牙周炎动物模型的建立及技术关键
作者：王晓敏
单位：北京医科大学口腔医学院， 北京 100081
关键词：；牙周炎；动物；模型
牙体牙髓牙周病学杂志CHINESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY1999年 第9卷 第1期 Vol 于世凤 审校
中图号：R780.42 文献标识码：A 文章编号：1005-2593(1999)01-0089-03
牙周炎是一种感染性破坏性疾病，是造成成年人牙齿丧失的最主要原因。建立实验性牙周炎的动物模型，可为探讨牙周病炎症损害的病因及临床过程提供实验依据。并能检测药物的可能功效。
1 动物的选择
, 百拇医药
易感牙周炎的动物种属很多，包括大白鼠、地鼠、田鼠、猫、狗、家养雪貂、羊、小型猪和各种灵长类，其中狗、灵长类、鼠较常用于牙周炎模型的形成，灵长类除牙列大小差异外，每一型牙的数目、存在前牙间隙，以及牙和牙周的解剖与人的极为相似。其自发性和实验性牙周炎的临床*组织*微生物以及免疫学特性和人很相似，但由于价格昂贵，不易购买，难以进行大规模的实验研究。而鼠磨牙牙周组织的结构和组成与人的极为相似。唯一的主要区别是龈沟上皮为角化上皮，但细菌的代谢产物可通过结合上皮侵入结缔组织中。而且大鼠价格便宜，容易控制。最近，采用小型猪成功地建立了实验性牙周炎模型[1]，实验表明小型猪也有乳牙和恒牙两副牙列，牙的大小与人近似。而且价格相对较便宜，有较好的应用前景。
2 牙周炎的发病条件
局部因素：牙周炎是一种感染性疾病，菌斑在组织破坏过程中起主要作用。龈下菌斑的形成是发生牙周炎的基本条件，因为龈下菌斑主要为革兰氏阴性细菌，是厌氧生长、不分解糖和具有运动能力的微生物，毒性很强，其组成成分、代谢产物是极强的致病因子。
, 百拇医药
全身因素：在菌斑存在情况下，机体反应性的差别对牙周炎的发生发展起着重要作用。
为彻底了解牙周炎的发病机理，从不同角度建立了一系列牙周炎的动物模型。
局部因素：牙周炎是一种感染性疾病，菌斑在组织破坏过程中起主要作用。龈下菌斑的形成是发生牙周炎的基本条件，因为龈下菌斑主要为革兰氏阴性细菌，是厌氧生长、不分解糖和具有运动能力的微生物，毒性很强，其组成成分、代谢产物是极强的致病因子。
全身因素：在菌斑存在情况下，机体反应性的差别对牙周炎的发生发展起着重要作用。
为彻底了解牙周炎的发病机理，从不同角度建立了一系列牙周炎的动物模型。
3 动物模型的建立
3.1 局部因素诱导牙周炎形成
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3.1.1 通过饮食建立牙周炎模型
粗糙食物利于牙面自洁，而高糖粘性软食不利牙齿自洁，有利于牙菌斑和牙石堆积。龈上菌斑为龈下菌斑形成提供了细菌附着部位、生长条件以及较低的氧化还原电位。所以高糖饮食易致龈上菌斑形成，从而为龈下菌斑的形成，牙周炎的发生创造了条件。
Caillon等[2]用Keyes 2000(果糖56%，脱质奶粉28%，面粉6%，酵母4%，苜宿粉3%，动物肝粉1%，食盐2%及少量蔬菜)喂养地鼠，6周后，组织学示上皮细胞增生至釉牙骨质界下，有牙周袋形成，炎症区域白细胞浸润，血管腔隙增多，骨表面破骨细胞数目增多。提示Keyes 2000配方确能形成实验性牙周炎。Biancu等[3]给beagle狗喂饲软食：狗红肠、土豆粉、糖和水，3个月后发现，实验组与对照组相比有大量的菌斑和牙石堆积，牙龈缘退缩，牙槽嵴表面破骨细胞数目增多，随时间延长牙周炎加重。
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3.1.2 经口腔接种特异菌形成牙周炎
