小儿中枢神经系统白血病间歇性放射治疗的临床研究(附13例病例报道)
作者：翁霞 孙红 吴国华 贺晓东 邬国琴 姚原
单位：200092 上海市新华医院放射治疗科(翁霞、孙红、吴国华、邬国琴、姚原)；上海市第一肺科医院放射治疗科(贺晓东)
关键词：中枢神经系统白血病；放射疗法；急性淋巴细胞性白血病；放射疗法
中华放射肿瘤学杂志990111 【摘要】 目的 以间歇性放射治疗+鞘内注射方法治疗曾接受全颅、全脊髓放射治疗和(或)鞘内注射后中枢神经系统白血病(CNSL)复发的急性淋巴细胞性白血病(ALL)患儿，以便建立一种在达到治疗目的的前提下尽量减少第2次放射治疗引起的晚期并发症的放射治疗方案。方法 应用国产8 MV直线加速器，选择13例曾接受全颅、全脊髓放射治疗和(或)鞘内注射后CNSL复发的急性淋巴细胞性白血病患儿进行全颅、全脊髓间歇性放射治疗，并联合鞘内注射。治疗方案为：全颅150 cGy/次+全脊髓75 cGy/次，每日1次照射3天。第1天鞘内注射甲氨喋呤(MTX) 8～12 mg/m2，阿糖胞苷(Ara-C) 25 mg/m2，地塞米松(DXM) 2～5 mg/次，以后每8周全颅150 cGy+全脊髓75 cGy照射1次，当天鞘内注射，用药剂量同前。总疗程为2年2个月。结果 9例患儿随访5年以上，4例随访3年以上。13例患儿中2例分别于放射治疗结束后5个月、12个月因骨髓复发死亡。生存者均未再发生CNSL。结论 间歇性放射治疗过程中未发现明显急性副反应。随访期间发现2例记忆力差、注意力不易集中现象。间歇性放射治疗对于曾接受全中枢神经系统放射治疗和(或)鞘内注射后CNSL复发的急性淋巴细胞性白血病患儿安全而有效。
, 百拇医药
Intermittent central nervous system irradiation as a supplement to chemo-radiotherapy for acute lymphocytic leukemia in children
WENG Xia*,SUN Hong,WU Guohua,et al.
*Department of Radiotherapy,Shanghai Xinhua Hospital,Shanghai 200092
【Abstract】 Objective Intermittent CNS (brain +spinal column) irradiation combined with intrathecal chemotherapy was supplemented to the similar treatment for children with acute lymphocytic leukemia (ALL), aiming at a cure with less side effects. Methods Thirteen children with central nervous system leukemia (CNSL) relapse who had had total CNS irradiation or intrathecal injection were treated with combined intermittent CNS irradiation and intrathecal chemotherapy. For radiotherapy, 8 MV accelerator was used to deliver 150 cGy to whole cranium brain and 75 cGy to the whole spinal column, QD×3. For intrathecal chemotherapy, MTX 8～12 mg/m2 ,Ara-C 25 mg/m2,and DXM 2～5 mg were injected intrathecally on D1. Then one whole skull irradiation of 150 cGy and whole spinal column irradiation of 75 cGy plus 1 intrathecal injection treatment was given in one day once every eight weeks to a total course of two years and two months. Results Four patients were followed ≥ 3 years and 9 for ≥ 5 years. Two out of 13 children died of bone marrow relapse 5 and 12 months after radiotherapy. Among the 11 children who are alive, there is no evidence of CNSL although poor memory and difficulty in mental concentration were observed in tow of these children. Conclusions Intermittent irradiation of the whole cranium + brain and whole spinal column plus intrathecal chemotherapy is safe and reliable for children with central nervous system leukemia relapse after whole CNS irradiation and/or intrathecal chemotherapy. No acute side effects are observed.
