恶性肿瘤内乏氧细胞研究现状
作者：陆雪官 冯炎 胡超苏
单位：200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科
关键词：
中华放射肿瘤学杂志990126 众所周知，恶性肿瘤内存在乏氧细胞，它们的存在能导致对放射治疗的抗拒性。在过去几十年采用了一些纠正肿瘤乏氧状况的方法，设法提高肿瘤放射治疗的疗效，但效果并不理想。近年来，由于在肿瘤乏氧研究方面取得了较大进展，使人们对肿瘤乏氧问题重新产生了兴趣。其研究成果主要包括：(1)肿瘤内乏氧情况测定方法的改进。(2)肿瘤乏氧分子生物学方面的认识。(3)一些新的纠正乏氧情况的手段应用。现就近几年来肿瘤乏氧的研究现状作一扼要的综述。
1 测定肿瘤内乏氧情况的技术
过去的临床研究，由于在治疗前难于测定肿瘤内的乏氧情况，没有能选择到可能增敏获益的病人，影响了临床研究结果。近年来，人们日益认识到准确测定肿瘤内乏氧情况的重要性，它不仅能为肿瘤乏氧的基础研究创造条件，而且为临床判断肿瘤预后和采用干预措施提供依据。现能用于临床的测定方法主要有组织形态分析、氧电极测定、DNA断裂修复的分析和用乏氧标志物进行检测。目前应用最广泛的方法是用氧电极测定，因为它是唯一能直接测定肿瘤乏氧的方法，其测定结果能直观地反映肿瘤内的氧含量，它采用测试到的O2分压值中位数来反映肿瘤的含氧情况，一般认定O2分压中位数≤10 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)为乏氧。极谱氧微电极的应用引起了人们更大的兴趣，现被认为是测定肿瘤含氧情况的“金标准”。应用该技术时需多道多点测定，因为肿瘤内氧分布存在显著的异质性。Wang等[1]报道用Eppendorf氧微电极测定宫颈癌的含氧情况表明需用5个测试道，每道测20～30个点，才能可靠地反映肿瘤的含氧情况。然而，由于氧电极本身技术的局限，如在测定时对信号反应率低和电极穿过基质和纤维组织时对电极末梢产生压力等，因此，测定数据尚不够准确，临床结果表明该法测定的值偏高。但Lung等[2]对宫颈癌用氧微电极测定并对肿瘤坏死区和血管密度检测，分析后发现其测定值能相对可靠地反映肿瘤内的含氧情况。
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2 肿瘤乏氧与肿瘤治疗疗效之间的关系探讨
许多临床治疗结果和肿瘤乏氧之间关系的研究表明乏氧能引起肿瘤对放射治疗的抗拒性，而且能增加肿瘤的侵袭性。Brizel等[3]发现在头颈部鳞癌放射治疗后，1年无瘤生存率O2分压>10 mm Hg者为78%，而O2分压<10 mm Hg者为22%，其复发和无复发病人的O2分压值分别为4.1 mm Hg和17.1 mm Hg。Hockel等[4]对晚期宫颈癌放射治疗后的3年无瘤生存率在O2分压>10 mm Hg者为70%，O2分压<10 mm Hg者为40%。马淑华等[5]通过对27例体表肿瘤O2分压与放射治疗近期疗效比较，发现TO2分压值高(>30 mm Hg)，肿瘤达完全缓解(CR)者高(9/15,60%),TO2分压值低(≤30 mm Hg)，则肿瘤达无进展(NR)者多(7/12,58.4%)，表明TO2分压值的高低与放射治疗近期疗效呈正相关趋势。
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3 肿瘤乏氧分子生物学方面的认识
现已证实绝大部分恶性肿瘤内存在不同比例的乏氧细胞，并推测肿瘤乏氧有急慢性之分，其中慢性乏氧系肿瘤内氧弥散障碍或不足所致，急性乏氧由肿瘤血管变窄或阻塞致血液断流引起。通过对肿瘤细胞增殖周期的研究发现乏氧能特异性地抑制早S期DNA复制的启动，该过程与p53基因无关。其特点是当细胞再氧合时，DNA复制能在数分钟内恢复。当肿瘤乏氧时，肿瘤内的血管内皮生成因子(VEGF)表达增多，促使肿瘤血管增生；致乏氧期间处于S期的细胞再氧合，引起DNA过度复制，放射抗拒基因的合成增多而使肿瘤对放射治疗的抗拒性增加[6]。