Chang等[4]用牙龈卟啉菌口腔接种建立了牙周炎动物模型，实验前4d，每只大白鼠给予抗菌素卡那霉素或安苄霉素20mg，每天1次以便抑制不利于牙龈卟啉菌定居生长的内源性细菌。给药3d后，用50g/L低粘性的碳氧甲基纤维素牙龈卟啉菌381悬液，经管饲使细菌涂于龈缘乃至整个口腔，每天1次，共3d。6周后发现，牙槽骨丧失明显高于对照组，特别是在磨牙的邻接面位置，说明单一的牙龈卟啉菌口腔接种能够诱导实验性牙周炎的发生。Ichie等[5]为研究中间型普里沃氏菌(prevotella intermedia)和核粒梭形杆菌(Fusobacterrium nucleatium)与各种牙周病的关系，使未感染特异菌的大鼠感染从青春期前牙周炎患者牙菌斑中分离的Prevotella intermedia YKd8和Fusobacterrium nucleatium, 以及从青少年牙周病人牙菌斑分离的致病菌牙龈卟啉菌。用微量吸管先行口腔接种粘性乳杆菌(Aviscosus)。随后分别重感染牙龈卟啉菌，Prevotella intermedia YKd8，FusobacteriumnucleatumYKZ5。为使致病菌易在口腔接种，接种前用抗菌素抑制内源性菌，随后饮食改为改良2000，即含有100g/L葡萄糖和60g/L蔗糖。4月后发现重感染的大鼠牙龈红肿，牙槽骨丧失明显高于单一感染Aviscosus所致病损，说明单一致病菌虽然能引起实验性牙周炎，但多种致病菌协同作用可加重病情进展和疾病的严重性。
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3.1.3 牙颈部结扎形成的牙周炎
在建立实验性牙周炎时，常用的结扎材料是丝线，为加重病情，常在丝线结扎的同时或配以涂菌或配以形成牙周炎食谱。也有用棉线、弹性橡皮圈、正畸用钢丝作为结扎材料的。
Fischer[6]用3.0丝线于实验牙牙颈部龈缘水平进行结扎。14d后，牙龈发红，水肿，触诊易出血；28d后，牙龈暗红，有自发性出血。对照侧牙龈组织正常。而PD在结扎14d后明显高于对照组，28d相对于14d PD值进一步增加。提示牙周炎症破坏随时间进展而加重。
Brunsvold等[7]在研究双磷酸盐对猴实验性牙周炎的作用时，形成实验性牙周炎的方法是用3.0丝线在猴下颌右侧磨牙和前磨牙的釉牙骨质界处结扎，对侧为对照组，两周后结扎牙都涂以从其它猴获得的牙龈卟啉菌，间隔两周后重复1次。目的是确保致病菌的存在。与对照组相比，8周时实验组的PD、GI、PLI明显升高，16周时骨密度丧失变化明显，说明丝线结扎和涂菌有效地诱导了牙周炎的发生。孟焕新等[1]采用牙线在小型猪实验牙(左右侧前磨牙和磨牙)牙颈部进行结扎，结扎线尽可能放入龈沟内。然后于颊侧龈沟内及结扎线上涂含棉纤维的混合菌(牙龈卟啉菌，变形链球菌，粘性放线菌)，结扎后第4周再次涂菌。以后隔周或每周涂菌，遇结扎线脱落重新结扎。在第11周拆除右侧牙的结扎线并停止右侧牙的涂菌；左侧牙保持结扎并继续涂菌。动物在结扎后第20周处死。结扎后4～8周时牙周袋加深，附着丧失，11～20周时牙周袋无进一步加深，牙龈出血指数不再增高。此外还观察到已形成的牙周病损在去结扎后3周内有一定的自愈性，用此模型观察药物疗效时应把自愈性考虑在内。为观察恒河猴实验性牙周炎的炎症介质的变化，Smith等[8]在实验开始前2周给左侧口腔以卫生保健措施，实验开始时饮食喂以潮湿炒面和软水果，左侧牙未施结扎作为自发性牙周炎侧，右侧牙用丝线在釉牙骨质界处结扎作为实验性牙周炎侧，每两周检查1次，有丝线脱失重结扎。结果显示结扎侧牙龈发红的平均百分位，探诊易出血的平均百分位，1个月后明显高于对照侧，而附着丧失和骨缺失在结扎后不久就明显高于对照侧。提示结扎+高糖软食形成的牙周炎，明显重于单一饮食所诱导的牙周炎。
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最近，有人为防止丝线结扎滑脱，用丝线结扎牙齿并在牙龈上缝2针固定，加高糖饮食的方法成功地诱导鼠牙形成牙周炎[9，10]。