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【Key words】 Central nervous system leukemia/radiotherapy Acute lymphocytic leukemia/radiotherapy
小儿急性淋巴细胞性白血病( Acute lmyphocytic leukemia,ALL)经常发生中枢神经白血病(central nervous system leukemia,CNSL)。临床上常在小儿急性淋巴细胞性白血病诱导缓解后作预防性全颅放射治疗DT1 800～2 400 cGy，10～14次。对于被首次确诊为CNSL的患儿常用的治疗方法为鞘内注射+全颅、全脊髓放射治疗DT2 400 cGy，18次。应用这种方法能使CNSL的再次发生率降至15%。即使如此，仍有一些患儿发生CNSL复发。若反复进行全颅、全脊髓放射治疗或鞘内注射会导致患儿生长发育迟缓、智商低下等晚期中枢神经系统并发症[1-3]。为了避免多次常规放射治疗的晚期并发症，同时亦为提高疾病控制率，我科采用了中枢神经系统间歇性放射治疗并联合鞘内注射的方法于1988年起对13例经全颅、全脊髓放射治疗和(或)鞘内注射后发生CNSL的ALL患儿进行治疗，结果如下。
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1 材料与方法
我科自1988年至1994年选择13名ALL患儿行间歇性放射治疗，其中男性10例，女性3例，开始治疗时年龄为5～11岁，中位年龄7.5岁。13名患儿中有2例在接受间歇性放射治疗前曾多次行鞘内注射(未行放射治疗)，余11例在接受间歇性放射治疗前均曾接受全颅和(或)全脊髓放射治疗。全颅剂量为2 408 cGy，13次。全脊髓剂量为2 400 cGy，13次。接受间歇性放射治疗时被确认为第1次发生CNSL共5例，其中1例自起病后反复行鞘内注射巩固化疗，4例曾接受全颅、全脊髓预防性放射治疗。第2次发生CNSL共6例，第3次发生CNSL 1例，睾丸白血病1例(该患儿丙氨酸转氨酶持续异常无法化疗)。
照射方法为全颅+全脊髓分野照射。患儿取俯卧位，头朝机架。全颅为2个平行对穿野，上、前、后界开放，下界为眉弓—外眦后0.5 cm—C3下缘，并以铅块挡眼。全脊髓一般为1个后野(若在标准源皮距下射野不能包括靶区可延长源皮距的方法)，上界与全颅野下界接野，间距0.5～1 cm，下界至S2下缘。国产加速器能量为8 MV-X线。照全颅时大机架转正负90°(顺时针为正，逆时针为负)小机头转的角度为正负arctan(L1/2(SSD+d1))。其中L1为与头颅野相接的脊髓野长度，d1为脊髓平均深度。大机架与小机头的旋转角度的符号相同。而治疗床需转的角度为负正arctan(L2/2(SSD+d2)),其中L2为全颅野的矢状面方向的长度，d2为脑中心点的深度。大机架与床的旋转方向应相反，即当机架逆时针转时，床应顺时针转所需的角度。
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全颅野分割量为150 cGy/次，全脊髓为75 cGy/次。开始照射时为全颅150 cGy+全脊髓75 cGy,每日1次照射3天，照射第1天3种药物联合鞘内注射(MTX 8～12 mg/m2，Ara-C 25 mg/m2，DXM 2～5 mg/次)，以后每8周全颅150 cGy+全脊髓75 cGy照射1次，并在放射治疗当日作鞘内注射，剂量用药同前。放射治疗总剂量为全颅2 400 cGy，全脊髓1 200 cGy，总疗程为2年2个月[1，3]。
2 结果
13例患儿均完成整个治疗过程。所有患儿在治疗过程中均未发现有头痛、呕吐等不适。所有病例在每次放射治疗前均查血常规，未发生因白细胞计数低下而暂停放射治疗。所有患儿均自接受间歇性放射治疗时开始随访。随访5年以上共9例，3年以上4例。13例患儿中有2例死亡，均于放射治疗结束后5个月及12个月死于骨髓复发；其余11例健存(其中4例随访满5年，其余7例随访满3年)。5年以上无病生存率为30.8%，3年以上无病生存率为84.6%。随访中发现2例患儿出现记忆力差，注意力不易集中及数学学习成绩差等情况，其中1例主诉身高明显低于同龄儿童。其余患儿学习及身高情况未见明显异常。
