角膜移植术后免疫排斥反应临床研究△
作者：林跃生 陈家祺 孔丽萍
单位：510060 广州，中山医科大学中山眼科中心
关键词：角膜；排斥反应；外科手术；角膜移植
眼科新进展990103 摘要 目的 确立角膜移植术后免疫排斥反应的有效防治策略。方法 对穿透性角膜移植术后发生免疫排斥反应的86例(100只眼)进行回顾性总结。结果 统计分析结果表明：血管化角膜、大植片移植、植床术前的活动性炎症、偏中心移植、多次移植、联合手术均应视为穿透角膜移植术后免疫排斥反应的高危因素，而移植片上皮反复脱落、旧病复发、术眼再次手术、缝线松解与拆线等可能是诱导排斥反应发生的促发因素。结论 从分子水平减少供受体间的抗原差异、研制新一代高效安全的免疫抑制剂、创造免疫耐度的理想环境可能是控制高危角膜移植免疫排斥反应的有效措施。
Clinical Studies on immune rejection following keratoplasty
, http://www.100md.com
LIN Yue-Sheng,CHEN Jia-Qi,KONG Li-Ping
From the Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-San University of Medical Sciences,Guangzhou 510060,China
Abstract Objective To determine the preventive measure against immune rejection after PKP.Methods Clinical analysis of 86 Cases (100 eyes) of immune rejection after PKP were studied.Results It was revealed that corneal vascularization,large graft,previous keratifis,eccentric graft,second graft and risk factors for corneal graft rejection.Prorking factors were described as an epithelium falling,corneal disease recuring,repeating grafting and the removing of the suture.Conclusion Reducing differences of antigen between donors at molecular level,developing more effective immune restraining drug and creating good environment of immune tolerant may be good measures for controlling graft rejection.
, 百拇医药
Key words cornea;rejection;surgery;keratoplasty 角膜移植是角膜盲的唯一复明手段，角膜移植术后免疫排斥反应是导致移植失败的主要并发症。为了进一步寻找角膜移植术后免疫排斥反应的有效防治策略，我们对86例(100只眼)穿透性角膜移植术后免疫排斥反应病例进行回顾性总结分析。
1 材料与方法
1.1 一般资料 本组病例均为1988年～1995年在我院角膜病科施穿透性角膜移植术后发生免疫排斥反应病人，共86例100只眼，其中男52例64只眼，女34例36只眼；年龄0.5～83a平均为36.25a，平均随访27mo。
1.2 角膜盲原因 分析本组病例发现，目前角膜盲的主要原因仍是感染性角膜病及化学伤，其次是大泡性角膜病变(见表1)。
表1 角膜盲原因
, 百拇医药
Table 1 Cause of corneal blind Cause
No.of eye
%
Herpes keratitis
36
36
Chemical hurt
21
21
Bullaus keratitis
12
12
, 百拇医药
Explosion injury
10
10
Bacterial keratitis
9
9
Fungal keratitis
8
8
Corneal degeneration
2
2
, 百拇医药
Others
2
2
1.3 术前移植床的新生血管程度 术前角膜移植床新生血管占1个象限定为“+”，占2个象限定为“++”，占3个象限定为“+++”，全角膜缘新生血管定为“+++”(见表2)。
表2 角膜血管化程度及术后排斥反应发生时间