总之，结扎起到菌斑固定器的作用，不同的结扎材料可能允许不同质和量的细菌围绕结扎线在牙表面生长，因而可能会影响所形成疾病的病程。不同粗细不同质量的结扎材料是否在同种动物结扎的同一时间内所引发疾病的病程相同，单一结扎，结扎+涂菌或结扎+高糖软食在同一种动物引起牙周炎的病程是否相同，有待进一步研究。
3.1.4 去除牙槽骨并植入牙石形成牙周炎
有人采用人工去除猴牙槽骨形成骨缺损，然后置入牙石的方法诱导牙周炎[11]。麻醉下沿牙齿近中邻面用702号牙钻磨去6～8mm深度的牙槽骨以形成V形骨下袋，宽度以刻度探测棒(扁形)可在其中自由转动为度，立即用人的新鲜牙石颗粒填满缺损区，覆瓣缝合敷塞制剂。1周后拆线。术后10个月发现手术牙局部牙龈红肿，牙周袋深6mm，易出血，X线示牙槽骨吸收，随即作再进入手术复查证实骨缺损存在，说明牙周炎模型已经建立，且病变与人相似。
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3.2 全身因素和局部因素结合形成的牙周炎
史凤芹等[12]为研究疾病局部因素和全身因素的关系将大白鼠分为4组：①对照组；②激素组；③激素+结扎组；④结扎组。结果肌注醋酸强的松龙动物都表现为肾虚的症状。虽然激素组有深部骨吸收现象，但牙槽嵴顶无变化。而激素+结扎组出现了极典型的牙周炎损害，牙间乳头糜烂坏死形成溃疡，牙龈纤维及牙周膜主纤维束排列紊乱，牙槽嵴顶及深部牙槽骨吸收，有牙周袋形成等，结扎组虽然有炎症破坏但未累及深部骨组织。杨新雪等[13]采用使大白鼠内分泌失调作为全身因素，即摘除卵巢或管喂甲状腺素片的方法，使大鼠内分泌失调，再辅以致牙周病食谱(高糖食料加大白鼠自身粪便)作为局部因素，造成强有力的致感染因子。病理组织切片示牙龈乳头有明显炎症，牙槽嵴顶吸收变低平，牙周纤维排列紊乱。而正常鼠饲以高糖饲料加粪便喂养仅能引起浅部组织的破坏。单纯摘除卵巢或喂甲状腺素片仅骨小梁稀疏无炎症变化。
综上所述，单纯全身因素的作用并不能形成牙周炎，局部刺激因素是致牙周炎的关键，全身因素可在局部刺激因素存在或已有炎症破坏的情况下加重病情的发展。
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参考文献
1 孟焕新，谢昊，陈智滨等. 小型猪实验性牙周炎的观察. 中华口腔医学杂志，1996，6：33
2 Caillon P, Saffar JL. Improvement of gingival and alveolar bone status inperiodontitis-affected hamsters treated with 15-methyl prostaglandin E1. J Periodont Res, 1994，29:138
3 Biancu S, Ericsson I, Lindhe J. Periodontal ligment tissue reaction to trauma and gingival inflammation: an experimental study in the beagle dod. J Clin Periodont, 1995，22:772
, 百拇医药
4 Chang KM, Ramamurthy NS, Mcnamara TF et al. Tetracyclines inhibit porphyromonas gingivalis-induced alveolar bone loss in rats by a non-antimicrobial mechanism. J Periodont Res, 1994，29:242
5 Ichie YM, Suzuki A, Kawabata K et al. Alveolar bone loss in rats infected with a strain of prevotella intermedia and fusobacterium nucleatum isolated from a child with prepubertal periodontitis. J Periodont, 1997，68:12