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3 讨论
临床上对发生CNSL的急性淋巴细胞性白血病患儿常行中枢神经系统照射联合鞘内注射。但对于那些已接受过足量中枢神经系统照射后仍发生CNSL的患儿则预后恶劣，长期生存者很少，治疗无望。若再重复第2次中枢神经系统常规照射和鞘内注射会引起智商低下，生长发育迟缓等晚期中枢神经系统并发症，严重影响生活质量[4]。为了提高CNSL复发病例的生存期限及生活质量，最终达到治愈的目的，在无其它有效治疗手段的前提下，我们对这些曾接受中枢神经系统照射和(或)反复鞘内注射后发生CNSL的患儿试行间歇性放射治疗。
间歇性放射治疗治疗CNSL复发的作用机理尚不十分清楚，可能的解释是：鞘内注射合并中枢神经系统放射治疗对杀灭白血病细胞有协同作用，比单独应用两者之一更有效；有发现CNSL患儿的脑脊液排泄MTX的速度在放射治疗后明显减慢且放射治疗所致的血脑屏障功能障碍会持续数年数月，这些作用都会增加疗效[5]。白血病细胞属于放射治疗敏感细胞，当CNSL经鞘内注射诱导缓解后，中枢神经系统中仅存极少量肿瘤细胞，单次低剂量照射即可以控制，但由于放射治疗是呈指数性杀灭肿瘤细胞的，且总有少量肿瘤细胞处于放射治疗不敏感的G0期，只有当它们进入细胞周期后方能被杀灭，因此需定期重复治疗，并持续相当长的一段时间，以便有足够的时间让不敏感的G0期细胞进入细胞周期。治疗间歇期为8周，对于白血病细胞来说，8周内几乎没有或只有很小的亚致死损伤修复[5]。治疗结果观察，推测8周内可能没有明显的白血病细胞的增殖。CNSL可能由骨髓或其它病灶的肿瘤细胞播散而来，因此面积较大的照射野+鞘内注射可减少向中枢神经系统播散的白血病细胞来源[5]。
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在临床，初次发生CNSL的患儿常接受全颅、全脊髓放射治疗。由于全颅、全脊髓野属非共面照射，在接野处易产生剂量重叠(热点)或剂量不足(冷点)。前者可能导致晚期放射性损伤的增加，而后者常导致肿瘤细胞在此处“避难”，最终成为再次CNSL复发的根源。因此正确摆位也是减少并发症和复发率的重要环节。我科的照射技术经TPS计算，在接野处不会产生热点和冷点。为进一步安全起见，在照射时每隔2次就把接野处上移或下移1 cm。
由于病例数相对较少，须进一步扩大样本，作进一步随机研究及放射生物学机理的研究，争取提高CNSL复发患儿的生存率，并减少晚期中枢神经系统损伤，提高生存质量，最终达到治愈的目的。
参考文献
[1]孙红，姚宗华，陈志贤，等.小儿中枢神经系统白血病全颅、全脊髓放射治疗的临床研究(附20例分析).临床儿科杂志，1990，8(6)：362-364.
, 百拇医药
[2]顾龙君，顾梅榆.中枢神经系统白血病的防治.实用儿科杂志，1987，2(5)：233-234.
[3]申文江.中枢神经系统白血病.见：谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编.肿瘤放射治疗学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993.576-583.
[4]顾龙君.急性淋巴细胞白血病.见：余亚雄，应大明，主编.小儿肿瘤学.上海：上海科学技出版社，1997.117-133.
[5]Kim J,Ramsya N,Steeves RA,et al. Intermittent central nervous system irradiation and intrathecal chemotherapy for central nervous system leukemia in children. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1987,13(10):1451-1455.
