HCV感染者肝外相关的疾病及干扰素治疗
作者：胡国龄
单位：410008 长沙，湖南医科大学湘雅医院
关键词：
中华传染病杂志990101 丙型肝炎病毒(HCV)感染者呈世界性分布，近年发现HCV感染不但侵袭肝脏致丙型肝炎(丙肝)，且可侵袭体内各种肝外组织和器官，还可能并发各种与丙肝病原学无关的疾病。HCV感染有关的肝外表现和相关性疾病近年在国外已有报道，目前对丙肝的治疗均主张以干扰素治疗为主，但HCV感染的各种肝外相关性疾病对干扰素的疗效不同，既可使病情改善，也可使病情恶化，故在此提出，以引起国内同道们的注意。
HCV感染的肝外表现，可能与免疫学或与病毒对肝外组织和器官的入侵与复制有关。国外报道与HCV感染相关的肝外疾病有：1.内分泌疾病(甲状腺机能亢进、甲状腺机能低下、慢性甲状腺炎、甲状腺自身抗体、糖尿病)；2.唾液腺和眼部疾病(唾液腺炎、角膜侵蚀性溃疡、眼葡萄膜炎)；3.血液和淋巴疾病(混合性冷球蛋白血症和血管炎、特发性血小板减少症、非霍奇金B细胞淋巴瘤、再生障碍性贫血)；4.肾脏疾病(肾小球性肾炎)；5.皮肤病(迟发性皮肤卟啉症、扁平苔癣，粘膜软化斑、皮肤坏死性血管炎、多形性结节性红斑、瘙痒症、荨麻疹)；6.肌肉和关节疾病(关节炎、类风湿性关节炎、潜在的肌肉异常)。目前，冷球蛋白血症等疾病与HCV感染的关系已肯定。唾液腺炎、扁平苔癣可能与HCV感染有关但尚未完全证实，其余一些疾病与HCV感染的关系，论证尚不充分。而自身免疫性肝炎、干燥综合征在HCV感染中属罕见，多认为属非HCV感染的相关性疾病。现根据国外报道将部分与HCV感染相关疾病描述如下。
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一、混合性冷球蛋白血症(MC)
目前认为是一种免疫调节性疾病。冷球蛋白属于一种异常的免疫球蛋白，此种蛋白在低温(0～4°C)时出现白色沉淀，加热(37°C)后能溶解。混合性冷球蛋白是单克隆冷球蛋白与具有抗体活性的多克隆IgG的混合物。用原位杂交技术已证实MC患者伴有血管炎的血管上皮细胞中存在HCV及其复制，检测患者血清的冷沉淀物发现HCV RNA浓度和HCV抗体滴度均明显高于血清。故认为MC在HCV感染者中应不再看作是“特发性”，而应看作是丙肝相关的MC。据报道在45.7%的慢性HCV感染者血中可检测到冷球蛋白，但仅12.3%～27%患者出现MC的临床表现，如紫癜、周围神经病变或雷诺现象，表现为肢端小动脉间歇性痉挛，是否血管神经功能紊乱所致，原因尚未清楚[1，2]。与没有冷球蛋白血症的丙肝患者比较，患MC的丙肝患者年龄较大肝硬化发生率较高，感染HCV的病程亦明显地长一些。MC患者中较常见的肝组织学改变是肝门区淋巴细胞聚集浸润(40%)、胆管损坏(35%)、脂肪变性(47%)和肝细胞内嗜酸性小体形成(29%)，然而，在MC和出现上述肝组织学改变之间，未发现有意义的相互关系[1-3]。约50%患丙肝伴有MC的患者对α-干扰素治疗有应答，有报道65%患者治后血清中冷球蛋白消失，多数患者伴有MC的临床表现消失和ALT恢复正常。但干扰素停用后，2/3患者MC又复发[2]。有报道在丙肝伴有MC的患者中，可能最后转变为非霍奇金B细胞淋巴瘤，对这类淋巴的增生性疾病也提倡用α-干扰素治疗。
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二、肾小球肾炎
国外流行病学的证据提示HCV感染是MC和I型膜增生性肾小球肾炎的主要危险因素。发病机制很可能是循环中抗原抗体复合物在肾小球沉积的结果。1993年国外学者已在感染HCV的患者和黑猩猩的血清中证实了HCV特异性免疫复合物的存在。肾小球肾炎与MC关系十分密切，故Amico等[4]提出当丙肝患者有肾小球肾炎时，可称为冷球蛋白血症的肾小球肾炎。用α-干扰素治疗能改善患者的蛋白尿、抑制病毒血症和稳定肾功能，但终止治疗后易复发，少能清除病毒。
三、迟发性皮肤卟啉症(PCT)
