50% 的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者同时患有高血压；而约 5%～25% 的高血压患者是NIDDM患者〔1〕。钙拮抗剂在临床上常作为治疗高血压的首选药物〔2〕。然而胰岛素的合成、释放以及胰岛素在靶细胞的作用都依赖钙〔3〕，钙拮抗剂对胰岛素释放和糖代谢有何影响成为临床学家关心的问题〔4〕。本文对钙拮抗剂的分类和作用机制，对胰岛素合成和分泌的调节作用，以及对糖代谢的影响作一简要的复习。
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1 钙拮抗剂的分类及作用机制
钙拮抗剂是一类能选择性地减少慢通道钙内流，干扰细胞内Ca2+偶联作用的药物〔5〕。钙拮抗剂可与钙通道的特异部位结合，从而调节电压调控钙通道(Voltage operated Ca2+channel, VOCC)和受体调控钙通道(Receptor operated Ca2+ channel, ROCC)。根据化学结构，临床常用的钙拮抗剂均可分为苯烷基胺类(Phenylalkylamines)，如维拉帕米、加洛帕米(Gallopamil)等；二氢吡啶类(Dihydropyridines, DHPs)，如硝苯地平、尼莫地平等；苯硫氮类(Benzothiazepines)，如地尔硫(Diltiazem)。这三类钙拮抗剂可与钙通道β亚单位结合，但结合的具体位置各不相同〔6〕。
2 钙拮抗剂对胰岛素分泌的作用
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葡萄糖诱导的β细胞膜电位是钙动作电位，因此β细胞也属于电兴奋细胞。钙通道激活及其所造成的钙内流是胰岛素合成和分泌的激发点〔7〕。β细胞的这一性质成为钙拮抗剂作用的基础。
2.1 实验研究 维拉帕米、硝苯地平和地尔硫，代表三类化学结构不同的钙拮抗剂，都影响L型钙通道，它们对离体大鼠胰岛的基础胰岛素分泌没有影响，但都抑制葡萄糖介导的双相胰岛素分泌，对一相和二相分泌的抑制程度没有显著差异。硝苯地平抑制胰岛素分泌的作用比维拉帕米和地尔硫更强。N型通道钙拮抗剂ω-conotoxin对胰岛素分泌没有明显作用，说明β细胞内没有足够数量的N型通道〔8〕。葡萄糖和高K+介导的胰岛素释放依赖于细胞外钙的浓度和钙内流，硝苯地平阻滞钙内流、降低细胞[Ca2+]i浓度，因而抑制胰岛素分泌。胰岛β细胞有不同通道活动和电位活动特点，但其对葡萄糖刺激和高钾刺激的胰岛素合成和分泌反应以及对硝苯地平的抑制反应与完整的胰岛相似〔9〕。
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2.2 临床研究 一组 30 例老年高血压患者，其中 15 例患Ⅱ型糖尿病，其余 15 例糖耐量正常。同时服用尼卡地平 60mg/d，1 个月后，两组患者空腹血糖、血浆C-肽、胰岛素和胰高糖素水平没有受到影响，果糖胺和糖化血红蛋白(HbAlc)没有改变，糖负荷后C-肽、胰岛素和胰高糖素水平同治疗前相比亦没有差异。尼卡地平治疗前，糖尿病组的高血糖不能抑制胰高糖素分泌，但在治疗后，这种抑制效应重新建立。精氨酸刺激试验表明，尼卡地平抑制糖尿病组胰高糖素对精氨酸刺激的过度反应，但对C-肽和胰岛素的分泌反应没有影响〔10〕。Giordano〔11〕等观察了血糖、血脂、血压、年龄和体重匹配的三组糖尿病合并高血压病患者，分别应用硝苯地平、卡托普利及α肾上腺能阻止剂Doxazosin治疗 3 个月后，3 组患者空腹血糖及 HbAlc无显著差异。75g口服葡萄糖负荷后，血糖和胰岛素水平在硝苯地平组和卡托普利组无改变，Doxazosin组血糖水平升高而胰岛素浓度无改变。另一方面，不少结果提示钙拮抗剂对胰岛素分泌有不同程度的抑制效应。胡氏〔12〕等在一组双盲平行对比研究中发现，硝苯地平(30mg/d)治疗 4 周对高血压组和NIDM伴高血压组的血糖、胰岛素、C-肽和胰高糖素的基础分泌水平无影响。但馒头餐负荷后，NIDDM组 120min的胰岛素和C-肽水平显著降低。Kyemp〔13〕等报告硝苯地平(10mg，3 次/d)治疗 7d后，胰岛素基础分泌以及对精氨酸刺激的反应没有明显改变。而在葡萄糖钳夹术形成高血糖状态下，硝苯地平损害了胰岛的分泌反应，说明胰岛素对刺激的最大反应能力降低。依拉地平 2.5mg 2 次/d或硝苯地平缓释片 20mg 1 次/d，应用 6 个月，使NIDDM高血压患者餐后胰岛素分泌降低(依拉地平组降至对照值的 69.5%，硝苯地平组降至 77.3%)〔14〕。上述结果提示硝苯地平对糖代谢稳定的患者一般不产生明显的负面影响，对糖代谢控制不良的NIDDM患者则会带来不利的后果。
