醋甲唑胺降低兔眼内压的研究
作者：许晖 姚全胜 周国林
单位：210009 南京，江苏省药物研究所
关键词：醋甲唑胺；眼压；青光眼
中华眼科杂志990117 【摘要】 目的 探讨醋甲唑胺对青光眼的治疗价值。方法 对30只成年家兔随机分为5组，实验组口服不同剂量的醋甲唑胺,观察其对急性高眼压模型的影响及对低眼压恢复模型的影响。结果 10 mg/kg体重以上剂量的醋甲唑胺对兔急性高眼压均具有显著的降眼压作用,且能显著延缓低眼压的恢复。同时可见随给药剂量的增加,降眼压作用及延缓低眼压恢复的作用增强,呈量效关系。 结论 醋甲唑胺可作为一种新的抗青光眼药应用于临床。
An experimental study on effect of methazolamide
on decreasing intraocular pressure in rabbits
, 百拇医药
XU Hui, YAO Quansheng, ZHOU Guolin.
Jiangsu Institute of Materia Medica, Nangjing 210009
【Abstract】 Objective To study the therapeutic effect of methazolamide on glaucoma. Methods Various doses of methazolamide were orally administered in rabbits, their effects on high intraocular pressures and on recovery of low intraocular pressures were observed. Results The high intraocular pressures were significantly decreased and the maintenance of low intraocular pressure was significantly prolonged by the oral administration of 40, 20, 10 mg/kg of methazolamide. A dose-effect relationship that is the reduction of intraocular pressure increases with the increase of the dosage administration of methazolamide could be observed. Conclusion This study indicates that methazolamide might play an effective therapeutic role in glaucoma.
, 百拇医药
【Key words】 Methazolamide Intraocular pressure Glaucoma
醋甲唑胺(methazolamide)为一种碳酸酐酶抑制剂类的降眼压药物。国外临床用于治疗慢性开角型青光眼、急性闭角型青光眼、继发性青光眼及眼科手术降低眼压等。其疗效显著,副作用发生率明显比乙酰唑胺小[1]。我们合成了醋甲唑胺,通过兔急性高眼压模型及低眼压模型观察其口服降眼压药的作用及其量效关系。探讨醋甲唑胺对青光眼的治疗效果。
材料与方法
一、材料
1.实验动物与分组:体重2.5～3.0 kg的健康成年家兔30只,雌雄兼用,由江苏省药物研究所实验动物室提供。随机分成醋甲唑胺40、20、10 mg/kg体重、乙酰唑胺200 mg/kg体重及空白对照,共5组,每组6只兔。
, 百拇医药
2.实验药物:醋甲唑胺为白色结晶样粉末,系由江苏省药物研究所合成提供。乙酰唑胺(250 mg/片)由中国信谊药厂生产。
二、方法
1.5%葡萄糖引起的急性高眼压的降眼压实验[2]:实验前,以乌拉坦(1 g/kg体重)全身麻醉后,眼内滴入1%地卡因局部麻醉,用Schi
tz眼压计测定每只兔的眼压,连续测3次,取其平均值作为正常眼压。在口服给药后1小时,各组由耳缘静脉快速注射5%葡萄糖溶液15 ml/kg体重,迅速引起高眼压,分别测定静脉注射葡萄糖后5、10、20、30及40分钟的眼压,比较各组眼压值的差异。
2.20% NaCl引起低眼压恢复模型实验[3]：实验前测得每只兔的正常眼压。空白对照组兔耳缘静脉注射20% NaCl溶液10 ml,分别测定注射后即刻、10、20、40、60、80、120及160分钟眼压。各给药组在口服药后1小时,由耳缘静脉注射20%NaCl溶液10ml,分别测定注射后即刻、10、20、40、60、80、120、160、200、240及300分钟的眼压。分别计算各组眼压反应率及眼压恢复时间：反应率=给药后眼压/给药前眼压×100%
, 百拇医药
3.资料的统计分析方法:应用HP-586计算机,POMS统计分析软件进行t检验,MicroCal Origin软件绘图。
结果
一、醋甲唑胺对5%葡萄糖引起家兔急性高眼压的降眼压作用(图1)
与急性高眼压模型组比较,40、20 mg/kg体重的醋甲唑胺组在静脉注射 5%葡萄糖后5～30分钟眼压下降均非常显著(P<0.01),眼压下降的最大幅度分别为(22.97±1.83) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、(20.25±2.17) mm Hg;10 mg/kg体重的醋甲唑胺组与200 mg/kg体重的乙酰唑胺组在静脉注射5%葡萄糖后5～20分钟眼压下降非常显著(P<0.01),眼压下降最大幅度分别为(15.37±1.57) mm Hg、(19.95±1.50) mm Hg。40、20 mg/kg体重的醋甲唑胺的降眼压作用优于200mg/kg体重的乙酰唑胺。醋甲唑胺随给药剂量的增加,其降眼压作用增强。