卟啉系血红素合成过程中的中间产物，主要在红骨髓和肝内合成，卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，可致光感性皮损。PCT为尿卟啉 Ⅰ 增多，是由于肝脏的尿卟啉原脱羧酶活性降低所致，故多伴有肝损害。症状只限于皮肤病变，特点为皮肤脆性增加，呈小水疱和大疱，可演变为出血性、色素沉着、多毛症和硬皮病样表现。国外报道PCT患者中HCV的感染率高低不一，如法国、美国在多组PCT患者中证明62%～100%存在HCV抗体和HCV病毒血症，而德国虽然PCT发病率在HCV感染人群中高于正常人群，但<10%，且无明显的肝脏病。PCT对α-干扰素的治疗可呈改善病情或无变化，亦可呈恶化。但认为对存在HCV感染的PCT患者，特别是当有活动性肝病时，应考虑用α-干扰素治疗[5]。
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四、甲状腺机能异常
国外报道甲状腺机能异常、桥本甲状腺炎和抗甲状腺抗体(ATPO)在慢性丙肝中较慢性乙型或丁型肝炎更为常见[1]。近年各种研究结果提示在慢性HCV感染中，甲状腺机能异常者大部分限于高滴度的ATPO，且主要为女性患者，这类患者36.4%在α-干扰素治程中出现甲状腺机能低下。目前认为用干扰素治疗前，低滴度的ATPO(≤18IU/ml)不是发生甲状腺机能异常的危险因素，但高滴度的ATPO在干扰素治程中很容易产生甲状腺机能障碍。因此，在用干扰素治疗慢性丙肝前，应对ATPO和甲状腺机能进行检测。当患者存在高滴度的ATPO时，应经常性检测甲状腺机能(如T3、T4、促甲状腺激素等)，以便及时作出α-干扰素治疗并发甲状腺机能低下的诊断。
五、特发性血小板减少症(ITP)
近年对ITP与HCV感染的关系已有进一步的认识，并已证实HCV在骨髓巨核细胞中的复制。Hadziyannis[5]报道6例ITP合并HCV感染，这些患者首先表现为出血而不是肝病的临床表现。有2例因α-干扰素治疗导致自身免疫性血小板减少症。故当患者有ITP时，应检测是否为HCV感染，在接受干扰素治疗时，要经常检查血小板计数，因干扰素治疗常可加重ITP的病情。
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六、其他
1.自身抗体：研究证明慢性丙肝患者常有非器官特异性低滴度自身抗体，包括抗-肝肾微粒体抗体(anti-LKM)、抗核抗体、抗平滑肌抗体(SMA)，而Ⅱ型自身免疫肝炎抗体常呈阴性。没有关于HCV与自身免疫性肝炎Ⅰ型关系的报道，这类患者用免疫抑制剂治疗常常无效。有学者对慢性丙肝，特别是HCV RNA阳性，而自身抗体滴度<1∶320时，用α-干扰素治疗后，未见出现病情恶化。故认为对低滴度自身抗体的HCV感染者，不应推迟干扰素的治疗。2.唾液腺炎：在慢性丙肝中较常见轻型的淋巴细胞性唾液腺炎(14%～57%)，但类似干燥综合征的临床表现罕见。3.扁平苔癣：为一种良性皮肤疾病，表现为呈紫红色扁平丘疹，针头大小，伴瘙痒。病变可累及口腔粘膜上皮，呈乳白色点状，易糜烂，近年发现该病与慢性HCV感染有伴随关系[5]。
在慢性HCV感染中，干扰素治疗十分重要，上述各类肝外表现有关α-干扰素治疗的效果见表1。
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表1 慢性HIV感染肝外相关疾病的α-干扰素治疗效果 疾 病
IFN-α疗效
冷球蛋白血症和血管炎
改善/ 无变化
肾小球肾炎
改善/ 无变化
非霍奇金淋巴瘤
改善
迟发性皮肤卟啉症
改善/ 未明
甲状腺机能障碍和/ 或ATPO高滴度
, http://www.100md.com 恶化/ 无变化
血小板减少症
恶化
扁平苔癣
改善/ 恶化/ 无变化
自身抗体(ANA、SMA、LKM)
改善/ 恶化/ 无变化
角膜侵袭性溃疡
改善
潜在的肌肉异常
恶化
作者简介：胡国龄 湖南医科大学教授、博士生导师，中华医学会第五届传染病与寄生虫病学会委员，第四届中华传染病杂志编委会委员参考文献