6 Fischer RG, Kling B. Clinical and histological evaluation of ligture-induced periodontitis in the donestic ferret. J Clin Perionont, 1994，21:230
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7 Brunsvold AM, Chaves ES, Wornman KS et al. Effects of a bisphosphonate on experimental periodontitis in monkeys. J Perionont, 1992，63:825
8 Smith MA, Braswell LD, Collins JG et al. Changes in inflammatory mediaors in experimental periodontitis in the rhesus monkey infect. Immun, 1993. 1453
9 陈铁楼，周以钧，吴织芬. 豚鼠实验性牙周炎形成的初步研究. 上海口腔医学，1995，4：38
10 陈铁楼，李秦，周以钧. 大鼠实验性牙周炎动物模型研究. 临床口腔医学杂志，1996，12：204
11 彭式韫，周以钧，汪阿东等. 牙周炎动物模型及其翻瓣术的愈合情况. 口腔医学，1990，10：190
12 史凤芹，于世凤，庞淑珍. 牙周炎动物模型初步研究. 中华口腔医学杂志，1994，29：50
13 杨新雪，贾问矩，仝月华等. 牙周炎动物模型的研究. 实用口腔医学杂志，1990，6：6
收稿日期：1997-12-01
修回日期：1998-06-01, 百拇医药
单位：北京医科大学口腔医学院， 北京 100081
关键词：；牙周炎；动物；模型
牙体牙髓牙周病学杂志CHINESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY1999年 第9卷 第1期 Vol 于世凤 审校
中图号：R780.42 文献标识码：A 文章编号：1005-2593(1999)01-0089-03
牙周炎是一种感染性破坏性疾病，是造成成年人牙齿丧失的最主要原因。建立实验性牙周炎的动物模型，可为探讨牙周病炎症损害的病因及临床过程提供实验依据。并能检测药物的可能功效。
1 动物的选择
, 百拇医药
易感牙周炎的动物种属很多，包括大白鼠、地鼠、田鼠、猫、狗、家养雪貂、羊、小型猪和各种灵长类，其中狗、灵长类、鼠较常用于牙周炎模型的形成，灵长类除牙列大小差异外，每一型牙的数目、存在前牙间隙，以及牙和牙周的解剖与人的极为相似。其自发性和实验性牙周炎的临床*组织*微生物以及免疫学特性和人很相似，但由于价格昂贵，不易购买，难以进行大规模的实验研究。而鼠磨牙牙周组织的结构和组成与人的极为相似。唯一的主要区别是龈沟上皮为角化上皮，但细菌的代谢产物可通过结合上皮侵入结缔组织中。而且大鼠价格便宜，容易控制。最近，采用小型猪成功地建立了实验性牙周炎模型[1]，实验表明小型猪也有乳牙和恒牙两副牙列，牙的大小与人近似。而且价格相对较便宜，有较好的应用前景。
2 牙周炎的发病条件
局部因素：牙周炎是一种感染性疾病，菌斑在组织破坏过程中起主要作用。龈下菌斑的形成是发生牙周炎的基本条件，因为龈下菌斑主要为革兰氏阴性细菌，是厌氧生长、不分解糖和具有运动能力的微生物，毒性很强，其组成成分、代谢产物是极强的致病因子。
, 百拇医药
全身因素：在菌斑存在情况下，机体反应性的差别对牙周炎的发生发展起着重要作用。
为彻底了解牙周炎的发病机理，从不同角度建立了一系列牙周炎的动物模型。