(收稿：1998-05-18 修回：1998-06-25), 百拇医药
单位：200092 上海市新华医院放射治疗科(翁霞、孙红、吴国华、邬国琴、姚原)；上海市第一肺科医院放射治疗科(贺晓东)
关键词：中枢神经系统白血病；放射疗法；急性淋巴细胞性白血病；放射疗法
中华放射肿瘤学杂志990111 【摘要】 目的 以间歇性放射治疗+鞘内注射方法治疗曾接受全颅、全脊髓放射治疗和(或)鞘内注射后中枢神经系统白血病(CNSL)复发的急性淋巴细胞性白血病(ALL)患儿，以便建立一种在达到治疗目的的前提下尽量减少第2次放射治疗引起的晚期并发症的放射治疗方案。方法 应用国产8 MV直线加速器，选择13例曾接受全颅、全脊髓放射治疗和(或)鞘内注射后CNSL复发的急性淋巴细胞性白血病患儿进行全颅、全脊髓间歇性放射治疗，并联合鞘内注射。治疗方案为：全颅150 cGy/次+全脊髓75 cGy/次，每日1次照射3天。第1天鞘内注射甲氨喋呤(MTX) 8～12 mg/m2，阿糖胞苷(Ara-C) 25 mg/m2，地塞米松(DXM) 2～5 mg/次，以后每8周全颅150 cGy+全脊髓75 cGy照射1次，当天鞘内注射，用药剂量同前。总疗程为2年2个月。结果 9例患儿随访5年以上，4例随访3年以上。13例患儿中2例分别于放射治疗结束后5个月、12个月因骨髓复发死亡。生存者均未再发生CNSL。结论 间歇性放射治疗过程中未发现明显急性副反应。随访期间发现2例记忆力差、注意力不易集中现象。间歇性放射治疗对于曾接受全中枢神经系统放射治疗和(或)鞘内注射后CNSL复发的急性淋巴细胞性白血病患儿安全而有效。
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Intermittent central nervous system irradiation as a supplement to chemo-radiotherapy for acute lymphocytic leukemia in children
WENG Xia*,SUN Hong,WU Guohua,et al.
*Department of Radiotherapy,Shanghai Xinhua Hospital,Shanghai 200092
【Abstract】 Objective Intermittent CNS (brain +spinal column) irradiation combined with intrathecal chemotherapy was supplemented to the similar treatment for children with acute lymphocytic leukemia (ALL), aiming at a cure with less side effects. Methods Thirteen children with central nervous system leukemia (CNSL) relapse who had had total CNS irradiation or intrathecal injection were treated with combined intermittent CNS irradiation and intrathecal chemotherapy. For radiotherapy, 8 MV accelerator was used to deliver 150 cGy to whole cranium brain and 75 cGy to the whole spinal column, QD×3. For intrathecal chemotherapy, MTX 8～12 mg/m2 ,Ara-C 25 mg/m2,and DXM 2～5 mg were injected intrathecally on D1. Then one whole skull irradiation of 150 cGy and whole spinal column irradiation of 75 cGy plus 1 intrathecal injection treatment was given in one day once every eight weeks to a total course of two years and two months. Results Four patients were followed ≥ 3 years and 9 for ≥ 5 years. Two out of 13 children died of bone marrow relapse 5 and 12 months after radiotherapy. Among the 11 children who are alive, there is no evidence of CNSL although poor memory and difficulty in mental concentration were observed in tow of these children. Conclusions Intermittent irradiation of the whole cranium + brain and whole spinal column plus intrathecal chemotherapy is safe and reliable for children with central nervous system leukemia relapse after whole CNS irradiation and/or intrathecal chemotherapy. No acute side effects are observed.