, http://www.100md.com
图1 醋甲唑胺对葡萄糖引起的家兔高眼压的降眼压作用
二、醋甲唑胺对20%NaCl引起低眼压模型的恢复作用(图2)
醋甲唑胺各剂量组在静脉注射20%NaCl后40分钟,对低眼压模型具有显著的延缓恢复作用,与模型组比较差异均有非常显著性(P<0.01)。模型组在静脉注射20%NaCl后140分钟眼压恢复正常;200 mg/kg体重乙酰唑胺组在240分钟后眼压基本恢复正常;40、20及10 mg/kg体重醋甲唑胺在静脉注射20%NaCl后300分钟眼压基本恢复正常。其延缓低眼压恢复的作用优于乙酰唑胺。药效与剂量呈正相关。
图2 醋甲唑胺对家兔眼压恢复模型的影响
, 百拇医药
讨论 一、醋甲唑胺的降眼压机理
醋甲唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂,可以很好地由胃肠道吸收,具有较好的脂溶性和低血浆蛋白结合率,扩散到组织和体液中优于乙酰唑胺,在人体内血浆半衰期为14小时。其碳酸酐酶抑制作用减少了房水的分泌,亦降低了眼压[4，5]。国内尚无对醋甲唑胺降眼压作用的实验研究报道。我们在实验中,采用两种动物模型证实低剂量醋甲唑胺的降眼压作用。在急性高眼压模型中,家兔耳缘静脉注射5%葡萄糖溶液后5分钟,眼压即升高,10分钟后升至最高值,40分钟后基本恢复正常。实验结果表明:10 mg/kg体重以上剂量的醋甲唑胺对急性高眼压均具有显著的降眼压作用,尤其在眼压升至最高时,其降眼压作用更显著,并与剂量呈正相关。在低眼压恢复模型中,家兔耳缘静脉注射20% NaCl溶液后,迅速引起眼压下降,20分钟后降至最低值,160分钟后基本恢复正常。醋甲唑胺维持低眼压作用的结果表明:10 mg/kg体重以上剂量的醋甲唑胺均能显著抑制家兔低眼压的恢复,使眼压恢复缓慢,长时间维持在一个较低水平。作用强度与剂量呈正相关。
, 百拇医药
二、低剂量的醋甲唑胺降眼压效果明显
青光眼是由于眼内压升高而引起视乳头损害和视野缺损的一种眼病,是致盲的主要原因之一。目前国内治疗青光眼的口服药物以碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺为主。乙酰唑胺虽能降低眼压,治疗青光眼,但副作用很多。近年来,国外临床多采用低剂量的醋甲唑胺治疗青光眼,其给药剂量相当于1/20的乙酰唑胺，能有效降低眼压。但全身性酸中毒和副作用发生率明显比乙酰唑胺
低[6,7]。在美国治疗青光眼的口服药物中醋甲唑胺有替代乙酰唑胺的趋势[8]。我们的研究结果表明醋甲唑胺降眼压效果确切,采用低剂量醋甲唑胺治疗青光眼的效果更加安全、可靠。因此,醋甲唑胺可作为治疗青光眼的有效药物之一应用于临床。
参考文献
[1] Foster TS, Kielar RA, Blouin RA, et al. Maintenace of previously controlled intraocular pressure patients with glaucoma or ocular hypertension:comparision of four regimens of methazolamide. Glaucoma,1989,11:67-71.
, 百拇医药
[2] Bonomi L, Saettone MS, Bucci G, et al.Methods to produce ocular hypertension in animals. Ophthalmic Drug Delivery,1987,11:107-116.
[3] Luciano B, Laura T, Demetrio J, et al. An improved of experimentally induced ocular hypertension in the rabbit. Invest Ophthalmol, 1976,15:781-784.
[4] Maren TH, Haywood JR, Zimmerman TJ. The pharmacology of methazolamide in relation to the treatment of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1977,16:730-742.
, http://www.100md.com
[5] Vogh BP, Godman DR, Maren TH. Measurement of aqueous humor flow following scleral injection of sulfacetamide as marker effect of methazolamide timolod and pilocarpine. J Ocular Pharmacol,1989, 5:293-302.
[6] Stone RA, Zimmerman TJ, Shin DH, et al.Low-dose methazolamide and intraocular pressure. Am J Ophthalmol,1977,83:674-679.
[7] Dahlen K, Epstein DL, Grant WM, et al. A repeat dose-response study of methazolamide in glaucoma. Arch Ophthalmol,1978,96:2214-2217.
[8] Yablonski ME, Maren TH, Zimmerman TJ, et al.Enhancement of the ocular hypotensive effect of acetazolamide by diflunisal. Am J Ophthalmol,1988,106:332-336.