局部因素：牙周炎是一种感染性疾病，菌斑在组织破坏过程中起主要作用。龈下菌斑的形成是发生牙周炎的基本条件，因为龈下菌斑主要为革兰氏阴性细菌，是厌氧生长、不分解糖和具有运动能力的微生物，毒性很强，其组成成分、代谢产物是极强的致病因子。
全身因素：在菌斑存在情况下，机体反应性的差别对牙周炎的发生发展起着重要作用。
为彻底了解牙周炎的发病机理，从不同角度建立了一系列牙周炎的动物模型。
3 动物模型的建立
3.1 局部因素诱导牙周炎形成
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3.1.1 通过饮食建立牙周炎模型
粗糙食物利于牙面自洁，而高糖粘性软食不利牙齿自洁，有利于牙菌斑和牙石堆积。龈上菌斑为龈下菌斑形成提供了细菌附着部位、生长条件以及较低的氧化还原电位。所以高糖饮食易致龈上菌斑形成，从而为龈下菌斑的形成，牙周炎的发生创造了条件。
Caillon等[2]用Keyes 2000(果糖56%，脱质奶粉28%，面粉6%，酵母4%，苜宿粉3%，动物肝粉1%，食盐2%及少量蔬菜)喂养地鼠，6周后，组织学示上皮细胞增生至釉牙骨质界下，有牙周袋形成，炎症区域白细胞浸润，血管腔隙增多，骨表面破骨细胞数目增多。提示Keyes 2000配方确能形成实验性牙周炎。Biancu等[3]给beagle狗喂饲软食：狗红肠、土豆粉、糖和水，3个月后发现，实验组与对照组相比有大量的菌斑和牙石堆积，牙龈缘退缩，牙槽嵴表面破骨细胞数目增多，随时间延长牙周炎加重。
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3.1.2 经口腔接种特异菌形成牙周炎
Chang等[4]用牙龈卟啉菌口腔接种建立了牙周炎动物模型，实验前4d，每只大白鼠给予抗菌素卡那霉素或安苄霉素20mg，每天1次以便抑制不利于牙龈卟啉菌定居生长的内源性细菌。给药3d后，用50g/L低粘性的碳氧甲基纤维素牙龈卟啉菌381悬液，经管饲使细菌涂于龈缘乃至整个口腔，每天1次，共3d。6周后发现，牙槽骨丧失明显高于对照组，特别是在磨牙的邻接面位置，说明单一的牙龈卟啉菌口腔接种能够诱导实验性牙周炎的发生。Ichie等[5]为研究中间型普里沃氏菌(prevotella intermedia)和核粒梭形杆菌(Fusobacterrium nucleatium)与各种牙周病的关系，使未感染特异菌的大鼠感染从青春期前牙周炎患者牙菌斑中分离的Prevotella intermedia YKd8和Fusobacterrium nucleatium, 以及从青少年牙周病人牙菌斑分离的致病菌牙龈卟啉菌。用微量吸管先行口腔接种粘性乳杆菌(Aviscosus)。随后分别重感染牙龈卟啉菌，Prevotella intermedia YKd8，FusobacteriumnucleatumYKZ5。为使致病菌易在口腔接种，接种前用抗菌素抑制内源性菌，随后饮食改为改良2000，即含有100g/L葡萄糖和60g/L蔗糖。4月后发现重感染的大鼠牙龈红肿，牙槽骨丧失明显高于单一感染Aviscosus所致病损，说明单一致病菌虽然能引起实验性牙周炎，但多种致病菌协同作用可加重病情进展和疾病的严重性。
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3.1.3 牙颈部结扎形成的牙周炎
在建立实验性牙周炎时，常用的结扎材料是丝线，为加重病情，常在丝线结扎的同时或配以涂菌或配以形成牙周炎食谱。也有用棉线、弹性橡皮圈、正畸用钢丝作为结扎材料的。
Fischer[6]用3.0丝线于实验牙牙颈部龈缘水平进行结扎。14d后，牙龈发红，水肿，触诊易出血；28d后，牙龈暗红，有自发性出血。对照侧牙龈组织正常。而PD在结扎14d后明显高于对照组，28d相对于14d PD值进一步增加。提示牙周炎症破坏随时间进展而加重。
