川芎嗪注射液对急性颅脑损伤患者血液流变性的影响
作者：朱 玲 杨术真 杨喜民 代 泽 李拴德
单位：721004 陕西省宝鸡市 解放军第三医院
关键词：颅脑损伤，急性；血液流变性；川芎嗪注射液
中西医结合实用临床急救990112 摘要 目的：探讨颅脑损伤患者的有效治疗方法及观察川芎嗪注射液对患者血液流变性的影响。方法：将60例患者随机分为A组和B组(各30例)，并以20例健康体检者为正常对照组。2组患者常规治疗相同，A组加用川芎嗪注射液80 mg加入5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次；B组单纯用5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次，2组均连用7日。观察血液粘度(ηb)、红细胞压积(Hct)、血浆纤维蛋白原(Fi)、红细胞变形系数(TK)和微循环滞留时间(MST)等指标。结果：A组与B组治疗后上述血液流变学指标均有显著性差异(P<0.001及P<0.05)。川芎嗪注射液用药前与用药后3日和7日比较，血液流变学指标除Hct外均有显著性差异(P均<0.001)。结论：急性颅脑损伤患者血液粘度增高；川芎嗪注射液可提高红细胞变形能力，降低血液粘度，对改善脑组织缺血缺氧和减轻脑水肿，有相应的治疗作用。
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The influences of tetramethylpyrazine injection on hemorrheology in patients with acute craniocerebral injury
Zhu Ling,Yang Shuzhen,Yang Ximin,et al.
The Third Central Hospital of PLA,Baoji 721004
Abstract Objective:To investigate the effectively therapeutic method for craniocerebral injury and observe the influences of tetramethylpyrazine injection on patient hemorrheology.Methods:60 cases were randomly divided into group A and B(n=30,each group),and healthy persons (n=20) as control group.Besides the same conventional treatment in both A and B group ,tetramethylpyrazine injection 80 mg diluted into 5% glucose 500 ml was infused intravenously to A group,but 5%glucose 500 ml only intravenously to B group,once a day for 7 days.The hemorrheologic parameters,including ηb,Hct,Fi,TK, and MST were observed.Results:On the third and seventh day before and after using tetramethylpyrazine injection,all the hemorrheologic parameters except for Hct shown markedly different (all P<0.001) between A and B group.Conclusions:The blood viscosity is increased in patients with acute cerebral injury;tetramethylpyrazine injection can elevate erythrocyte deformability,lower blood viscosity,and improve the ischemia and edema of cerebral tissue and have related curative actions.
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Key words acute craniocerebral injury hemorrheology tetramethylpyrazine injection