有学者通过对肿瘤细胞凋亡的研究发现乏氧能引起肿瘤wp53细胞的限制性生成和消除，而对mtp53无作用，从而选择性地提高了肿瘤mtp53细胞的比率，使它成为肿瘤的主要表型，所以乏氧时引起的细胞凋亡较有氧时少。由于乏氧诱导的和放化疗诱导的凋亡基因是一样的，因此乏氧通过降低凋亡潜能细胞的选择作用引起对放射治疗和化疗的抗拒性[7]。乏氧还具有类细胞因子样作用，它能使许多蛋白质合成增加，包括有血红素氧合酶1(Heme oxygenases 1,HO-1)(ORp33)，金属麦硫因Ⅱ(Metallothionein Ⅱ，MT-Ⅱ)(ORp7)及Jun族癌基因等，从而使肿瘤更具侵袭性表现[8]。
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4 恶性肿瘤乏氧状况的纠正方法
对肿瘤乏氧的纠正采用了许多方法，经动物实验和临床观察，得到了一些有益的结果。目前主要包括下列几种方法：
4.1 直接或间接增加肿瘤内的含氧量：包括高浓度氧吸入、增加血红蛋白量及其携氧能力和应用烟酰胺等。长期以来，人们主要采用针对纠正慢性乏氧的措施，临床没有达到预期的效果，所以进行了同时纠正急慢性乏氧方法的研究，目前临床探讨较多的是CON方案，即Carbogen(5%CO2+95%O2，简称CB)和烟酰胺(nicotinamide,简称NAM)联合应用。因为，CB能提高血液氧合慢性乏氧细胞，NAM能扩张肿瘤内短暂阻塞的血管而克服肿瘤的急性乏氧。临床观察表明CON联合放射治疗能增加某些肿瘤的放射治疗疗效，但临床报道又不一致。其原因一方面可能与治疗的不同类型的肿瘤有关。Stuben等[9]研究表明并不是所有的人类肿瘤用CON治疗均有益。另一方面可能与CON在放射治疗中应用的方法有关。Rojas等[10]用鼠腺癌模型研究发现CON全程应用较半程好，故建议CON在放射治疗全程应用。Horsman等[11]发现NAM血浆浓度的不同能影响放射治疗疗效，并表明NAM血浆浓度达峰值时效果最好。由于影响肿瘤放射治疗疗效差的原因是多种因素综合的结果，其中最突出的是肿瘤细胞的乏氧和增殖。针对这两种因素，设计了ARCON方案(accelerated radiotherapy, carbogen and nicotinamide,加速放射治疗+CON方
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案)，其原理是采用加速放射治疗避免因肿瘤快速增殖引起的生物学效应下降，用CON改善肿瘤乏氧状况。目前在局部晚期头颈部癌和膀胱癌应用后，其近期疗效有所提高。Saunders等[12]对35例局部晚期头颈部癌的治疗结果见到：ARCON组(15例)，连续加速超分割放射治疗(CHART)+NAM组(12例)和CHART+CB组(8例)其35月无瘤生存率分别为70%，42%和0%。但因缺乏长期疗效的观察，故评价ARCON的疗效为时过早。
4.2 乏氧细胞放射增敏剂的应用：既往应用的乏氧细胞放射增敏剂，如2-硝基咪唑(MISO)，在动物实验中发现能提高肿瘤的放射治疗疗效，但在临床应用中疗效却很差，其原因可能一方面该类药物的毒性较大，临床应用无法达到有效剂量，另一方面是由于临床多分次小剂量照射时降低了氧增强比(OER)值，从而降低了乏氧细胞放射的增敏效应。近年来，陆续开发了新一代放射增敏剂，包括etanidazole和nimorazole等，并对它们进行了临床评估，表明能提高某些肿瘤的放射治疗疗效，并且有效的临床应用剂量没有引起明显的副反应。