Table 2 Degree of vascularization andtime of rejection after PKP
Vascularization
No.of eye
Mean time of rejeition after PKP(wk)
, 百拇医药
+
9
18.5
++
18
13.0
+++
24
10.25
++++
49
5.5
1.4角膜移植手术 常规局部麻醉，植片比植孔直径大0.25～0.50mm，10-0尼龙线作间断或连续缝合，术毕Healon或平衡液重建前房。
, http://www.100md.com
1.5 移植片直径及移植孔位置 本组病例中植片直径≥8.0mm者占71%；34%的病例移植孔出现偏中心现象(见表3)。
表3 角膜移植片直径及移植孔位置
Table 3 Graft sige and sifuation of frephine
Diameter of graft
(mm)
No.of eye
Distance between
trephine to Limus(mm)
No.of eye
, http://www.100md.com
7.2～7.7
29
<1.0
17
8.0～8.15
54
1.0～2.0
11
≥9.0
17
>2.0
6
1.6 再移植病例 本组100只眼中，有39只眼为再移植患眼，其中2次移植26只眼，3次移植8只眼，4次移植3只眼，5次移植1只眼，6次移植1只眼。
, 百拇医药
1.7 手术方式 100只眼中有63只眼进行联合手术，其中PKP+ECCE术者17眼，占17%，PKP+ECCE+IOL术者9眼，占9%，PKP+Trabeculectomy术者14眼，占14%，PKP+ECCE+PPV术者23眼，占23%；37只眼行单纯PKP手术(见表4)。
表4 手术方式
Table 4 Mode of associated operation
Operation
No.of eye
%
PKP
37
37
, http://www.100md.com
PKP+ECCE
17
17
PKP+ECCE+IOL
9
9
PKP+Trabeculectomy
14
14
PKP+ECCE+PPV
23
23
1.8 双侧移植病例 本组病例中，双眼移植14例(28只眼)。
, 百拇医药
2 结果
2.1 术后排斥反应发生的时间 术后排斥反应出现时间跨度为术后18d～16mo，86%的病例在术后3mo以内发生排斥反应。一般术前角膜血管化程度越严重，术后出现排斥反应的时间越早，后果也越严重(见表2)。
2.2 排斥后移植片的最终命运 100只眼出现排斥反应，部分患者经及时处理仍可得到有效的控制，移植片保持透明或半透明者31只眼(占31%)。
2.3 术后其它并发症 本组病例中，除出现排斥反应外，术后其它并发症主要是伤口漏水、前房出血、移植片上皮愈合不良、旧病复发、继发性青光眼等(见表5)。
表5 术后主要并发症
Table 5 Postoperation Compliocation
, 百拇医药
Complication
No.of eye
%
Woune leaking
7
7
Epithelium revival failling
18
18
Recuring corneal disease
21
21
, 百拇医药
Second glaucoma
27
27
Hyphema
5
5
3 讨论
自1905年Edward Zirm成功地进行人类第1例同种异体穿透性角膜移植手术以来，角膜移植术后免疫排斥反应一直是导致移植失败的主要并发症[1]。近20a来，随着免疫学及分子生物学的进展，有关角膜移植免疫排斥反应的基础及临床研究取得了长足进步，但时至今日，其确切的病理机制以及临床上所面临的许多挑战仍是悬而未决的课题。进一步探讨角膜移植术后免疫排斥反应的发生机理，从根本上寻找有效的防治策略具有十分重要的意义。
, 百拇医药
通过本组病例研究表明，角膜新生血管是造成角膜“免疫赦免”机制破坏的主要因素，角膜移植术后免疫排斥反应的发生率与角膜植床的血管化程度成正相关关系[2，3]。本组病例的总结分析结果同样表明，术前角膜血管化程度越严重，术后发生排斥反应的时间越早，发生率越高，预后也越差。另外，本研究也发现，即使术前角膜没有或很少新生血管的病例，术后仍可出现排斥反应。因此说明角膜新生血管不是角膜移植术后诱发排斥反应的唯一因素，角膜移植免疫排斥反应的触发机理可能是多因素参与的复杂过程[4]。由于目前仍未找到可以有效消除角膜新生血管的措施，植床新生血管仍是威胁角膜移植片存亡的主要因素。因此，术前及术后采取有效的措施(如治疗原发病、使用CSA、激光光凝等)减少植床新生血管仍是抑制术后排斥反应的重要手段。