急性颅脑损伤患者血液粘度增高是引起继发性脑损伤及脑水肿的重要原因之一〔1，2〕，为探讨其防治措施，我们动态检测了60例急性颅脑损伤患者的血液流变学指标，对照观察了川芎嗪注射液对患者血液流变性的影响。报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例：于1995年3月～1996年12月，我科住院的急性颅脑损伤患者60例，男44例，女16例；年龄20～48岁，平均32.6岁。选择标准：①颅脑损伤后24小时内入院，格拉斯哥昏迷评分(GCS)9～12分；②CT证实为蛛网膜下腔出血、脑挫裂伤、颅内血肿(出血量≤10 ml)；③无脑脊液漏及其他部位复合伤；④伤前无心、脑血管疾病史；⑤1个月内未服用阿斯匹林及尼莫地平等药物。排除标准：①伤前有明确的神经系统疾病史；②开放性颅脑损伤；③有明显的颅内压增高表现；病程中私自服用其他药物或因故停止治疗者。将符合入选标准患者根据住院序号随机分为治疗组(A组，30例)与对照组(B组，30例)。2组患者的年龄、性别分布、入院时病情及CT影像等基本相同，经均衡性检验2组间有可比性(P>0.05)。
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另选20例本院健康查体者为正常对照组，男、女各10例；年龄23～49岁，平均33.0岁。既往无心、脑血管及神经系统疾病史，无服用扩血管药物史。
1.2 方法：
1.2.1 研究方法：患者入院后均给予相同剂量的甘露醇、地塞米松、止血药物等神经外科一般常规处理。于伤后第4日复查颅脑CT后停用上述药物，接受试验治疗。
1.2.2 治疗方法：A组用川芎嗪注射液80 mg加入5%葡萄糖500 ml中静滴，每日1次；B组单纯用5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次，2组其他用药剂量完全相同，连续治疗7日，期间不用其他扩张血管药物。
1.3 观察指标：患者于首次用药前清晨抽静脉血3 ml，同时行腰椎穿刺测量记录颅内压。以后于用药后3、7日再次分别抽血及腰椎穿刺测颅内压。血样采集后注入含肝素的试管摇匀，按说明书操作程序将血样处理后，陆续将患者脉搏、年龄、性别及其他相关数据输入春光BRC51 B型全自动血液流变仪(中国无锡春光医学仪器厂生产)，由计算机自动检测并记录血液粘度(ηb)、红细胞压积(Hct)、纤维蛋白原(Fi)、红细胞变形系数(TK)和微循环滞留时间(MST)数值。
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1.4 统计学处理：数据以均数±标准差(
±s)表示，组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 2组患者用药前血液流变学指标比较见表1。
表1 急性颅脑损患者用药前的血液流变学指标(±s) 组别
例数(例)
ηb(mPa.s)
Hct
Fi(g/L)
, 百拇医药
TK
MST(s)
病例A组
30
4.50±0.16**
0.40±0.05
3.60±0.60**
0.85±0.02**
30.1±5.5**
病例B组
30
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4.51±0.18**
0.40±0.06
3.59±0.72**
0.83±0.04**
30.6±5.8**
正常对照C组
20
3.95±0.50
0.38±0.05
3.00±1.00
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1.00±0.03
22.5±7.5
注：与正常对照组比较：**P<0.001
2.2 川芎嗪注射液用药前后血液流变学指标比较见表2。
表2 川芎嗪注射液用药前后急性颅脑损伤患者血液流变学指标变化(±s)
ηb(mPa.s)
Hct
Fi(g/L)
TK
, 百拇医药
MST(s)
用药前
4.50±0.16
0.40±0.05
3.60±0.60
0.85±0.02
30.1±5.5
用药后 3日
4.20±0.20**
0.38±0.06
3.45±0.07**
, 百拇医药
0.95±0.03**
26.0±5.2**
7日
3.96±0.35**
0.38±0.03
3.05±0.09**
1.00±0.02**
23.0±7.0**
注：与用药前比较：**P<0.001
2.3 2组患者治疗后7日，血液流变学指标变化见表3。
, 百拇医药
表3 2组患者治疗后7日血液流变学指标变化比较(±s) 组别
例数(例)
ηb(mPa.s)
Hct
Fi(g/L)
TK
MST(s)
病例A组
30
3.96±0.35
0.38±0.03
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3.05±0.09
1.00±0.02
23.0±7.0
病例B组
30
4.32±0.12
0.39±0.02
3.40±0.50
0.80±0.04
28.8±4.6
t值
5.83
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2.50