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4.3 生物还原性制剂：生物还原性制剂大至可分为3类：烷基醌类、硝基化合物和苯三氮环二氮氧化物，各自的代表制剂为丝裂霉素、nitromidazole(RSU 1069)和tirapazamine(SR4233)，目前研究较多的是SR4233，现已进入临床试验阶段。其作用机理是在乏氧时，它被细胞色素P450还原酶还原成SR4233的基团，该基团在某些特定酶的作用下与肿瘤细胞分子中的氢离子结合，导致细胞DNA单链或双链断裂。在有氧时，SR4233基团被氧化成SR4233，而不引起DNA链断裂。所以，SR4233能选择性地杀灭肿瘤内的乏氧细胞。已有临床前研究表明SR4233与分次放射治疗合用较单纯放射治疗能杀死更多的肿瘤细胞，并且其疗效优于放射增敏剂和应用提高乏氧细胞氧含量的制剂[13]。由于生物还原性制剂可选择性杀灭肿瘤乏氧细胞，故有人试图提高肿瘤的乏氧程度，增加生物还原性制剂对肿瘤的杀灭作用。现已表明用肼苯哒嗪能减少肿瘤血流提高其乏氧程度。另外还发现精氨酸在一氧化氮合成酶(NOS)作用下氧化生成的NO在控制血管完善上起关键作用，故可用N-L-精氨酸抑制一氧化氮合成酶，间接使肿瘤血流减少[14]。
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4.4 加热治疗：加热治疗作为放射治疗恶性肿瘤的辅助手段，已被广泛应用。它是通过抑制肿瘤放射治疗后的亚致死损伤的修复，S期细胞和乏氧细胞对热作用敏感而达到与放射治疗互补的目的。临床研究表明，放射治疗联合热疗较单纯放射治疗显著提高某些肿瘤的疗效。但热疗提高肿瘤放射治疗疗效的同时加重了肿瘤细胞的乏氧。Zywietz等[15]在动物实验中发现放射治疗合并热疗时，肿瘤内氧含量明显下降，并随着放射治疗剂量增多和热疗次数的增加，肿瘤乏氧程度加剧，而动脉血氧分压并不下降，表明肿瘤含氧量下降是肿瘤微循环下降和血管损伤引起。建议热疗应在放射治疗后期应用，以避免过早产生热诱导的肿瘤乏氧，从而削弱放射治疗对肿瘤的效应[15]。
综上所述，恶性肿瘤内存在乏氧细胞能明显增加肿瘤对放射治疗的抗拒性和肿瘤的侵袭性，但确切的分子生物学机理仍不明确。临床上应用的纠正肿瘤乏氧的方法，虽在某些肿瘤的治疗中能提高疗效，但总的来说仍不尽人意，仍需进一步研究。由于已可用较可靠的方法测定肿瘤的乏氧存在和程度，故可用来筛选对放射增敏剂有效的病人。并且结合其它指标，如肿瘤潜在倍增时间(Tpot)、增殖细胞核抗原(PCNA)值等判断肿瘤预后和改进治疗方法。有理由相信，随着现代生物学技术和肿瘤乏氧测定新技术的应用，不仅为进一步研究开辟了新途径，而且为恶性肿瘤治疗的应用提供了充满希望的前景。
, http://www.100md.com
参考文献
[1]Wong RKW, Fyles A, Milosev M. Heterogeneity of polargraphic oxygen tension measurements in cervix cancer: an evalnation of within and between tumor variability, probe position and trace depth. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 39: 405-412.
[2]Lung H, Sundfor K, Rofstad EK. Oxygen tension in human tumors measured with polarographic needle electrodes and its relationship to vascular density necrosis and hypoxia. Radiother Oncol, 1997, 44:163-169.
, http://www.100md.com
[3]Brizel DM, Sibley GS, Prosnitz LR, et al. Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38: 285-289.
[4]Hockel M, Schlenger K, Arad D, et al. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. Cancer Res, 1996, 56: 4509-4515.