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【Key words】 Central nervous system leukemia/radiotherapy Acute lymphocytic leukemia/radiotherapy
小儿急性淋巴细胞性白血病( Acute lmyphocytic leukemia,ALL)经常发生中枢神经白血病(central nervous system leukemia,CNSL)。临床上常在小儿急性淋巴细胞性白血病诱导缓解后作预防性全颅放射治疗DT1 800～2 400 cGy，10～14次。对于被首次确诊为CNSL的患儿常用的治疗方法为鞘内注射+全颅、全脊髓放射治疗DT2 400 cGy，18次。应用这种方法能使CNSL的再次发生率降至15%。即使如此，仍有一些患儿发生CNSL复发。若反复进行全颅、全脊髓放射治疗或鞘内注射会导致患儿生长发育迟缓、智商低下等晚期中枢神经系统并发症[1-3]。为了避免多次常规放射治疗的晚期并发症，同时亦为提高疾病控制率，我科采用了中枢神经系统间歇性放射治疗并联合鞘内注射的方法于1988年起对13例经全颅、全脊髓放射治疗和(或)鞘内注射后发生CNSL的ALL患儿进行治疗，结果如下。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
我科自1988年至1994年选择13名ALL患儿行间歇性放射治疗，其中男性10例，女性3例，开始治疗时年龄为5～11岁，中位年龄7.5岁。13名患儿中有2例在接受间歇性放射治疗前曾多次行鞘内注射(未行放射治疗)，余11例在接受间歇性放射治疗前均曾接受全颅和(或)全脊髓放射治疗。全颅剂量为2 408 cGy，13次。全脊髓剂量为2 400 cGy，13次。接受间歇性放射治疗时被确认为第1次发生CNSL共5例，其中1例自起病后反复行鞘内注射巩固化疗，4例曾接受全颅、全脊髓预防性放射治疗。第2次发生CNSL共6例，第3次发生CNSL 1例，睾丸白血病1例(该患儿丙氨酸转氨酶持续异常无法化疗)。
照射方法为全颅+全脊髓分野照射。患儿取俯卧位，头朝机架。全颅为2个平行对穿野，上、前、后界开放，下界为眉弓—外眦后0.5 cm—C3下缘，并以铅块挡眼。全脊髓一般为1个后野(若在标准源皮距下射野不能包括靶区可延长源皮距的方法)，上界与全颅野下界接野，间距0.5～1 cm，下界至S2下缘。国产加速器能量为8 MV-X线。照全颅时大机架转正负90°(顺时针为正，逆时针为负)小机头转的角度为正负arctan(L1/2(SSD+d1))。其中L1为与头颅野相接的脊髓野长度，d1为脊髓平均深度。大机架与小机头的旋转角度的符号相同。而治疗床需转的角度为负正arctan(L2/2(SSD+d2)),其中L2为全颅野的矢状面方向的长度，d2为脑中心点的深度。大机架与床的旋转方向应相反，即当机架逆时针转时，床应顺时针转所需的角度。
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全颅野分割量为150 cGy/次，全脊髓为75 cGy/次。开始照射时为全颅150 cGy+全脊髓75 cGy,每日1次照射3天，照射第1天3种药物联合鞘内注射(MTX 8～12 mg/m2，Ara-C 25 mg/m2，DXM 2～5 mg/次)，以后每8周全颅150 cGy+全脊髓75 cGy照射1次，并在放射治疗当日作鞘内注射，剂量用药同前。放射治疗总剂量为全颅2 400 cGy，全脊髓1 200 cGy，总疗程为2年2个月[1，3]。
2 结果
13例患儿均完成整个治疗过程。所有患儿在治疗过程中均未发现有头痛、呕吐等不适。所有病例在每次放射治疗前均查血常规，未发生因白细胞计数低下而暂停放射治疗。所有患儿均自接受间歇性放射治疗时开始随访。随访5年以上共9例，3年以上4例。13例患儿中有2例死亡，均于放射治疗结束后5个月及12个月死于骨髓复发；其余11例健存(其中4例随访满5年，其余7例随访满3年)。5年以上无病生存率为30.8%，3年以上无病生存率为84.6%。随访中发现2例患儿出现记忆力差，注意力不易集中及数学学习成绩差等情况，其中1例主诉身高明显低于同龄儿童。其余患儿学习及身高情况未见明显异常。