, http://www.100md.com
1 Hadziyannis SJ. Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection. Dig Dis Sci, 1996,41:Suppl S63-74.
2 Akriviadis EA, Xanthakis I, Navrozidou C, et al. Prevalence of cryoglobulinemia in chronic hepatitis C virus infection and response to treatment with interferon-alpha. J Clin Gastroenterol, 1997,25:612-618.
3 Fayyazi A, Schott P, Hartmann H, et al. Clinical, bio-chemical, and histological changes in hepatitis C virus infection-associated cryoglobulinemia. Z Gastroenterol, 1997,35:921-928.
, http://www.100md.com
4 Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: A membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis C virus. Am J Kidney Dis, 1995, 25: 361-369.
5 Hadziyannis SJ. Skin diseases associated with hepatitis C virus infection. J Eur Acad Dermatol Venereol, 1998,10:12-21.
(收稿：1998-10-05), http://www.100md.com
单位：410008 长沙，湖南医科大学湘雅医院
关键词：
中华传染病杂志990101 丙型肝炎病毒(HCV)感染者呈世界性分布，近年发现HCV感染不但侵袭肝脏致丙型肝炎(丙肝)，且可侵袭体内各种肝外组织和器官，还可能并发各种与丙肝病原学无关的疾病。HCV感染有关的肝外表现和相关性疾病近年在国外已有报道，目前对丙肝的治疗均主张以干扰素治疗为主，但HCV感染的各种肝外相关性疾病对干扰素的疗效不同，既可使病情改善，也可使病情恶化，故在此提出，以引起国内同道们的注意。
HCV感染的肝外表现，可能与免疫学或与病毒对肝外组织和器官的入侵与复制有关。国外报道与HCV感染相关的肝外疾病有：1.内分泌疾病(甲状腺机能亢进、甲状腺机能低下、慢性甲状腺炎、甲状腺自身抗体、糖尿病)；2.唾液腺和眼部疾病(唾液腺炎、角膜侵蚀性溃疡、眼葡萄膜炎)；3.血液和淋巴疾病(混合性冷球蛋白血症和血管炎、特发性血小板减少症、非霍奇金B细胞淋巴瘤、再生障碍性贫血)；4.肾脏疾病(肾小球性肾炎)；5.皮肤病(迟发性皮肤卟啉症、扁平苔癣，粘膜软化斑、皮肤坏死性血管炎、多形性结节性红斑、瘙痒症、荨麻疹)；6.肌肉和关节疾病(关节炎、类风湿性关节炎、潜在的肌肉异常)。目前，冷球蛋白血症等疾病与HCV感染的关系已肯定。唾液腺炎、扁平苔癣可能与HCV感染有关但尚未完全证实，其余一些疾病与HCV感染的关系，论证尚不充分。而自身免疫性肝炎、干燥综合征在HCV感染中属罕见，多认为属非HCV感染的相关性疾病。现根据国外报道将部分与HCV感染相关疾病描述如下。
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一、混合性冷球蛋白血症(MC)