[5]马淑华，张志贤，殷蔚伯.人体体表肿瘤氧分压及低氧下的变化. 中华放射肿瘤学杂志，1996，5：264-266.
, 百拇医药
[6]Hockel M, Schlenger K, Mitze , M , et al. Hypoxia and radiation response in human tumors. Semin in Radiat Oncol, 1996, 6:3-9.
[7]Ciaccia AJ. Hypoxia stress proteins: survival of the fittest. Semin in Radiat Oncol, 1996, 6: 46-58.
[8]Sutherland RM, Ausserer WA, Murphy BJ, et al. Tumor hypoxia and heterogenity: challenges and opportunities for the future. Semin in Radiat Oncol, 1996, 6: 59-70.
, http://www.100md.com [9]Stuben G, Stuschke M, Knuhmann K, et al. The effect of combined nicetinamide and carbogen treatments in human tumour xenografts: oxygenation and tumour control studies. Radiother Oncol, 1998, 48: 143-148.
[10]Rojas AM, Johns H, Fiat PR, et al. Should carbogen and nicotinamide be given throughout the full course of fractionated radiotherapy regimes? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 27: 1101-1105.
[11]Horsman MR, Siemann DW, Chaplin DJ, et al. Nicotinamide as a radio sensitizer in tumors and normal tissues: the importance of drug dose and timing. Radiother Oncol, 1997, 45: 167-174.
, 百拇医药
[12]Saunders MI, Hoskin PJ, Pigott K, et al. Accelerated radiotherapy, carbogen and nicotinamide (ARCON) in locally advanced head and neck cancer: a feasibility study. Radiother Oncol, 1995, 45: 159-166.
[13]Brown IM. SR4233 (Tirapazamine): a new anticancer drug exploiting hypoxia in solid tumours. Br J Cancer, 1993, 67: 1163-1170.
[14]Adams GE, Hasan NM, Joiner MC. Radiation, hypoxia and genetic stimulation: implications for future therapies. Radiother Oncol, 1997, 44: 101-109.
[15]Zywietz F, Reeber W, Korchs E. Changes in tumor oxygenation during a combined treatment with practionated irradiation and hyperthermia: an experimental study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37: 155-162.
(收稿：1998-05-18 修回：1998-10-25), 百拇医药
单位：200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科
关键词：
中华放射肿瘤学杂志990126 众所周知，恶性肿瘤内存在乏氧细胞，它们的存在能导致对放射治疗的抗拒性。在过去几十年采用了一些纠正肿瘤乏氧状况的方法，设法提高肿瘤放射治疗的疗效，但效果并不理想。近年来，由于在肿瘤乏氧研究方面取得了较大进展，使人们对肿瘤乏氧问题重新产生了兴趣。其研究成果主要包括：(1)肿瘤内乏氧情况测定方法的改进。(2)肿瘤乏氧分子生物学方面的认识。(3)一些新的纠正乏氧情况的手段应用。现就近几年来肿瘤乏氧的研究现状作一扼要的综述。
1 测定肿瘤内乏氧情况的技术