Brunsvold等[7]在研究双磷酸盐对猴实验性牙周炎的作用时，形成实验性牙周炎的方法是用3.0丝线在猴下颌右侧磨牙和前磨牙的釉牙骨质界处结扎，对侧为对照组，两周后结扎牙都涂以从其它猴获得的牙龈卟啉菌，间隔两周后重复1次。目的是确保致病菌的存在。与对照组相比，8周时实验组的PD、GI、PLI明显升高，16周时骨密度丧失变化明显，说明丝线结扎和涂菌有效地诱导了牙周炎的发生。孟焕新等[1]采用牙线在小型猪实验牙(左右侧前磨牙和磨牙)牙颈部进行结扎，结扎线尽可能放入龈沟内。然后于颊侧龈沟内及结扎线上涂含棉纤维的混合菌(牙龈卟啉菌，变形链球菌，粘性放线菌)，结扎后第4周再次涂菌。以后隔周或每周涂菌，遇结扎线脱落重新结扎。在第11周拆除右侧牙的结扎线并停止右侧牙的涂菌；左侧牙保持结扎并继续涂菌。动物在结扎后第20周处死。结扎后4～8周时牙周袋加深，附着丧失，11～20周时牙周袋无进一步加深，牙龈出血指数不再增高。此外还观察到已形成的牙周病损在去结扎后3周内有一定的自愈性，用此模型观察药物疗效时应把自愈性考虑在内。为观察恒河猴实验性牙周炎的炎症介质的变化，Smith等[8]在实验开始前2周给左侧口腔以卫生保健措施，实验开始时饮食喂以潮湿炒面和软水果，左侧牙未施结扎作为自发性牙周炎侧，右侧牙用丝线在釉牙骨质界处结扎作为实验性牙周炎侧，每两周检查1次，有丝线脱失重结扎。结果显示结扎侧牙龈发红的平均百分位，探诊易出血的平均百分位，1个月后明显高于对照侧，而附着丧失和骨缺失在结扎后不久就明显高于对照侧。提示结扎+高糖软食形成的牙周炎，明显重于单一饮食所诱导的牙周炎。
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最近，有人为防止丝线结扎滑脱，用丝线结扎牙齿并在牙龈上缝2针固定，加高糖饮食的方法成功地诱导鼠牙形成牙周炎[9，10]。
总之，结扎起到菌斑固定器的作用，不同的结扎材料可能允许不同质和量的细菌围绕结扎线在牙表面生长，因而可能会影响所形成疾病的病程。不同粗细不同质量的结扎材料是否在同种动物结扎的同一时间内所引发疾病的病程相同，单一结扎，结扎+涂菌或结扎+高糖软食在同一种动物引起牙周炎的病程是否相同，有待进一步研究。
3.1.4 去除牙槽骨并植入牙石形成牙周炎
有人采用人工去除猴牙槽骨形成骨缺损，然后置入牙石的方法诱导牙周炎[11]。麻醉下沿牙齿近中邻面用702号牙钻磨去6～8mm深度的牙槽骨以形成V形骨下袋，宽度以刻度探测棒(扁形)可在其中自由转动为度，立即用人的新鲜牙石颗粒填满缺损区，覆瓣缝合敷塞制剂。1周后拆线。术后10个月发现手术牙局部牙龈红肿，牙周袋深6mm，易出血，X线示牙槽骨吸收，随即作再进入手术复查证实骨缺损存在，说明牙周炎模型已经建立，且病变与人相似。
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3.2 全身因素和局部因素结合形成的牙周炎
史凤芹等[12]为研究疾病局部因素和全身因素的关系将大白鼠分为4组：①对照组；②激素组；③激素+结扎组；④结扎组。结果肌注醋酸强的松龙动物都表现为肾虚的症状。虽然激素组有深部骨吸收现象，但牙槽嵴顶无变化。而激素+结扎组出现了极典型的牙周炎损害，牙间乳头糜烂坏死形成溃疡，牙龈纤维及牙周膜主纤维束排列紊乱，牙槽嵴顶及深部牙槽骨吸收，有牙周袋形成等，结扎组虽然有炎症破坏但未累及深部骨组织。杨新雪等[13]采用使大白鼠内分泌失调作为全身因素，即摘除卵巢或管喂甲状腺素片的方法，使大鼠内分泌失调，再辅以致牙周病食谱(高糖食料加大白鼠自身粪便)作为局部因素，造成强有力的致感染因子。病理组织切片示牙龈乳头有明显炎症，牙槽嵴顶吸收变低平，牙周纤维排列紊乱。而正常鼠饲以高糖饲料加粪便喂养仅能引起浅部组织的破坏。单纯摘除卵巢或喂甲状腺素片仅骨小梁稀疏无炎症变化。
综上所述，单纯全身因素的作用并不能形成牙周炎，局部刺激因素是致牙周炎的关键，全身因素可在局部刺激因素存在或已有炎症破坏的情况下加重病情的发展。