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3 钙拮抗剂对糖代谢的影响
3.1 实验研究 肝脏、脂肪组织和肌肉组织是机体糖代谢的三个主要组织。除胰岛素外，胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素等许多激素都通过这三个组织发挥调节糖代谢的作用。对于肌肉组织而言，运动能促进糖的利用〔3〕。钙拮抗剂对糖代谢的影响也可通过这三大组织反应出来。Cartee〔15〕等观察了钙拮抗剂对离体培养的正常Wistar大鼠骨骼肌葡萄糖转运的影响，证实维拉帕米以剂量依赖方式，抑制了肌肉的葡萄糖转运。200μmol/L维拉帕米对胰岛素介导的葡萄糖转运和缺氧引起的糖转运产生相似程度的抑制。10μmol/L硝苯地平部分抑制了胰岛素介导的葡萄糖转运，但对缺氧引起的葡萄糖转运没有影响。200μmol/L硝苯地平可降低 1000μU/ml胰岛素介导的糖转运至对照值的 50%，相当于 50μmol/L维拉帕米的作用，但这一硝苯地平浓度是产生完全抑制钙通道所需浓度的 40 倍，而 50μmol/L维拉帕米只能抑制了 50% 钙内流。因而，这一研究证明钙拮抗剂对葡萄糖转运的影响不仅仅与Ca2+吸收有关。然而，对Haltzman大鼠离体比目鱼肌的研究表明，硝苯地平(1μmol/L)单独作用能促进基础三甲氧基葡萄糖(3MG)的转运，而对胰岛素介导的糖转运却没有作用。它可以抑制二氢吡啶类钙激动剂BAYK 8644引起的基础和胰岛素介导的 3MG转运；高浓度的硝苯地平(2～6μmol/L)增加基础 3MG转运，却减弱胰岛素介导 3MG转运。同时发现高浓度BAYK 8644使骨骼肌对胰岛素诱导的二甲氧基葡萄糖转运减弱，硝苯地平以剂量依赖方式逐渐恢复比目鱼肌转运糖的能力。研究者认为硝苯地平单独作用时表现为激动剂样作用，但也不排除硝苯地平具有与抑制钙通道无关的非特异性作用。然而，可以认为，硝苯地平与BAYK8644相互作用调节 3MG转运时，仍是通过抑制钙通道发挥作用〔16〕。钙拮抗剂除了影响葡萄糖转运，也影响大鼠骨骼肌的糖代谢〔17〕。钙拮抗剂降低基础和 100μmol/L胰岛素介导的糖原合成，增加乳酸的产生率，但没有改变葡萄糖氧化率。输出葡萄糖是肝脏最重要的功能，当肝糖原耗竭时，糖原异生成为肝输糖出的主要来源，这一代谢过程主要由胰高糖素和儿茶酚胺激发。肝糖原异生过程中胰高糖素的第二信使是cAMP〔3〕。胰高糖素以浓度依赖方式刺激葡萄糖产生，可达基础糖原分解量的 160%。10-7～10-5mol/L的硝苯地平和尼卡地平促进胰高糖素引起的糖原异生，而维拉帕米和地尔硫没有这种作用。在这一过程中，钙拮抗剂可能有两方面的作用：阻滞钙的内流；抑制cAMP磷酸二酯酶活性〔18〕。
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3.2 临床研究 一组随机交叉双盲研究表明，17 例糖尿病伴高血压患者服用菲洛地缓释片 20～40mg/d共 2 周，治疗结束后，餐后血糖、胰岛素和C-肽水平没有明显改变。但HbAlc显著升高。提示钙拮抗剂损害了糖尿病患者的糖代谢〔19〕。Sasaki〔20〕等选择体重和HbAlc稳定的 35 例高血压NIDDM患者，观察服用尼卡地平 6 个月后糖代谢的变化，结果显示尼卡地平使HbAlc显著升高而地尔硫则没有这种变化。尼卡地平损伤糖代谢的机理可能是影响了交感神经活动性或抑制了胰岛素的分泌。一些在非糖尿病高血压患者的研究结果有所不同，有人给 8 名老年非肥胖高血压病患者输注硝苯地平(1.0μg.kg-1.min-1)，结果胰岛素介导的糖吸收增加，整体糖代谢和胰岛素介导的非氧化糖代谢增加；当硝苯地平与镁离子同时输入时，胰岛素的作用进一步增强。提示硝苯地平改善了胰岛素的敏感性〔21〕。Harano〔22〕等考查了钙拮抗剂Amiodipine的长期效果，15 例高血压病患者中 6 名糖耐量正常，4 名有糖耐量减低，另外 3 名患轻度糖尿病。他们均口服Amlodipine 2.5～7.5mg/d，疗程 2～4 周。4 周后，输入善得定(Sandostatin)抑制C肽、胰高糖素和生长激素的反应，输入胰岛素使血浆胰岛素维持在生理水平(45～55μU/ml)，13 名患者中 11 名显示血糖水平下降，提示胰岛素的作用效率增加。
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综上所述，体外实验表明，钙拮抗剂抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，阻滞肝细胞和骨骼肌细胞对葡萄糖的转运及氧化，对糖代谢产生一定程度的负面影响。但是大多数临床研究未能证明钙拮抗剂对非糖尿病高血压人群有明显的不良的后果，即使是NIDDM患者在服用钙拮抗剂后，血糖并无显著升高。这种差异的原因可能在于钙拮抗剂对胰岛素释放的抑制及葡萄糖摄取和利用的阻滞较轻；另一方面，可能机体的代偿机制有效地发挥了作用，保持了血糖的相对稳定。