过去的临床研究，由于在治疗前难于测定肿瘤内的乏氧情况，没有能选择到可能增敏获益的病人，影响了临床研究结果。近年来，人们日益认识到准确测定肿瘤内乏氧情况的重要性，它不仅能为肿瘤乏氧的基础研究创造条件，而且为临床判断肿瘤预后和采用干预措施提供依据。现能用于临床的测定方法主要有组织形态分析、氧电极测定、DNA断裂修复的分析和用乏氧标志物进行检测。目前应用最广泛的方法是用氧电极测定，因为它是唯一能直接测定肿瘤乏氧的方法，其测定结果能直观地反映肿瘤内的氧含量，它采用测试到的O2分压值中位数来反映肿瘤的含氧情况，一般认定O2分压中位数≤10 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)为乏氧。极谱氧微电极的应用引起了人们更大的兴趣，现被认为是测定肿瘤含氧情况的“金标准”。应用该技术时需多道多点测定，因为肿瘤内氧分布存在显著的异质性。Wang等[1]报道用Eppendorf氧微电极测定宫颈癌的含氧情况表明需用5个测试道，每道测20～30个点，才能可靠地反映肿瘤的含氧情况。然而，由于氧电极本身技术的局限，如在测定时对信号反应率低和电极穿过基质和纤维组织时对电极末梢产生压力等，因此，测定数据尚不够准确，临床结果表明该法测定的值偏高。但Lung等[2]对宫颈癌用氧微电极测定并对肿瘤坏死区和血管密度检测，分析后发现其测定值能相对可靠地反映肿瘤内的含氧情况。
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2 肿瘤乏氧与肿瘤治疗疗效之间的关系探讨
许多临床治疗结果和肿瘤乏氧之间关系的研究表明乏氧能引起肿瘤对放射治疗的抗拒性，而且能增加肿瘤的侵袭性。Brizel等[3]发现在头颈部鳞癌放射治疗后，1年无瘤生存率O2分压>10 mm Hg者为78%，而O2分压<10 mm Hg者为22%，其复发和无复发病人的O2分压值分别为4.1 mm Hg和17.1 mm Hg。Hockel等[4]对晚期宫颈癌放射治疗后的3年无瘤生存率在O2分压>10 mm Hg者为70%，O2分压<10 mm Hg者为40%。马淑华等[5]通过对27例体表肿瘤O2分压与放射治疗近期疗效比较，发现TO2分压值高(>30 mm Hg)，肿瘤达完全缓解(CR)者高(9/15,60%),TO2分压值低(≤30 mm Hg)，则肿瘤达无进展(NR)者多(7/12,58.4%)，表明TO2分压值的高低与放射治疗近期疗效呈正相关趋势。
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3 肿瘤乏氧分子生物学方面的认识
现已证实绝大部分恶性肿瘤内存在不同比例的乏氧细胞，并推测肿瘤乏氧有急慢性之分，其中慢性乏氧系肿瘤内氧弥散障碍或不足所致，急性乏氧由肿瘤血管变窄或阻塞致血液断流引起。通过对肿瘤细胞增殖周期的研究发现乏氧能特异性地抑制早S期DNA复制的启动，该过程与p53基因无关。其特点是当细胞再氧合时，DNA复制能在数分钟内恢复。当肿瘤乏氧时，肿瘤内的血管内皮生成因子(VEGF)表达增多，促使肿瘤血管增生；致乏氧期间处于S期的细胞再氧合，引起DNA过度复制，放射抗拒基因的合成增多而使肿瘤对放射治疗的抗拒性增加[6]。有学者通过对肿瘤细胞凋亡的研究发现乏氧能引起肿瘤wp53细胞的限制性生成和消除，而对mtp53无作用，从而选择性地提高了肿瘤mtp53细胞的比率，使它成为肿瘤的主要表型，所以乏氧时引起的细胞凋亡较有氧时少。由于乏氧诱导的和放化疗诱导的凋亡基因是一样的，因此乏氧通过降低凋亡潜能细胞的选择作用引起对放射治疗和化疗的抗拒性[7]。乏氧还具有类细胞因子样作用，它能使许多蛋白质合成增加，包括有血红素氧合酶1(Heme oxygenases 1,HO-1)(ORp33)，金属麦硫因Ⅱ(Metallothionein Ⅱ，MT-Ⅱ)(ORp7)及Jun族癌基因等，从而使肿瘤更具侵袭性表现[8]。
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4 恶性肿瘤乏氧状况的纠正方法
对肿瘤乏氧的纠正采用了许多方法，经动物实验和临床观察，得到了一些有益的结果。目前主要包括下列几种方法：
4.1 直接或间接增加肿瘤内的含氧量：包括高浓度氧吸入、增加血红蛋白量及其携氧能力和应用烟酰胺等。长期以来，人们主要采用针对纠正慢性乏氧的措施，临床没有达到预期的效果，所以进行了同时纠正急慢性乏氧方法的研究，目前临床探讨较多的是CON方案，即Carbogen(5%CO2+95%O2，简称CB)和烟酰胺(nicotinamide,简称NAM)联合应用。因为，CB能提高血液氧合慢性乏氧细胞，NAM能扩张肿瘤内短暂阻塞的血管而克服肿瘤的急性乏氧。临床观察表明CON联合放射治疗能增加某些肿瘤的放射治疗疗效，但临床报道又不一致。其原因一方面可能与治疗的不同类型的肿瘤有关。Stuben等[9]研究表明并不是所有的人类肿瘤用CON治疗均有益。另一方面可能与CON在放射治疗中应用的方法有关。Rojas等[10]用鼠腺癌模型研究发现CON全程应用较半程好，故建议CON在放射治疗全程应用。Horsman等[11]发现NAM血浆浓度的不同能影响放射治疗疗效，并表明NAM血浆浓度达峰值时效果最好。由于影响肿瘤放射治疗疗效差的原因是多种因素综合的结果，其中最突出的是肿瘤细胞的乏氧和增殖。针对这两种因素，设计了ARCON方案(accelerated radiotherapy, carbogen and nicotinamide,加速放射治疗+CON方