目前认为是一种免疫调节性疾病。冷球蛋白属于一种异常的免疫球蛋白，此种蛋白在低温(0～4°C)时出现白色沉淀，加热(37°C)后能溶解。混合性冷球蛋白是单克隆冷球蛋白与具有抗体活性的多克隆IgG的混合物。用原位杂交技术已证实MC患者伴有血管炎的血管上皮细胞中存在HCV及其复制，检测患者血清的冷沉淀物发现HCV RNA浓度和HCV抗体滴度均明显高于血清。故认为MC在HCV感染者中应不再看作是“特发性”，而应看作是丙肝相关的MC。据报道在45.7%的慢性HCV感染者血中可检测到冷球蛋白，但仅12.3%～27%患者出现MC的临床表现，如紫癜、周围神经病变或雷诺现象，表现为肢端小动脉间歇性痉挛，是否血管神经功能紊乱所致，原因尚未清楚[1，2]。与没有冷球蛋白血症的丙肝患者比较，患MC的丙肝患者年龄较大肝硬化发生率较高，感染HCV的病程亦明显地长一些。MC患者中较常见的肝组织学改变是肝门区淋巴细胞聚集浸润(40%)、胆管损坏(35%)、脂肪变性(47%)和肝细胞内嗜酸性小体形成(29%)，然而，在MC和出现上述肝组织学改变之间，未发现有意义的相互关系[1-3]。约50%患丙肝伴有MC的患者对α-干扰素治疗有应答，有报道65%患者治后血清中冷球蛋白消失，多数患者伴有MC的临床表现消失和ALT恢复正常。但干扰素停用后，2/3患者MC又复发[2]。有报道在丙肝伴有MC的患者中，可能最后转变为非霍奇金B细胞淋巴瘤，对这类淋巴的增生性疾病也提倡用α-干扰素治疗。
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二、肾小球肾炎
国外流行病学的证据提示HCV感染是MC和I型膜增生性肾小球肾炎的主要危险因素。发病机制很可能是循环中抗原抗体复合物在肾小球沉积的结果。1993年国外学者已在感染HCV的患者和黑猩猩的血清中证实了HCV特异性免疫复合物的存在。肾小球肾炎与MC关系十分密切，故Amico等[4]提出当丙肝患者有肾小球肾炎时，可称为冷球蛋白血症的肾小球肾炎。用α-干扰素治疗能改善患者的蛋白尿、抑制病毒血症和稳定肾功能，但终止治疗后易复发，少能清除病毒。
三、迟发性皮肤卟啉症(PCT)
卟啉系血红素合成过程中的中间产物，主要在红骨髓和肝内合成，卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，可致光感性皮损。PCT为尿卟啉 Ⅰ 增多，是由于肝脏的尿卟啉原脱羧酶活性降低所致，故多伴有肝损害。症状只限于皮肤病变，特点为皮肤脆性增加，呈小水疱和大疱，可演变为出血性、色素沉着、多毛症和硬皮病样表现。国外报道PCT患者中HCV的感染率高低不一，如法国、美国在多组PCT患者中证明62%～100%存在HCV抗体和HCV病毒血症，而德国虽然PCT发病率在HCV感染人群中高于正常人群，但<10%，且无明显的肝脏病。PCT对α-干扰素的治疗可呈改善病情或无变化，亦可呈恶化。但认为对存在HCV感染的PCT患者，特别是当有活动性肝病时，应考虑用α-干扰素治疗[5]。
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四、甲状腺机能异常
国外报道甲状腺机能异常、桥本甲状腺炎和抗甲状腺抗体(ATPO)在慢性丙肝中较慢性乙型或丁型肝炎更为常见[1]。近年各种研究结果提示在慢性HCV感染中，甲状腺机能异常者大部分限于高滴度的ATPO，且主要为女性患者，这类患者36.4%在α-干扰素治程中出现甲状腺机能低下。目前认为用干扰素治疗前，低滴度的ATPO(≤18IU/ml)不是发生甲状腺机能异常的危险因素，但高滴度的ATPO在干扰素治程中很容易产生甲状腺机能障碍。因此，在用干扰素治疗慢性丙肝前，应对ATPO和甲状腺机能进行检测。当患者存在高滴度的ATPO时，应经常性检测甲状腺机能(如T3、T4、促甲状腺激素等)，以便及时作出α-干扰素治疗并发甲状腺机能低下的诊断。
五、特发性血小板减少症(ITP)
近年对ITP与HCV感染的关系已有进一步的认识，并已证实HCV在骨髓巨核细胞中的复制。Hadziyannis[5]报道6例ITP合并HCV感染，这些患者首先表现为出血而不是肝病的临床表现。有2例因α-干扰素治疗导致自身免疫性血小板减少症。故当患者有ITP时，应检测是否为HCV感染，在接受干扰素治疗时，要经常检查血小板计数，因干扰素治疗常可加重ITP的病情。