参考文献
[1]Mckeigue PM, Shah B,marmotm G. Relation of central obesity and insulin resistance with high diabetes prevalence and cardiovascular risk in south Asians. Lancent, 1991，337∶382
[2]Reid AL. First-line and combination treatment for hypertension. Am Jmed, 1989，86(Suppl 4A)∶2
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[3]曾淑范.胰岛素分子生物学与糖尿病(上篇).天津：天津科技翻译出版公司，1996.9～18
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[6]Moradm, Zalman A. Regulation of Ca2+ channel. In: Intracellular Regulation of Ion Channels. New York: Spring-Vertag, 1988.82—166
, 百拇医药
[7]Rojas K, Carroll PB, Ricord C et al. Control of cytosolic free calcium in cultured human pancreatic β cells occurs by external calcium dependent and independentmechanism. Endocrinology, 1994， 134∶1771
[8]Ohtam, Nelson J, Nelson D et al. Effect of Ca2+ channel blockers on energy level and stimulated insulin secretion in isolated rat islets of langerhans. J Pharmcol Exp Thera, 1993，264(1)∶35
[9]Misler S, Barnett DW, Pressel DM et al. Stimulus-secretion coupling in β-cells of transplantable human islets of langerhans. Diabetes, 1992，41∶662
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[10]Diughano D, Saccomanno F, Paolisso G et al. Nicardipine dose not cause deterioration of glucose homeostasis inman: a placebo controlled study in elderly hypertensive with and without diabetesmellitus. Eur J Pharmacol, 1992，43∶39
[11]Giordanom,matsudam, Sanders L et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors, Ca2+ channel antagonists, andα-adrenergic blockers on glucose and lipidmetabolism in NIDDM patients with hypertension. Diabetes, 1995，44∶665
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[12]胡朝平，李江源，汪寅章.硝苯地平对人体糖代谢的影响.中华内分泌代谢杂志，1996，12(1)∶23
[13]Krempf J, Rarganatan S, Ritz P et al. Effect of nifedipine on glucose potentiation of the acute insulin response to arginine in non-insulin dependent diabetes. J Clin Pharmacol, 1991，41∶411