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3 讨论
临床上对发生CNSL的急性淋巴细胞性白血病患儿常行中枢神经系统照射联合鞘内注射。但对于那些已接受过足量中枢神经系统照射后仍发生CNSL的患儿则预后恶劣，长期生存者很少，治疗无望。若再重复第2次中枢神经系统常规照射和鞘内注射会引起智商低下，生长发育迟缓等晚期中枢神经系统并发症，严重影响生活质量[4]。为了提高CNSL复发病例的生存期限及生活质量，最终达到治愈的目的，在无其它有效治疗手段的前提下，我们对这些曾接受中枢神经系统照射和(或)反复鞘内注射后发生CNSL的患儿试行间歇性放射治疗。
间歇性放射治疗治疗CNSL复发的作用机理尚不十分清楚，可能的解释是：鞘内注射合并中枢神经系统放射治疗对杀灭白血病细胞有协同作用，比单独应用两者之一更有效；有发现CNSL患儿的脑脊液排泄MTX的速度在放射治疗后明显减慢且放射治疗所致的血脑屏障功能障碍会持续数年数月，这些作用都会增加疗效[5]。白血病细胞属于放射治疗敏感细胞，当CNSL经鞘内注射诱导缓解后，中枢神经系统中仅存极少量肿瘤细胞，单次低剂量照射即可以控制，但由于放射治疗是呈指数性杀灭肿瘤细胞的，且总有少量肿瘤细胞处于放射治疗不敏感的G0期，只有当它们进入细胞周期后方能被杀灭，因此需定期重复治疗，并持续相当长的一段时间，以便有足够的时间让不敏感的G0期细胞进入细胞周期。治疗间歇期为8周，对于白血病细胞来说，8周内几乎没有或只有很小的亚致死损伤修复[5]。治疗结果观察，推测8周内可能没有明显的白血病细胞的增殖。CNSL可能由骨髓或其它病灶的肿瘤细胞播散而来，因此面积较大的照射野+鞘内注射可减少向中枢神经系统播散的白血病细胞来源[5]。
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在临床，初次发生CNSL的患儿常接受全颅、全脊髓放射治疗。由于全颅、全脊髓野属非共面照射，在接野处易产生剂量重叠(热点)或剂量不足(冷点)。前者可能导致晚期放射性损伤的增加，而后者常导致肿瘤细胞在此处“避难”，最终成为再次CNSL复发的根源。因此正确摆位也是减少并发症和复发率的重要环节。我科的照射技术经TPS计算，在接野处不会产生热点和冷点。为进一步安全起见，在照射时每隔2次就把接野处上移或下移1 cm。
由于病例数相对较少，须进一步扩大样本，作进一步随机研究及放射生物学机理的研究，争取提高CNSL复发患儿的生存率，并减少晚期中枢神经系统损伤，提高生存质量，最终达到治愈的目的。
参考文献
[1]孙红，姚宗华，陈志贤，等.小儿中枢神经系统白血病全颅、全脊髓放射治疗的临床研究(附20例分析).临床儿科杂志，1990，8(6)：362-364.
, 百拇医药
[2]顾龙君，顾梅榆.中枢神经系统白血病的防治.实用儿科杂志，1987，2(5)：233-234.
[3]申文江.中枢神经系统白血病.见：谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编.肿瘤放射治疗学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993.576-583.
[4]顾龙君.急性淋巴细胞白血病.见：余亚雄，应大明，主编.小儿肿瘤学.上海：上海科学技出版社，1997.117-133.
[5]Kim J,Ramsya N,Steeves RA,et al. Intermittent central nervous system irradiation and intrathecal chemotherapy for central nervous system leukemia in children. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1987,13(10):1451-1455.
(收稿：1998-05-18 修回：1998-06-25), 百拇医药