角膜移植术后免疫排斥反应的产生与术前角膜盲的原因有着密切关系，化学伤、爆炸伤、联合手术、角膜活动性炎症的角膜移植，术后出现排斥反应的机率明显增加，这可能与这类患眼角膜新生血管多、眼前段炎症介质增加、术后其它并发症多等因素有关。所有这些因素或是破坏角膜免疫赦免现象，或是影响前房免疫相关偏离现象，从而增加移植抗原与受体免疫系统的沟通机会，触发一系列免疫反应[5]。因此，针对这些患眼，术前应对其排斥反应的发生有充分的认识，正确处理原发病、准确把握手术时机、选择适当的手术方式、术前应用抗排斥药物均可在一定程度上降低术眼排斥反应的发生率。
, 百拇医药
移植片的大小以及移植孔的位置与角膜移植术后排斥反应的发生有着密切的关系，一般认为当移植孔直径≥8.0mm时，穿透角膜移植术后免疫排斥反应的发生率明显增加，本组病例中便有71%的患眼移植孔直径大于8.0mm。偏中心移植其术后排斥反应的危险系数随着植孔边缘与角膜缘的距离呈负相关关系，本组病例中37%的患眼为偏中心移植。已完成的研究表明，HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原在角膜不同部位分布数量各异，越接近周边部其抗原成份越多，因而在一定程度上解释了上述临床现象[6，7]。
再次移植使移植抗原的数量与种类增加、植床的血管化程度加重、眼内正常生理机制进一步破坏，从而使排斥反应发生率明显增加[8]。在本组病例中，2次以上再移植患眼占39%，其中最多的患眼先后进行了6次角膜移植，而每次都因排斥反应而告失败。上述现象提示，对于再移植患眼，术后排斥反应的监护措施应格外重视，早期的诊断与治疗仍可使部分患眼的排斥反应得到及时有效的控制，从而降低再次移植的机会，提高角膜移植手术的成功率。
, 百拇医药
△ 本研究承卫生部课题基金(961122)，广东省自然科学基金(960145)及广东省重点科技攻关项目(962205004)资助
作者简介 林跃生，男，37岁，副教授，硕士研究生导师。1978年考入中山医学院医学系，1983年毕业后分配于中山眼科中心从事眼科学的医教研。经过15年的辛勤耕作，目前已成为中山眼科中心角膜病科的优秀业务骨干，尤其在角膜病的防治研究、角膜移植手术及角膜屈光手术领域取得巨大的成就。近5年主持大学以上的科研课题5项，参与3个部委级重大科研课题；在国家Ⅰ、Ⅱ类学术期刊上以第1作者发表学术论著25篇，参与3部学术专著的撰写；获得第一完成人的部委级科研成果3项，国家科技进步奖2项。
参考文献
[1]Polack RM.Corneal transplantation.Now York:Grune and Stratton 1977∶201-203.
, 百拇医药
[2]Boisjoly HM,Bernard PM,Duke I,et al.Effect of factors unrelated to tissue matching on corneal transplant endothelial rejection.Am J Ophthalmol 1989;107∶647-648.
[3]Cobo LM,Loster DJ,Rice NSC,et al.Prognosis and management of corneal transplantation for berpes keratitis.Arch Ophthalmol 1980;98∶1755-1758.
[4]孙秉基，徐锦堂.角膜病的理论基础与临床.北京：科学文献出版社1994∶78-82.
[5]Stewen E,Wilson MD,Herbert E,et al.Graft failure after penetrating keratiplasty.Surv Ophthalmol 1990;34∶325-330.
, 百拇医药
[6]Fujikawa LS,Lolvin RB,Bhan HK,et al.Expressioo of HLA A/B/C and -DQ locus antigens an epithelial,stromol,and endothelial cells of human corneas.Cornea 1982;1∶213-217.
[7]Volker-Dieben HJM,Kok-van Alphen CL,Lansbergen A,et al.Different influences on corneal graft survival in 539 transplants.Acta Ophthalmol 1984;25∶1217-1221.
[8]Gebhardt BM.The effect of tissue dose and site of grafting on immunity to corneal antigens.Am J Ophthalmol 1988;105∶686-689.