17.50
20.00
4.53
P值
<0.001
<0.05
<0.001
<0.001
<0.001
2.4 川芎嗪注射液对脑损伤及颅内压的影响。腰椎穿刺中发现，A组患者用药前脑脊液均为血性，平均压力为(2.45±0.98)kPa(1 kPa=10.20 cmH2O)。应用川芎嗪注射液后脑脊液颜色逐渐变浅，用药后3日和7日颅内压分别降为(2.31±0.08)kPa和(2.06±0.98) kPa。表明用药后患者颅内压有所下降。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 检测结果说明，颅脑损伤患者ηb、Hct及Fi普遍升高，而TK降低，MST延长，提示创伤后患者血流速度减慢，血流灌注减少。其原因除与创伤后体内应激反应所致血管痉挛有关外，还有脑损伤时酸中毒、自由基、钙离子细胞内聚集及大量儿茶酚胺的释放等因素使红细胞变形能力下降也是引起血液粘度增高的重要因素。在一般情况下，体内正常的Ca2+浓度决定着红细胞的形态稳定性、变形性及其生存能力。颅脑损伤时，细胞膜受损，细胞内Ca2+蓄积〔3〕，导致红细胞变形能力降低。红细胞变形能力下降后，一方面可发生细胞聚集，阻塞微循环，使血流阻力增加；另一方面由于毛细血管的血流淤滞和毛细血管网灌注压升高，引起液体外渗，加重血液浓缩，最终导致血液粘度增高。脑损伤时，在缺血缺氧条件下脑血管自动调节功能丧失，而脑血流的变化主要靠血液粘度来调节，血液粘度升高，血流阻力增加，引起病灶区缺血加重，进而加剧脑水肿，升高颅内压，导致脑血流灌注急剧减少，加重脑组织损害。
, 百拇医药
3.2 药理研究证明，川芎嗪注射液主要成分是四甲基吡嗪，能通过血脑屏障，是一种新型的钙离子拮抗剂及自由基清除剂〔4，5〕，可通过钙拮抗作用阻止Ca2+向细胞内转移，从而保护了血管内皮细胞及红细胞，使其减轻或免受损害，维护了正常的红细胞变形能力。川芎嗪注射液除有扩张血管平滑肌的作用外，还能抑制血小板聚集，提高红细胞表面电荷，使受损的红细胞恢复变形能力，增强血液流动性〔6〕，从而降低血液粘度，改善微循环。本研究发现，用川芎嗪注射液后3日，患者血液粘度即明显下降，红细胞变形系数增加；用药后7日，血液流变学指标基本恢复正常，与正常对照组比较均有显著性差异。表明川芎嗪注射液有解除微血管痉挛及恢复和提高红细胞变形能力与降低血液粘度的功效，起到了改善脑血流及减轻脑水肿的治疗作用。
3.3 川芎嗪注射液用药的时机及指征。根据中医理论：离经之血即为瘀血〔7〕，故治疗应用活血化瘀药。川芎嗪注射液能改善和提高红细胞变形能力，具有促进血液循环，促使血肿吸收的作用，属典型的活血化瘀类药物。目前已应用于高血压脑出血的早期治疗〔8〕，鉴于其具有扩张血管的作用，为预防继发出血，本组选择了伤后4日且病情相对稳定的中型颅脑损伤患者作为观察对象。临床发现，患者用药后首先是烦躁和头痛症状减轻，继之肢体肌力及其他神经症状相继改善。用药后腰椎穿刺无血性脑脊液及颅内压升高的表现。因此我们认为，对于颅脑损伤患者，在急性期应用甘露醇等脱水剂治疗后，待病情相对平稳，CT复查无手术指征时可及时加用川芎嗪注射液治疗，以期减少脱水剂的副作用，改善血液灌注，促进血肿的吸收，并对改善脑微循环有积极的治疗作用，同时对继发性脑损害的防治及神经系统功能的恢复有较好的治疗效果。
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作者简介：朱 玲，女，46岁，副教授，副主任技师。主要研究成果：参与颅脑损伤患者临床与实验系列研究课题，其中由本人主要完成的《颅脑损伤患者血和脑脊液中气体和酸碱变量研究》已申报1999年军队科技进步三等奖；发表论文10篇。
4 参考文献
1 邸虎，高立达，陈槐卿.脑伤后血液流变学变化对脑循环影响的临床研究.中华神经外科杂志，1994；10(2)：82
2 张剑宁，章翔，易声禹，等.实验性脑损伤后脑水肿与体循环血液流变学改善的关系.第四军医大学学报，1994；15(3)：197199
3 徐如祥，易声禹，吴声伶.大鼠脑损伤后脑组织和血中钙、钙调素与脑水肿的关系.中华神经外科杂志，1992；8(2)：105107
4 李成辉，金土皋，马自成，等.川芎嗪对缺血性脑损害的复苏效应.中华麻醉学杂志，1991；11(6)：337341
, 百拇医药
5 樊光辉.川芎嗪对冠心病患者血脂质过氧化物等含量的影响.中国中西医结合杂志，1994；14(1)：2729
6 梁子均.血液流变学基础理论与临床应用.第1版.上海：上海医科大学出版社，1991：7679
7 施永德，吕传真，朱兴斗，等.离经之血为瘀血的实验研究.浙江中医学院学报，1980；(1)：5456
8 梁炜，李世华.出血性脑血管病早期应用活血化瘀药及脑缺血治疗探讨.中西医结合实用临床急救，1998；5(2)：9394
(收稿：19980814 修回：19981216), 百拇医药
单位：721004 陕西省宝鸡市 解放军第三医院