[14]Gomis R, Vidal J, Novials A et al. Effects of isradipine and nifedipine retard in hypertensive patients with typeⅡ diabetesmellitus. Am J Hypertens, 1993，6∶102s
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[15]Cartee GD, Briggs-Tung C, Holloszy JO. Divers effects of calcium channel blockers on skeletalmuscle glucose transport. Am J Physiol, 1992，263(32)∶R70
[16]WestfallmV, SayeedmM. Effect of Ca2+ channel agonists and antagonists on skeletalmuscle sugar transport. Am J Physiol, 1990，258(27)∶R462
[17]Foot EA, Leighton B. Effects of calcium antagonists on insulin-mediated glucosemetabolism in skeletalmuscle. Diabetes, 1994，43∶73
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[18]Ogiharam. Nifedipine and nicardipine potentiate glucagon-stimulated glycogenolysis. Biol Pharm Bull, 1993，16(9)∶843
[19]Kiellstrom T, Blychtery E, Lindgared F. Short-term effects of felodipine in hypertensive typeⅡ diabeticmales on sulfonylurea treatment. J Intermed, 1994，236∶51
[20]Sasaki H, Naka K, Koshi Y et al. Nicardipinemay impair glucosemetabolism in hypertensive diabetic patients. Diab Res Clin Prac, 1994，26∶67
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[21]Paolesso G, Gambardella A, Balbi V et al. Effects ofmagnesium and nifedipine infusions on insulin action, substrate oxidation and blood pressure in aged hypertensive patients. Am J Hypertens, 1993，6∶920
[22]Harano Y, Kageyama A, Hirose J et al. Improvement of insulin sensitivity for glucosemetabolism with the long-acting Ca-channel blocker amlodipine in essential hypertensive subjects.metabolism, 1995，44(3)∶315
(1998—09—27收稿，1998—11—15修回), 百拇医药
单位：解放军总医院内分泌科，北京 100853
关键词：钙通道阻滞药；胰岛素；葡萄糖/代谢
军医进修学院学报990125 邵迎红 综述 李江源 审校
中国图书资料分类法分类号 R 58
据流行病学调查，约有 50% 的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者同时患有高血压；而约 5%～25% 的高血压患者是NIDDM患者〔1〕。钙拮抗剂在临床上常作为治疗高血压的首选药物〔2〕。然而胰岛素的合成、释放以及胰岛素在靶细胞的作用都依赖钙〔3〕，钙拮抗剂对胰岛素释放和糖代谢有何影响成为临床学家关心的问题〔4〕。本文对钙拮抗剂的分类和作用机制，对胰岛素合成和分泌的调节作用，以及对糖代谢的影响作一简要的复习。