收稿 1998-02-18 修回 1998-04-20
Accepted for publication Feb 18,1998, http://www.100md.com
单位：510060 广州，中山医科大学中山眼科中心
关键词：角膜；排斥反应；外科手术；角膜移植
眼科新进展990103 摘要 目的 确立角膜移植术后免疫排斥反应的有效防治策略。方法 对穿透性角膜移植术后发生免疫排斥反应的86例(100只眼)进行回顾性总结。结果 统计分析结果表明：血管化角膜、大植片移植、植床术前的活动性炎症、偏中心移植、多次移植、联合手术均应视为穿透角膜移植术后免疫排斥反应的高危因素，而移植片上皮反复脱落、旧病复发、术眼再次手术、缝线松解与拆线等可能是诱导排斥反应发生的促发因素。结论 从分子水平减少供受体间的抗原差异、研制新一代高效安全的免疫抑制剂、创造免疫耐度的理想环境可能是控制高危角膜移植免疫排斥反应的有效措施。
Clinical Studies on immune rejection following keratoplasty
, http://www.100md.com
LIN Yue-Sheng,CHEN Jia-Qi,KONG Li-Ping
From the Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-San University of Medical Sciences,Guangzhou 510060,China
Abstract Objective To determine the preventive measure against immune rejection after PKP.Methods Clinical analysis of 86 Cases (100 eyes) of immune rejection after PKP were studied.Results It was revealed that corneal vascularization,large graft,previous keratifis,eccentric graft,second graft and risk factors for corneal graft rejection.Prorking factors were described as an epithelium falling,corneal disease recuring,repeating grafting and the removing of the suture.Conclusion Reducing differences of antigen between donors at molecular level,developing more effective immune restraining drug and creating good environment of immune tolerant may be good measures for controlling graft rejection.
, 百拇医药
Key words cornea;rejection;surgery;keratoplasty 角膜移植是角膜盲的唯一复明手段，角膜移植术后免疫排斥反应是导致移植失败的主要并发症。为了进一步寻找角膜移植术后免疫排斥反应的有效防治策略，我们对86例(100只眼)穿透性角膜移植术后免疫排斥反应病例进行回顾性总结分析。
1 材料与方法
1.1 一般资料 本组病例均为1988年～1995年在我院角膜病科施穿透性角膜移植术后发生免疫排斥反应病人，共86例100只眼，其中男52例64只眼，女34例36只眼；年龄0.5～83a平均为36.25a，平均随访27mo。
1.2 角膜盲原因 分析本组病例发现，目前角膜盲的主要原因仍是感染性角膜病及化学伤，其次是大泡性角膜病变(见表1)。
表1 角膜盲原因
, 百拇医药
Table 1 Cause of corneal blind Cause
No.of eye
%
Herpes keratitis
36
36
Chemical hurt
21
21
Bullaus keratitis
12
12
, 百拇医药
Explosion injury
10
10
Bacterial keratitis
9
9
Fungal keratitis
8
8
Corneal degeneration
2
2
, 百拇医药
Others
2
2
1.3 术前移植床的新生血管程度 术前角膜移植床新生血管占1个象限定为“+”，占2个象限定为“++”，占3个象限定为“+++”，全角膜缘新生血管定为“+++”(见表2)。
表2 角膜血管化程度及术后排斥反应发生时间