关键词：颅脑损伤，急性；血液流变性；川芎嗪注射液
中西医结合实用临床急救990112 摘要 目的：探讨颅脑损伤患者的有效治疗方法及观察川芎嗪注射液对患者血液流变性的影响。方法：将60例患者随机分为A组和B组(各30例)，并以20例健康体检者为正常对照组。2组患者常规治疗相同，A组加用川芎嗪注射液80 mg加入5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次；B组单纯用5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次，2组均连用7日。观察血液粘度(ηb)、红细胞压积(Hct)、血浆纤维蛋白原(Fi)、红细胞变形系数(TK)和微循环滞留时间(MST)等指标。结果：A组与B组治疗后上述血液流变学指标均有显著性差异(P<0.001及P<0.05)。川芎嗪注射液用药前与用药后3日和7日比较，血液流变学指标除Hct外均有显著性差异(P均<0.001)。结论：急性颅脑损伤患者血液粘度增高；川芎嗪注射液可提高红细胞变形能力，降低血液粘度，对改善脑组织缺血缺氧和减轻脑水肿，有相应的治疗作用。
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The influences of tetramethylpyrazine injection on hemorrheology in patients with acute craniocerebral injury
Zhu Ling,Yang Shuzhen,Yang Ximin,et al.
The Third Central Hospital of PLA,Baoji 721004
Abstract Objective:To investigate the effectively therapeutic method for craniocerebral injury and observe the influences of tetramethylpyrazine injection on patient hemorrheology.Methods:60 cases were randomly divided into group A and B(n=30,each group),and healthy persons (n=20) as control group.Besides the same conventional treatment in both A and B group ,tetramethylpyrazine injection 80 mg diluted into 5% glucose 500 ml was infused intravenously to A group,but 5%glucose 500 ml only intravenously to B group,once a day for 7 days.The hemorrheologic parameters,including ηb,Hct,Fi,TK, and MST were observed.Results:On the third and seventh day before and after using tetramethylpyrazine injection,all the hemorrheologic parameters except for Hct shown markedly different (all P<0.001) between A and B group.Conclusions:The blood viscosity is increased in patients with acute cerebral injury;tetramethylpyrazine injection can elevate erythrocyte deformability,lower blood viscosity,and improve the ischemia and edema of cerebral tissue and have related curative actions.
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Key words acute craniocerebral injury hemorrheology tetramethylpyrazine injection