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1 钙拮抗剂的分类及作用机制
钙拮抗剂是一类能选择性地减少慢通道钙内流，干扰细胞内Ca2+偶联作用的药物〔5〕。钙拮抗剂可与钙通道的特异部位结合，从而调节电压调控钙通道(Voltage operated Ca2+channel, VOCC)和受体调控钙通道(Receptor operated Ca2+ channel, ROCC)。根据化学结构，临床常用的钙拮抗剂均可分为苯烷基胺类(Phenylalkylamines)，如维拉帕米、加洛帕米(Gallopamil)等；二氢吡啶类(Dihydropyridines, DHPs)，如硝苯地平、尼莫地平等；苯硫氮类(Benzothiazepines)，如地尔硫(Diltiazem)。这三类钙拮抗剂可与钙通道β亚单位结合，但结合的具体位置各不相同〔6〕。
2 钙拮抗剂对胰岛素分泌的作用
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葡萄糖诱导的β细胞膜电位是钙动作电位，因此β细胞也属于电兴奋细胞。钙通道激活及其所造成的钙内流是胰岛素合成和分泌的激发点〔7〕。β细胞的这一性质成为钙拮抗剂作用的基础。
2.1 实验研究 维拉帕米、硝苯地平和地尔硫，代表三类化学结构不同的钙拮抗剂，都影响L型钙通道，它们对离体大鼠胰岛的基础胰岛素分泌没有影响，但都抑制葡萄糖介导的双相胰岛素分泌，对一相和二相分泌的抑制程度没有显著差异。硝苯地平抑制胰岛素分泌的作用比维拉帕米和地尔硫更强。N型通道钙拮抗剂ω-conotoxin对胰岛素分泌没有明显作用，说明β细胞内没有足够数量的N型通道〔8〕。葡萄糖和高K+介导的胰岛素释放依赖于细胞外钙的浓度和钙内流，硝苯地平阻滞钙内流、降低细胞[Ca2+]i浓度，因而抑制胰岛素分泌。胰岛β细胞有不同通道活动和电位活动特点，但其对葡萄糖刺激和高钾刺激的胰岛素合成和分泌反应以及对硝苯地平的抑制反应与完整的胰岛相似〔9〕。
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2.2 临床研究 一组 30 例老年高血压患者，其中 15 例患Ⅱ型糖尿病，其余 15 例糖耐量正常。同时服用尼卡地平 60mg/d，1 个月后，两组患者空腹血糖、血浆C-肽、胰岛素和胰高糖素水平没有受到影响，果糖胺和糖化血红蛋白(HbAlc)没有改变，糖负荷后C-肽、胰岛素和胰高糖素水平同治疗前相比亦没有差异。尼卡地平治疗前，糖尿病组的高血糖不能抑制胰高糖素分泌，但在治疗后，这种抑制效应重新建立。精氨酸刺激试验表明，尼卡地平抑制糖尿病组胰高糖素对精氨酸刺激的过度反应，但对C-肽和胰岛素的分泌反应没有影响〔10〕。Giordano〔11〕等观察了血糖、血脂、血压、年龄和体重匹配的三组糖尿病合并高血压病患者，分别应用硝苯地平、卡托普利及α肾上腺能阻止剂Doxazosin治疗 3 个月后，3 组患者空腹血糖及 HbAlc无显著差异。75g口服葡萄糖负荷后，血糖和胰岛素水平在硝苯地平组和卡托普利组无改变，Doxazosin组血糖水平升高而胰岛素浓度无改变。另一方面，不少结果提示钙拮抗剂对胰岛素分泌有不同程度的抑制效应。胡氏〔12〕等在一组双盲平行对比研究中发现，硝苯地平(30mg/d)治疗 4 周对高血压组和NIDM伴高血压组的血糖、胰岛素、C-肽和胰高糖素的基础分泌水平无影响。但馒头餐负荷后，NIDDM组 120min的胰岛素和C-肽水平显著降低。Kyemp〔13〕等报告硝苯地平(10mg，3 次/d)治疗 7d后，胰岛素基础分泌以及对精氨酸刺激的反应没有明显改变。而在葡萄糖钳夹术形成高血糖状态下，硝苯地平损害了胰岛的分泌反应，说明胰岛素对刺激的最大反应能力降低。依拉地平 2.5mg 2 次/d或硝苯地平缓释片 20mg 1 次/d，应用 6 个月，使NIDDM高血压患者餐后胰岛素分泌降低(依拉地平组降至对照值的 69.5%，硝苯地平组降至 77.3%)〔14〕。上述结果提示硝苯地平对糖代谢稳定的患者一般不产生明显的负面影响，对糖代谢控制不良的NIDDM患者则会带来不利的后果。
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3 钙拮抗剂对糖代谢的影响