Table 2 Degree of vascularization andtime of rejection after PKP
Vascularization
No.of eye
Mean time of rejeition after PKP(wk)
, 百拇医药
+
9
18.5
++
18
13.0
+++
24
10.25
++++
49
5.5
1.4角膜移植手术 常规局部麻醉，植片比植孔直径大0.25～0.50mm，10-0尼龙线作间断或连续缝合，术毕Healon或平衡液重建前房。
, http://www.100md.com
1.5 移植片直径及移植孔位置 本组病例中植片直径≥8.0mm者占71%；34%的病例移植孔出现偏中心现象(见表3)。
表3 角膜移植片直径及移植孔位置
Table 3 Graft sige and sifuation of frephine
Diameter of graft
(mm)
No.of eye
Distance between
trephine to Limus(mm)
No.of eye
, http://www.100md.com
7.2～7.7
29
<1.0
17
8.0～8.15
54
1.0～2.0
11
≥9.0
17
>2.0
6
1.6 再移植病例 本组100只眼中，有39只眼为再移植患眼，其中2次移植26只眼，3次移植8只眼，4次移植3只眼，5次移植1只眼，6次移植1只眼。
, 百拇医药
1.7 手术方式 100只眼中有63只眼进行联合手术，其中PKP+ECCE术者17眼，占17%，PKP+ECCE+IOL术者9眼，占9%，PKP+Trabeculectomy术者14眼，占14%，PKP+ECCE+PPV术者23眼，占23%；37只眼行单纯PKP手术(见表4)。
表4 手术方式
Table 4 Mode of associated operation
Operation
No.of eye
%
PKP
37
37
, http://www.100md.com
PKP+ECCE
17
17
PKP+ECCE+IOL
9
9
PKP+Trabeculectomy
14
14
PKP+ECCE+PPV
23
23
1.8 双侧移植病例 本组病例中，双眼移植14例(28只眼)。
, 百拇医药
2 结果
2.1 术后排斥反应发生的时间 术后排斥反应出现时间跨度为术后18d～16mo，86%的病例在术后3mo以内发生排斥反应。一般术前角膜血管化程度越严重，术后出现排斥反应的时间越早，后果也越严重(见表2)。
2.2 排斥后移植片的最终命运 100只眼出现排斥反应，部分患者经及时处理仍可得到有效的控制，移植片保持透明或半透明者31只眼(占31%)。
2.3 术后其它并发症 本组病例中，除出现排斥反应外，术后其它并发症主要是伤口漏水、前房出血、移植片上皮愈合不良、旧病复发、继发性青光眼等(见表5)。
表5 术后主要并发症
Table 5 Postoperation Compliocation
, 百拇医药
Complication
No.of eye
%
Woune leaking
7
7
Epithelium revival failling
18
18
Recuring corneal disease
21
21
, 百拇医药
Second glaucoma
27
27
Hyphema
5
5
3 讨论
自1905年Edward Zirm成功地进行人类第1例同种异体穿透性角膜移植手术以来，角膜移植术后免疫排斥反应一直是导致移植失败的主要并发症[1]。近20a来，随着免疫学及分子生物学的进展，有关角膜移植免疫排斥反应的基础及临床研究取得了长足进步，但时至今日，其确切的病理机制以及临床上所面临的许多挑战仍是悬而未决的课题。进一步探讨角膜移植术后免疫排斥反应的发生机理，从根本上寻找有效的防治策略具有十分重要的意义。
, 百拇医药
通过本组病例研究表明，角膜新生血管是造成角膜“免疫赦免”机制破坏的主要因素，角膜移植术后免疫排斥反应的发生率与角膜植床的血管化程度成正相关关系[2，3]。本组病例的总结分析结果同样表明，术前角膜血管化程度越严重，术后发生排斥反应的时间越早，发生率越高，预后也越差。另外，本研究也发现，即使术前角膜没有或很少新生血管的病例，术后仍可出现排斥反应。因此说明角膜新生血管不是角膜移植术后诱发排斥反应的唯一因素，角膜移植免疫排斥反应的触发机理可能是多因素参与的复杂过程[4]。由于目前仍未找到可以有效消除角膜新生血管的措施，植床新生血管仍是威胁角膜移植片存亡的主要因素。因此，术前及术后采取有效的措施(如治疗原发病、使用CSA、激光光凝等)减少植床新生血管仍是抑制术后排斥反应的重要手段。