急性颅脑损伤患者血液粘度增高是引起继发性脑损伤及脑水肿的重要原因之一〔1，2〕，为探讨其防治措施，我们动态检测了60例急性颅脑损伤患者的血液流变学指标，对照观察了川芎嗪注射液对患者血液流变性的影响。报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例：于1995年3月～1996年12月，我科住院的急性颅脑损伤患者60例，男44例，女16例；年龄20～48岁，平均32.6岁。选择标准：①颅脑损伤后24小时内入院，格拉斯哥昏迷评分(GCS)9～12分；②CT证实为蛛网膜下腔出血、脑挫裂伤、颅内血肿(出血量≤10 ml)；③无脑脊液漏及其他部位复合伤；④伤前无心、脑血管疾病史；⑤1个月内未服用阿斯匹林及尼莫地平等药物。排除标准：①伤前有明确的神经系统疾病史；②开放性颅脑损伤；③有明显的颅内压增高表现；病程中私自服用其他药物或因故停止治疗者。将符合入选标准患者根据住院序号随机分为治疗组(A组，30例)与对照组(B组，30例)。2组患者的年龄、性别分布、入院时病情及CT影像等基本相同，经均衡性检验2组间有可比性(P>0.05)。
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另选20例本院健康查体者为正常对照组，男、女各10例；年龄23～49岁，平均33.0岁。既往无心、脑血管及神经系统疾病史，无服用扩血管药物史。
1.2 方法：
1.2.1 研究方法：患者入院后均给予相同剂量的甘露醇、地塞米松、止血药物等神经外科一般常规处理。于伤后第4日复查颅脑CT后停用上述药物，接受试验治疗。
1.2.2 治疗方法：A组用川芎嗪注射液80 mg加入5%葡萄糖500 ml中静滴，每日1次；B组单纯用5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次，2组其他用药剂量完全相同，连续治疗7日，期间不用其他扩张血管药物。
1.3 观察指标：患者于首次用药前清晨抽静脉血3 ml，同时行腰椎穿刺测量记录颅内压。以后于用药后3、7日再次分别抽血及腰椎穿刺测颅内压。血样采集后注入含肝素的试管摇匀，按说明书操作程序将血样处理后，陆续将患者脉搏、年龄、性别及其他相关数据输入春光BRC51 B型全自动血液流变仪(中国无锡春光医学仪器厂生产)，由计算机自动检测并记录血液粘度(ηb)、红细胞压积(Hct)、纤维蛋白原(Fi)、红细胞变形系数(TK)和微循环滞留时间(MST)数值。
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1.4 统计学处理：数据以均数±标准差(
±s)表示，组间比较采用t检验。2 结果
2.1 2组患者用药前血液流变学指标比较见表1。
表1 急性颅脑损患者用药前的血液流变学指标(
±s) 组别例数(例)
ηb(mPa.s)
Hct
Fi(g/L)
, 百拇医药
TK
MST(s)
病例A组
30
4.50±0.16**
0.40±0.05
3.60±0.60**
0.85±0.02**
30.1±5.5**
病例B组
30
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4.51±0.18**
0.40±0.06
3.59±0.72**
0.83±0.04**
30.6±5.8**
正常对照C组
20
3.95±0.50
0.38±0.05
3.00±1.00
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1.00±0.03
22.5±7.5
注：与正常对照组比较：**P<0.001
2.2 川芎嗪注射液用药前后血液流变学指标比较见表2。
表2 川芎嗪注射液用药前后急性颅脑损伤患者血液流变学指标变化(
±s)ηb(mPa.s)
Hct
Fi(g/L)
TK
, 百拇医药
MST(s)
用药前
4.50±0.16
0.40±0.05
3.60±0.60
0.85±0.02
30.1±5.5
用药后 3日
4.20±0.20**
0.38±0.06
3.45±0.07**
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0.95±0.03**
26.0±5.2**
7日
3.96±0.35**
0.38±0.03
3.05±0.09**
1.00±0.02**
23.0±7.0**
注：与用药前比较：**P<0.001
2.3 2组患者治疗后7日，血液流变学指标变化见表3。
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表3 2组患者治疗后7日血液流变学指标变化比较(
±s) 组别例数(例)
ηb(mPa.s)
Hct
Fi(g/L)
TK
MST(s)
病例A组
30
3.96±0.35
0.38±0.03
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3.05±0.09
1.00±0.02
23.0±7.0
病例B组
30
4.32±0.12
0.39±0.02
3.40±0.50
0.80±0.04
28.8±4.6
t值
5.83
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2.50