(收稿：1998-06-27 修回：1998-10-15), 百拇医药
单位：210009 南京，江苏省药物研究所
关键词：醋甲唑胺；眼压；青光眼
中华眼科杂志990117 【摘要】 目的 探讨醋甲唑胺对青光眼的治疗价值。方法 对30只成年家兔随机分为5组，实验组口服不同剂量的醋甲唑胺,观察其对急性高眼压模型的影响及对低眼压恢复模型的影响。结果 10 mg/kg体重以上剂量的醋甲唑胺对兔急性高眼压均具有显著的降眼压作用,且能显著延缓低眼压的恢复。同时可见随给药剂量的增加,降眼压作用及延缓低眼压恢复的作用增强,呈量效关系。 结论 醋甲唑胺可作为一种新的抗青光眼药应用于临床。
An experimental study on effect of methazolamide
on decreasing intraocular pressure in rabbits
, 百拇医药
XU Hui, YAO Quansheng, ZHOU Guolin.
Jiangsu Institute of Materia Medica, Nangjing 210009
【Abstract】 Objective To study the therapeutic effect of methazolamide on glaucoma. Methods Various doses of methazolamide were orally administered in rabbits, their effects on high intraocular pressures and on recovery of low intraocular pressures were observed. Results The high intraocular pressures were significantly decreased and the maintenance of low intraocular pressure was significantly prolonged by the oral administration of 40, 20, 10 mg/kg of methazolamide. A dose-effect relationship that is the reduction of intraocular pressure increases with the increase of the dosage administration of methazolamide could be observed. Conclusion This study indicates that methazolamide might play an effective therapeutic role in glaucoma.
, 百拇医药
【Key words】 Methazolamide Intraocular pressure Glaucoma
醋甲唑胺(methazolamide)为一种碳酸酐酶抑制剂类的降眼压药物。国外临床用于治疗慢性开角型青光眼、急性闭角型青光眼、继发性青光眼及眼科手术降低眼压等。其疗效显著,副作用发生率明显比乙酰唑胺小[1]。我们合成了醋甲唑胺,通过兔急性高眼压模型及低眼压模型观察其口服降眼压药的作用及其量效关系。探讨醋甲唑胺对青光眼的治疗效果。
材料与方法
一、材料
1.实验动物与分组:体重2.5～3.0 kg的健康成年家兔30只,雌雄兼用,由江苏省药物研究所实验动物室提供。随机分成醋甲唑胺40、20、10 mg/kg体重、乙酰唑胺200 mg/kg体重及空白对照,共5组,每组6只兔。
, 百拇医药
2.实验药物:醋甲唑胺为白色结晶样粉末,系由江苏省药物研究所合成提供。乙酰唑胺(250 mg/片)由中国信谊药厂生产。
二、方法
1.5%葡萄糖引起的急性高眼压的降眼压实验[2]:实验前,以乌拉坦(1 g/kg体重)全身麻醉后,眼内滴入1%地卡因局部麻醉,用Schi
tz眼压计测定每只兔的眼压,连续测3次,取其平均值作为正常眼压。在口服给药后1小时,各组由耳缘静脉快速注射5%葡萄糖溶液15 ml/kg体重,迅速引起高眼压,分别测定静脉注射葡萄糖后5、10、20、30及40分钟的眼压,比较各组眼压值的差异。2.20% NaCl引起低眼压恢复模型实验[3]：实验前测得每只兔的正常眼压。空白对照组兔耳缘静脉注射20% NaCl溶液10 ml,分别测定注射后即刻、10、20、40、60、80、120及160分钟眼压。各给药组在口服药后1小时,由耳缘静脉注射20%NaCl溶液10ml,分别测定注射后即刻、10、20、40、60、80、120、160、200、240及300分钟的眼压。分别计算各组眼压反应率及眼压恢复时间：反应率=给药后眼压/给药前眼压×100%
, 百拇医药
3.资料的统计分析方法:应用HP-586计算机,POMS统计分析软件进行t检验,MicroCal Origin软件绘图。
结果
一、醋甲唑胺对5%葡萄糖引起家兔急性高眼压的降眼压作用(图1)
与急性高眼压模型组比较,40、20 mg/kg体重的醋甲唑胺组在静脉注射 5%葡萄糖后5～30分钟眼压下降均非常显著(P<0.01),眼压下降的最大幅度分别为(22.97±1.83) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、(20.25±2.17) mm Hg;10 mg/kg体重的醋甲唑胺组与200 mg/kg体重的乙酰唑胺组在静脉注射5%葡萄糖后5～20分钟眼压下降非常显著(P<0.01),眼压下降最大幅度分别为(15.37±1.57) mm Hg、(19.95±1.50) mm Hg。40、20 mg/kg体重的醋甲唑胺的降眼压作用优于200mg/kg体重的乙酰唑胺。醋甲唑胺随给药剂量的增加,其降眼压作用增强。
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图1 醋甲唑胺对葡萄糖引起的家兔高眼压的降眼压作用