角膜移植术后免疫排斥反应的产生与术前角膜盲的原因有着密切关系，化学伤、爆炸伤、联合手术、角膜活动性炎症的角膜移植，术后出现排斥反应的机率明显增加，这可能与这类患眼角膜新生血管多、眼前段炎症介质增加、术后其它并发症多等因素有关。所有这些因素或是破坏角膜免疫赦免现象，或是影响前房免疫相关偏离现象，从而增加移植抗原与受体免疫系统的沟通机会，触发一系列免疫反应[5]。因此，针对这些患眼，术前应对其排斥反应的发生有充分的认识，正确处理原发病、准确把握手术时机、选择适当的手术方式、术前应用抗排斥药物均可在一定程度上降低术眼排斥反应的发生率。
, 百拇医药
移植片的大小以及移植孔的位置与角膜移植术后排斥反应的发生有着密切的关系，一般认为当移植孔直径≥8.0mm时，穿透角膜移植术后免疫排斥反应的发生率明显增加，本组病例中便有71%的患眼移植孔直径大于8.0mm。偏中心移植其术后排斥反应的危险系数随着植孔边缘与角膜缘的距离呈负相关关系，本组病例中37%的患眼为偏中心移植。已完成的研究表明，HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原在角膜不同部位分布数量各异，越接近周边部其抗原成份越多，因而在一定程度上解释了上述临床现象[6，7]。
再次移植使移植抗原的数量与种类增加、植床的血管化程度加重、眼内正常生理机制进一步破坏，从而使排斥反应发生率明显增加[8]。在本组病例中，2次以上再移植患眼占39%，其中最多的患眼先后进行了6次角膜移植，而每次都因排斥反应而告失败。上述现象提示，对于再移植患眼，术后排斥反应的监护措施应格外重视，早期的诊断与治疗仍可使部分患眼的排斥反应得到及时有效的控制，从而降低再次移植的机会，提高角膜移植手术的成功率。
, 百拇医药
△ 本研究承卫生部课题基金(961122)，广东省自然科学基金(960145)及广东省重点科技攻关项目(962205004)资助
作者简介 林跃生，男，37岁，副教授，硕士研究生导师。1978年考入中山医学院医学系，1983年毕业后分配于中山眼科中心从事眼科学的医教研。经过15年的辛勤耕作，目前已成为中山眼科中心角膜病科的优秀业务骨干，尤其在角膜病的防治研究、角膜移植手术及角膜屈光手术领域取得巨大的成就。近5年主持大学以上的科研课题5项，参与3个部委级重大科研课题；在国家Ⅰ、Ⅱ类学术期刊上以第1作者发表学术论著25篇，参与3部学术专著的撰写；获得第一完成人的部委级科研成果3项，国家科技进步奖2项。
参考文献
[1]Polack RM.Corneal transplantation.Now York:Grune and Stratton 1977∶201-203.
, 百拇医药
[2]Boisjoly HM,Bernard PM,Duke I,et al.Effect of factors unrelated to tissue matching on corneal transplant endothelial rejection.Am J Ophthalmol 1989;107∶647-648.
[3]Cobo LM,Loster DJ,Rice NSC,et al.Prognosis and management of corneal transplantation for berpes keratitis.Arch Ophthalmol 1980;98∶1755-1758.
[4]孙秉基，徐锦堂.角膜病的理论基础与临床.北京：科学文献出版社1994∶78-82.
[5]Stewen E,Wilson MD,Herbert E,et al.Graft failure after penetrating keratiplasty.Surv Ophthalmol 1990;34∶325-330.
, 百拇医药
[6]Fujikawa LS,Lolvin RB,Bhan HK,et al.Expressioo of HLA A/B/C and -DQ locus antigens an epithelial,stromol,and endothelial cells of human corneas.Cornea 1982;1∶213-217.
[7]Volker-Dieben HJM,Kok-van Alphen CL,Lansbergen A,et al.Different influences on corneal graft survival in 539 transplants.Acta Ophthalmol 1984;25∶1217-1221.
[8]Gebhardt BM.The effect of tissue dose and site of grafting on immunity to corneal antigens.Am J Ophthalmol 1988;105∶686-689.
收稿 1998-02-18 修回 1998-04-20
Accepted for publication Feb 18,1998, http://www.100md.com