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参考文献
1 孟焕新，谢昊，陈智滨等. 小型猪实验性牙周炎的观察. 中华口腔医学杂志，1996，6：33
2 Caillon P, Saffar JL. Improvement of gingival and alveolar bone status inperiodontitis-affected hamsters treated with 15-methyl prostaglandin E1. J Periodont Res, 1994，29:138
3 Biancu S, Ericsson I, Lindhe J. Periodontal ligment tissue reaction to trauma and gingival inflammation: an experimental study in the beagle dod. J Clin Periodont, 1995，22:772
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4 Chang KM, Ramamurthy NS, Mcnamara TF et al. Tetracyclines inhibit porphyromonas gingivalis-induced alveolar bone loss in rats by a non-antimicrobial mechanism. J Periodont Res, 1994，29:242
5 Ichie YM, Suzuki A, Kawabata K et al. Alveolar bone loss in rats infected with a strain of prevotella intermedia and fusobacterium nucleatum isolated from a child with prepubertal periodontitis. J Periodont, 1997，68:12
6 Fischer RG, Kling B. Clinical and histological evaluation of ligture-induced periodontitis in the donestic ferret. J Clin Perionont, 1994，21:230
, http://www.100md.com
7 Brunsvold AM, Chaves ES, Wornman KS et al. Effects of a bisphosphonate on experimental periodontitis in monkeys. J Perionont, 1992，63:825
8 Smith MA, Braswell LD, Collins JG et al. Changes in inflammatory mediaors in experimental periodontitis in the rhesus monkey infect. Immun, 1993. 1453
9 陈铁楼，周以钧，吴织芬. 豚鼠实验性牙周炎形成的初步研究. 上海口腔医学，1995，4：38
10 陈铁楼，李秦，周以钧. 大鼠实验性牙周炎动物模型研究. 临床口腔医学杂志，1996，12：204
11 彭式韫，周以钧，汪阿东等. 牙周炎动物模型及其翻瓣术的愈合情况. 口腔医学，1990，10：190
12 史凤芹，于世凤，庞淑珍. 牙周炎动物模型初步研究. 中华口腔医学杂志，1994，29：50
13 杨新雪，贾问矩，仝月华等. 牙周炎动物模型的研究. 实用口腔医学杂志，1990，6：6
收稿日期：1997-12-01
修回日期：1998-06-01, 百拇医药