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六、其他
1.自身抗体：研究证明慢性丙肝患者常有非器官特异性低滴度自身抗体，包括抗-肝肾微粒体抗体(anti-LKM)、抗核抗体、抗平滑肌抗体(SMA)，而Ⅱ型自身免疫肝炎抗体常呈阴性。没有关于HCV与自身免疫性肝炎Ⅰ型关系的报道，这类患者用免疫抑制剂治疗常常无效。有学者对慢性丙肝，特别是HCV RNA阳性，而自身抗体滴度<1∶320时，用α-干扰素治疗后，未见出现病情恶化。故认为对低滴度自身抗体的HCV感染者，不应推迟干扰素的治疗。2.唾液腺炎：在慢性丙肝中较常见轻型的淋巴细胞性唾液腺炎(14%～57%)，但类似干燥综合征的临床表现罕见。3.扁平苔癣：为一种良性皮肤疾病，表现为呈紫红色扁平丘疹，针头大小，伴瘙痒。病变可累及口腔粘膜上皮，呈乳白色点状，易糜烂，近年发现该病与慢性HCV感染有伴随关系[5]。
在慢性HCV感染中，干扰素治疗十分重要，上述各类肝外表现有关α-干扰素治疗的效果见表1。
, 百拇医药
表1 慢性HIV感染肝外相关疾病的α-干扰素治疗效果 疾 病
IFN-α疗效
冷球蛋白血症和血管炎
改善/ 无变化
肾小球肾炎
改善/ 无变化
非霍奇金淋巴瘤
改善
迟发性皮肤卟啉症
改善/ 未明
甲状腺机能障碍和/ 或ATPO高滴度
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血小板减少症
恶化
扁平苔癣
改善/ 恶化/ 无变化
自身抗体(ANA、SMA、LKM)
改善/ 恶化/ 无变化
角膜侵袭性溃疡
改善
潜在的肌肉异常
恶化
作者简介：胡国龄 湖南医科大学教授、博士生导师，中华医学会第五届传染病与寄生虫病学会委员，第四届中华传染病杂志编委会委员参考文献
, http://www.100md.com
1 Hadziyannis SJ. Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection. Dig Dis Sci, 1996,41:Suppl S63-74.
2 Akriviadis EA, Xanthakis I, Navrozidou C, et al. Prevalence of cryoglobulinemia in chronic hepatitis C virus infection and response to treatment with interferon-alpha. J Clin Gastroenterol, 1997,25:612-618.
3 Fayyazi A, Schott P, Hartmann H, et al. Clinical, bio-chemical, and histological changes in hepatitis C virus infection-associated cryoglobulinemia. Z Gastroenterol, 1997,35:921-928.
, http://www.100md.com
4 Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: A membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis C virus. Am J Kidney Dis, 1995, 25: 361-369.
5 Hadziyannis SJ. Skin diseases associated with hepatitis C virus infection. J Eur Acad Dermatol Venereol, 1998,10:12-21.
(收稿：1998-10-05), http://www.100md.com