二、醋甲唑胺对20%NaCl引起低眼压模型的恢复作用(图2)
醋甲唑胺各剂量组在静脉注射20%NaCl后40分钟,对低眼压模型具有显著的延缓恢复作用,与模型组比较差异均有非常显著性(P<0.01)。模型组在静脉注射20%NaCl后140分钟眼压恢复正常;200 mg/kg体重乙酰唑胺组在240分钟后眼压基本恢复正常;40、20及10 mg/kg体重醋甲唑胺在静脉注射20%NaCl后300分钟眼压基本恢复正常。其延缓低眼压恢复的作用优于乙酰唑胺。药效与剂量呈正相关。
图2 醋甲唑胺对家兔眼压恢复模型的影响
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讨论 一、醋甲唑胺的降眼压机理
醋甲唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂,可以很好地由胃肠道吸收,具有较好的脂溶性和低血浆蛋白结合率,扩散到组织和体液中优于乙酰唑胺,在人体内血浆半衰期为14小时。其碳酸酐酶抑制作用减少了房水的分泌,亦降低了眼压[4，5]。国内尚无对醋甲唑胺降眼压作用的实验研究报道。我们在实验中,采用两种动物模型证实低剂量醋甲唑胺的降眼压作用。在急性高眼压模型中,家兔耳缘静脉注射5%葡萄糖溶液后5分钟,眼压即升高,10分钟后升至最高值,40分钟后基本恢复正常。实验结果表明:10 mg/kg体重以上剂量的醋甲唑胺对急性高眼压均具有显著的降眼压作用,尤其在眼压升至最高时,其降眼压作用更显著,并与剂量呈正相关。在低眼压恢复模型中,家兔耳缘静脉注射20% NaCl溶液后,迅速引起眼压下降,20分钟后降至最低值,160分钟后基本恢复正常。醋甲唑胺维持低眼压作用的结果表明:10 mg/kg体重以上剂量的醋甲唑胺均能显著抑制家兔低眼压的恢复,使眼压恢复缓慢,长时间维持在一个较低水平。作用强度与剂量呈正相关。
, 百拇医药
二、低剂量的醋甲唑胺降眼压效果明显
青光眼是由于眼内压升高而引起视乳头损害和视野缺损的一种眼病,是致盲的主要原因之一。目前国内治疗青光眼的口服药物以碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺为主。乙酰唑胺虽能降低眼压,治疗青光眼,但副作用很多。近年来,国外临床多采用低剂量的醋甲唑胺治疗青光眼,其给药剂量相当于1/20的乙酰唑胺，能有效降低眼压。但全身性酸中毒和副作用发生率明显比乙酰唑胺
低[6,7]。在美国治疗青光眼的口服药物中醋甲唑胺有替代乙酰唑胺的趋势[8]。我们的研究结果表明醋甲唑胺降眼压效果确切,采用低剂量醋甲唑胺治疗青光眼的效果更加安全、可靠。因此,醋甲唑胺可作为治疗青光眼的有效药物之一应用于临床。
参考文献
[1] Foster TS, Kielar RA, Blouin RA, et al. Maintenace of previously controlled intraocular pressure patients with glaucoma or ocular hypertension:comparision of four regimens of methazolamide. Glaucoma,1989,11:67-71.
, 百拇医药
[2] Bonomi L, Saettone MS, Bucci G, et al.Methods to produce ocular hypertension in animals. Ophthalmic Drug Delivery,1987,11:107-116.
[3] Luciano B, Laura T, Demetrio J, et al. An improved of experimentally induced ocular hypertension in the rabbit. Invest Ophthalmol, 1976,15:781-784.
[4] Maren TH, Haywood JR, Zimmerman TJ. The pharmacology of methazolamide in relation to the treatment of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1977,16:730-742.
, http://www.100md.com
[5] Vogh BP, Godman DR, Maren TH. Measurement of aqueous humor flow following scleral injection of sulfacetamide as marker effect of methazolamide timolod and pilocarpine. J Ocular Pharmacol,1989, 5:293-302.
[6] Stone RA, Zimmerman TJ, Shin DH, et al.Low-dose methazolamide and intraocular pressure. Am J Ophthalmol,1977,83:674-679.
[7] Dahlen K, Epstein DL, Grant WM, et al. A repeat dose-response study of methazolamide in glaucoma. Arch Ophthalmol,1978,96:2214-2217.
[8] Yablonski ME, Maren TH, Zimmerman TJ, et al.Enhancement of the ocular hypotensive effect of acetazolamide by diflunisal. Am J Ophthalmol,1988,106:332-336.
(收稿：1998-06-27 修回：1998-10-15), 百拇医药