17.50
20.00
4.53
P值
<0.001
<0.05
<0.001
<0.001
<0.001
2.4 川芎嗪注射液对脑损伤及颅内压的影响。腰椎穿刺中发现，A组患者用药前脑脊液均为血性，平均压力为(2.45±0.98)kPa(1 kPa=10.20 cmH2O)。应用川芎嗪注射液后脑脊液颜色逐渐变浅，用药后3日和7日颅内压分别降为(2.31±0.08)kPa和(2.06±0.98) kPa。表明用药后患者颅内压有所下降。
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3 讨论
3.1 检测结果说明，颅脑损伤患者ηb、Hct及Fi普遍升高，而TK降低，MST延长，提示创伤后患者血流速度减慢，血流灌注减少。其原因除与创伤后体内应激反应所致血管痉挛有关外，还有脑损伤时酸中毒、自由基、钙离子细胞内聚集及大量儿茶酚胺的释放等因素使红细胞变形能力下降也是引起血液粘度增高的重要因素。在一般情况下，体内正常的Ca2+浓度决定着红细胞的形态稳定性、变形性及其生存能力。颅脑损伤时，细胞膜受损，细胞内Ca2+蓄积〔3〕，导致红细胞变形能力降低。红细胞变形能力下降后，一方面可发生细胞聚集，阻塞微循环，使血流阻力增加；另一方面由于毛细血管的血流淤滞和毛细血管网灌注压升高，引起液体外渗，加重血液浓缩，最终导致血液粘度增高。脑损伤时，在缺血缺氧条件下脑血管自动调节功能丧失，而脑血流的变化主要靠血液粘度来调节，血液粘度升高，血流阻力增加，引起病灶区缺血加重，进而加剧脑水肿，升高颅内压，导致脑血流灌注急剧减少，加重脑组织损害。
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3.2 药理研究证明，川芎嗪注射液主要成分是四甲基吡嗪，能通过血脑屏障，是一种新型的钙离子拮抗剂及自由基清除剂〔4，5〕，可通过钙拮抗作用阻止Ca2+向细胞内转移，从而保护了血管内皮细胞及红细胞，使其减轻或免受损害，维护了正常的红细胞变形能力。川芎嗪注射液除有扩张血管平滑肌的作用外，还能抑制血小板聚集，提高红细胞表面电荷，使受损的红细胞恢复变形能力，增强血液流动性〔6〕，从而降低血液粘度，改善微循环。本研究发现，用川芎嗪注射液后3日，患者血液粘度即明显下降，红细胞变形系数增加；用药后7日，血液流变学指标基本恢复正常，与正常对照组比较均有显著性差异。表明川芎嗪注射液有解除微血管痉挛及恢复和提高红细胞变形能力与降低血液粘度的功效，起到了改善脑血流及减轻脑水肿的治疗作用。
3.3 川芎嗪注射液用药的时机及指征。根据中医理论：离经之血即为瘀血〔7〕，故治疗应用活血化瘀药。川芎嗪注射液能改善和提高红细胞变形能力，具有促进血液循环，促使血肿吸收的作用，属典型的活血化瘀类药物。目前已应用于高血压脑出血的早期治疗〔8〕，鉴于其具有扩张血管的作用，为预防继发出血，本组选择了伤后4日且病情相对稳定的中型颅脑损伤患者作为观察对象。临床发现，患者用药后首先是烦躁和头痛症状减轻，继之肢体肌力及其他神经症状相继改善。用药后腰椎穿刺无血性脑脊液及颅内压升高的表现。因此我们认为，对于颅脑损伤患者，在急性期应用甘露醇等脱水剂治疗后，待病情相对平稳，CT复查无手术指征时可及时加用川芎嗪注射液治疗，以期减少脱水剂的副作用，改善血液灌注，促进血肿的吸收，并对改善脑微循环有积极的治疗作用，同时对继发性脑损害的防治及神经系统功能的恢复有较好的治疗效果。
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作者简介：朱 玲，女，46岁，副教授，副主任技师。主要研究成果：参与颅脑损伤患者临床与实验系列研究课题，其中由本人主要完成的《颅脑损伤患者血和脑脊液中气体和酸碱变量研究》已申报1999年军队科技进步三等奖；发表论文10篇。
4 参考文献
1 邸虎，高立达，陈槐卿.脑伤后血液流变学变化对脑循环影响的临床研究.中华神经外科杂志，1994；10(2)：82
2 张剑宁，章翔，易声禹，等.实验性脑损伤后脑水肿与体循环血液流变学改善的关系.第四军医大学学报，1994；15(3)：197199
3 徐如祥，易声禹，吴声伶.大鼠脑损伤后脑组织和血中钙、钙调素与脑水肿的关系.中华神经外科杂志，1992；8(2)：105107
4 李成辉，金土皋，马自成，等.川芎嗪对缺血性脑损害的复苏效应.中华麻醉学杂志，1991；11(6)：337341
, 百拇医药
5 樊光辉.川芎嗪对冠心病患者血脂质过氧化物等含量的影响.中国中西医结合杂志，1994；14(1)：2729
6 梁子均.血液流变学基础理论与临床应用.第1版.上海：上海医科大学出版社，1991：7679
7 施永德，吕传真，朱兴斗，等.离经之血为瘀血的实验研究.浙江中医学院学报，1980；(1)：5456
8 梁炜，李世华.出血性脑血管病早期应用活血化瘀药及脑缺血治疗探讨.中西医结合实用临床急救，1998；5(2)：9394
(收稿：19980814 修回：19981216), 百拇医药