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案)，其原理是采用加速放射治疗避免因肿瘤快速增殖引起的生物学效应下降，用CON改善肿瘤乏氧状况。目前在局部晚期头颈部癌和膀胱癌应用后，其近期疗效有所提高。Saunders等[12]对35例局部晚期头颈部癌的治疗结果见到：ARCON组(15例)，连续加速超分割放射治疗(CHART)+NAM组(12例)和CHART+CB组(8例)其35月无瘤生存率分别为70%，42%和0%。但因缺乏长期疗效的观察，故评价ARCON的疗效为时过早。
4.2 乏氧细胞放射增敏剂的应用：既往应用的乏氧细胞放射增敏剂，如2-硝基咪唑(MISO)，在动物实验中发现能提高肿瘤的放射治疗疗效，但在临床应用中疗效却很差，其原因可能一方面该类药物的毒性较大，临床应用无法达到有效剂量，另一方面是由于临床多分次小剂量照射时降低了氧增强比(OER)值，从而降低了乏氧细胞放射的增敏效应。近年来，陆续开发了新一代放射增敏剂，包括etanidazole和nimorazole等，并对它们进行了临床评估，表明能提高某些肿瘤的放射治疗疗效，并且有效的临床应用剂量没有引起明显的副反应。
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4.3 生物还原性制剂：生物还原性制剂大至可分为3类：烷基醌类、硝基化合物和苯三氮环二氮氧化物，各自的代表制剂为丝裂霉素、nitromidazole(RSU 1069)和tirapazamine(SR4233)，目前研究较多的是SR4233，现已进入临床试验阶段。其作用机理是在乏氧时，它被细胞色素P450还原酶还原成SR4233的基团，该基团在某些特定酶的作用下与肿瘤细胞分子中的氢离子结合，导致细胞DNA单链或双链断裂。在有氧时，SR4233基团被氧化成SR4233，而不引起DNA链断裂。所以，SR4233能选择性地杀灭肿瘤内的乏氧细胞。已有临床前研究表明SR4233与分次放射治疗合用较单纯放射治疗能杀死更多的肿瘤细胞，并且其疗效优于放射增敏剂和应用提高乏氧细胞氧含量的制剂[13]。由于生物还原性制剂可选择性杀灭肿瘤乏氧细胞，故有人试图提高肿瘤的乏氧程度，增加生物还原性制剂对肿瘤的杀灭作用。现已表明用肼苯哒嗪能减少肿瘤血流提高其乏氧程度。另外还发现精氨酸在一氧化氮合成酶(NOS)作用下氧化生成的NO在控制血管完善上起关键作用，故可用N-L-精氨酸抑制一氧化氮合成酶，间接使肿瘤血流减少[14]。
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4.4 加热治疗：加热治疗作为放射治疗恶性肿瘤的辅助手段，已被广泛应用。它是通过抑制肿瘤放射治疗后的亚致死损伤的修复，S期细胞和乏氧细胞对热作用敏感而达到与放射治疗互补的目的。临床研究表明，放射治疗联合热疗较单纯放射治疗显著提高某些肿瘤的疗效。但热疗提高肿瘤放射治疗疗效的同时加重了肿瘤细胞的乏氧。Zywietz等[15]在动物实验中发现放射治疗合并热疗时，肿瘤内氧含量明显下降，并随着放射治疗剂量增多和热疗次数的增加，肿瘤乏氧程度加剧，而动脉血氧分压并不下降，表明肿瘤含氧量下降是肿瘤微循环下降和血管损伤引起。建议热疗应在放射治疗后期应用，以避免过早产生热诱导的肿瘤乏氧，从而削弱放射治疗对肿瘤的效应[15]。
综上所述，恶性肿瘤内存在乏氧细胞能明显增加肿瘤对放射治疗的抗拒性和肿瘤的侵袭性，但确切的分子生物学机理仍不明确。临床上应用的纠正肿瘤乏氧的方法，虽在某些肿瘤的治疗中能提高疗效，但总的来说仍不尽人意，仍需进一步研究。由于已可用较可靠的方法测定肿瘤的乏氧存在和程度，故可用来筛选对放射增敏剂有效的病人。并且结合其它指标，如肿瘤潜在倍增时间(Tpot)、增殖细胞核抗原(PCNA)值等判断肿瘤预后和改进治疗方法。有理由相信，随着现代生物学技术和肿瘤乏氧测定新技术的应用，不仅为进一步研究开辟了新途径，而且为恶性肿瘤治疗的应用提供了充满希望的前景。
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参考文献
[1]Wong RKW, Fyles A, Milosev M. Heterogeneity of polargraphic oxygen tension measurements in cervix cancer: an evalnation of within and between tumor variability, probe position and trace depth. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 39: 405-412.