3.1 实验研究 肝脏、脂肪组织和肌肉组织是机体糖代谢的三个主要组织。除胰岛素外，胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素等许多激素都通过这三个组织发挥调节糖代谢的作用。对于肌肉组织而言，运动能促进糖的利用〔3〕。钙拮抗剂对糖代谢的影响也可通过这三大组织反应出来。Cartee〔15〕等观察了钙拮抗剂对离体培养的正常Wistar大鼠骨骼肌葡萄糖转运的影响，证实维拉帕米以剂量依赖方式，抑制了肌肉的葡萄糖转运。200μmol/L维拉帕米对胰岛素介导的葡萄糖转运和缺氧引起的糖转运产生相似程度的抑制。10μmol/L硝苯地平部分抑制了胰岛素介导的葡萄糖转运，但对缺氧引起的葡萄糖转运没有影响。200μmol/L硝苯地平可降低 1000μU/ml胰岛素介导的糖转运至对照值的 50%，相当于 50μmol/L维拉帕米的作用，但这一硝苯地平浓度是产生完全抑制钙通道所需浓度的 40 倍，而 50μmol/L维拉帕米只能抑制了 50% 钙内流。因而，这一研究证明钙拮抗剂对葡萄糖转运的影响不仅仅与Ca2+吸收有关。然而，对Haltzman大鼠离体比目鱼肌的研究表明，硝苯地平(1μmol/L)单独作用能促进基础三甲氧基葡萄糖(3MG)的转运，而对胰岛素介导的糖转运却没有作用。它可以抑制二氢吡啶类钙激动剂BAYK 8644引起的基础和胰岛素介导的 3MG转运；高浓度的硝苯地平(2～6μmol/L)增加基础 3MG转运，却减弱胰岛素介导 3MG转运。同时发现高浓度BAYK 8644使骨骼肌对胰岛素诱导的二甲氧基葡萄糖转运减弱，硝苯地平以剂量依赖方式逐渐恢复比目鱼肌转运糖的能力。研究者认为硝苯地平单独作用时表现为激动剂样作用，但也不排除硝苯地平具有与抑制钙通道无关的非特异性作用。然而，可以认为，硝苯地平与BAYK8644相互作用调节 3MG转运时，仍是通过抑制钙通道发挥作用〔16〕。钙拮抗剂除了影响葡萄糖转运，也影响大鼠骨骼肌的糖代谢〔17〕。钙拮抗剂降低基础和 100μmol/L胰岛素介导的糖原合成，增加乳酸的产生率，但没有改变葡萄糖氧化率。输出葡萄糖是肝脏最重要的功能，当肝糖原耗竭时，糖原异生成为肝输糖出的主要来源，这一代谢过程主要由胰高糖素和儿茶酚胺激发。肝糖原异生过程中胰高糖素的第二信使是cAMP〔3〕。胰高糖素以浓度依赖方式刺激葡萄糖产生，可达基础糖原分解量的 160%。10-7～10-5mol/L的硝苯地平和尼卡地平促进胰高糖素引起的糖原异生，而维拉帕米和地尔硫没有这种作用。在这一过程中，钙拮抗剂可能有两方面的作用：阻滞钙的内流；抑制cAMP磷酸二酯酶活性〔18〕。
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3.2 临床研究 一组随机交叉双盲研究表明，17 例糖尿病伴高血压患者服用菲洛地缓释片 20～40mg/d共 2 周，治疗结束后，餐后血糖、胰岛素和C-肽水平没有明显改变。但HbAlc显著升高。提示钙拮抗剂损害了糖尿病患者的糖代谢〔19〕。Sasaki〔20〕等选择体重和HbAlc稳定的 35 例高血压NIDDM患者，观察服用尼卡地平 6 个月后糖代谢的变化，结果显示尼卡地平使HbAlc显著升高而地尔硫则没有这种变化。尼卡地平损伤糖代谢的机理可能是影响了交感神经活动性或抑制了胰岛素的分泌。一些在非糖尿病高血压患者的研究结果有所不同，有人给 8 名老年非肥胖高血压病患者输注硝苯地平(1.0μg.kg-1.min-1)，结果胰岛素介导的糖吸收增加，整体糖代谢和胰岛素介导的非氧化糖代谢增加；当硝苯地平与镁离子同时输入时，胰岛素的作用进一步增强。提示硝苯地平改善了胰岛素的敏感性〔21〕。Harano〔22〕等考查了钙拮抗剂Amiodipine的长期效果，15 例高血压病患者中 6 名糖耐量正常，4 名有糖耐量减低，另外 3 名患轻度糖尿病。他们均口服Amlodipine 2.5～7.5mg/d，疗程 2～4 周。4 周后，输入善得定(Sandostatin)抑制C肽、胰高糖素和生长激素的反应，输入胰岛素使血浆胰岛素维持在生理水平(45～55μU/ml)，13 名患者中 11 名显示血糖水平下降，提示胰岛素的作用效率增加。
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综上所述，体外实验表明，钙拮抗剂抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，阻滞肝细胞和骨骼肌细胞对葡萄糖的转运及氧化，对糖代谢产生一定程度的负面影响。但是大多数临床研究未能证明钙拮抗剂对非糖尿病高血压人群有明显的不良的后果，即使是NIDDM患者在服用钙拮抗剂后，血糖并无显著升高。这种差异的原因可能在于钙拮抗剂对胰岛素释放的抑制及葡萄糖摄取和利用的阻滞较轻；另一方面，可能机体的代偿机制有效地发挥了作用，保持了血糖的相对稳定。
参考文献
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(1998—09—27收稿，1998—11—15修回), 百拇医药