[2]Lung H, Sundfor K, Rofstad EK. Oxygen tension in human tumors measured with polarographic needle electrodes and its relationship to vascular density necrosis and hypoxia. Radiother Oncol, 1997, 44:163-169.
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[3]Brizel DM, Sibley GS, Prosnitz LR, et al. Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38: 285-289.
[4]Hockel M, Schlenger K, Arad D, et al. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. Cancer Res, 1996, 56: 4509-4515.
[5]马淑华，张志贤，殷蔚伯.人体体表肿瘤氧分压及低氧下的变化. 中华放射肿瘤学杂志，1996，5：264-266.
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[6]Hockel M, Schlenger K, Mitze , M , et al. Hypoxia and radiation response in human tumors. Semin in Radiat Oncol, 1996, 6:3-9.
[7]Ciaccia AJ. Hypoxia stress proteins: survival of the fittest. Semin in Radiat Oncol, 1996, 6: 46-58.
[8]Sutherland RM, Ausserer WA, Murphy BJ, et al. Tumor hypoxia and heterogenity: challenges and opportunities for the future. Semin in Radiat Oncol, 1996, 6: 59-70.
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[10]Rojas AM, Johns H, Fiat PR, et al. Should carbogen and nicotinamide be given throughout the full course of fractionated radiotherapy regimes? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 27: 1101-1105.
[11]Horsman MR, Siemann DW, Chaplin DJ, et al. Nicotinamide as a radio sensitizer in tumors and normal tissues: the importance of drug dose and timing. Radiother Oncol, 1997, 45: 167-174.
, 百拇医药
[12]Saunders MI, Hoskin PJ, Pigott K, et al. Accelerated radiotherapy, carbogen and nicotinamide (ARCON) in locally advanced head and neck cancer: a feasibility study. Radiother Oncol, 1995, 45: 159-166.
[13]Brown IM. SR4233 (Tirapazamine): a new anticancer drug exploiting hypoxia in solid tumours. Br J Cancer, 1993, 67: 1163-1170.
[14]Adams GE, Hasan NM, Joiner MC. Radiation, hypoxia and genetic stimulation: implications for future therapies. Radiother Oncol, 1997, 44: 101-109.
[15]Zywietz F, Reeber W, Korchs E. Changes in tumor oxygenation during a combined treatment with practionated irradiation and hyperthermia: an experimental study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37: 155-162.
(收稿：1998-05-18 修回：1998-10-25), 百拇医药