四逆散治疗功能性消化不良的实验研究
作者：彭成1 张磊1 张利2 雷均1 刘友平1
单位：彭成 张磊 雷均(成都中医药大学,四川 成都 610075)；张利 刘友平(四川省药物检验所)
关键词：四逆散；功能性消化不良；病理学
成都中医药大学学报990119 摘 要：采用胃排空试验、胃阻抗测定、胃条离体试验、血浆胃动素测定、胃肌细胞超微结构观察等方法，观察了中药复方四逆散治疗功能性消化不良的作用强度和作用机理，结果表明：四逆散能增加昆明种小鼠胃排空流体和固体的能力，提高SD大鼠离体胃条的兴奋性和整体动物IGG胃运动的频率，升高血浆胃动素的水平，促进胃壁平滑肌细胞的收缩，从而达到治疗功能性消化不良的目的。
中图分类号：R243.57;R932.5 文献标识码:B 文章编号:1004-0668(1999)01-0000-02
, 百拇医药
Experimental Studies to Functional Dyspepsiathe Treaed with Sini Powder
PENG Cheng, ZHANG Lei, ZHANG Li, et al (彭成，等)
Medicine College, Chengdu University of TCM (Chengdu, 610075,China)
SUMMARY：Sini powder could cure functional dyspepsia by increasing evacaution of stomach liquid or solid in KM mice, promoting excitability of stomach muscular and frequency of IGG, rising level of blood plasma GA, advancing contraction of grastric wall cell.
, 百拇医药
KEY WORDS：Sini powder; Functional dyspepsia; Pharmacology
功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是常见的消化道功能性疾病，胃肠动力学障碍是其主要病理生理学基础[1]。本病在祖国医学中属胃痞、胃脘痛范畴，其主要病机是肝郁气滞、贼克脾土所致。四逆散是调和肝脾的经典名方，具有治疗功能性消化不良的临床作用，故我们采用胃排空试验、胃阻抗测定、胃条离体试验、血浆胃动素测定、胃肌细胞超微结构观察等方法，对四逆散治疗FD的药效作用进行了一系列实验，以探讨四逆散治疗FD的作用强度和作用机理，现将结果报告如下。
1 材料
1.1 药品
①四逆散，被试品，由柴胡、枳实、白芍、炙甘草组成，按95版《药典》制成颗粒剂，由本校制剂室提供，批号：970126。用蒸馏水配制成25%的四逆散药液备用，每毫升含原生药0.67g。②西沙比利，阳性对照药，由西安杨森制药公司生产，批号：941129776。用蒸馏水配制成100mg/100mL的药液备用。
, 百拇医药
1.2 动物
①昆明种小鼠，雌雄各半，体重20g～22g。②SD大鼠，雌雄均有，体重250g～350g。以上动物均由成都中医药大学实验动物研究中心提供，实验动物质量合格证号分别为：川实动管97(质7)和川实动管97(质8)号。检疫后备用。
2 方法与结果
2.1 四逆散对小鼠胃排空液体的影响
取昆明种小鼠40只，随机分为空白对照、阳性对照、四逆散小剂量及四逆散大剂量4组，每组10只，分别给予蒸馏水6mL/kg.d、西沙比利药液6mL/kg.d、四逆散药液6mL/kg.d、四逆散药液12mL/kg.d灌胃，连续给药6d后禁食24h，每只小鼠灌胃20%中性红溶液0.4mL，20min后处死动物，剖检观察胃排空中性红溶液液体百分率。结果见表1。
2.2 四逆散对小鼠胃排空固体的影响
, 百拇医药
取昆明种小鼠32只，分组及给药方法同2.1，每组8只动物。给药后禁食24h后灌胃10% 101树脂小球混悬液0.4mL/只，20min后处死动物，剖检观察胃排空101树脂小球的百分率。结果见表1。
表1 四逆散对小鼠胃排空液体及固体的影响(
±s) 组别
胃排空液体百分率(%)
胃排空固体百分率(%)
空白对照组
53.10±10.61
56.70±13.78
阳性对照组
, 百拇医药
76.30±7.41**
73.70±11.40*
小剂量组
72.50±19.22**
70.30±5.83*
大剂量组
61.40±5.23
67.60±6.08*
与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
2.3 四逆散对大鼠离体胃条的影响
, 百拇医药
按离体大鼠胃底条实验方法[2]，取雄性SD大鼠，禁食48h，脱颈椎处死，迅速打开腹腔，取出胃，放入克-亨氏液中，剪出胃底部，沿胃小弯剪开胃腔，铺开，用剪刀沿胃纵行肌方向交叉剪开5～6道切口，使之形成较长的胃条。然后剪下2～3cm的胃条一段，上端用连线与换能器相连，下端固定于麦氏浴槽底部的通气弯钩上，用LMS-2B型二道生理记录仪(成都仪器厂生产)记录各试验组大鼠离体胃条的收缩曲线。结果四逆散小剂量能明显增加大鼠离体胃条的收缩强度，并能协同0.1%乙酰胆碱(Ach)0.06mL所致的大鼠离体胃条收缩；而四逆散大剂量的作用则相反。结果见表2～表3。
表2 四逆散对大鼠离体胃条收缩的影响(±s) 组别
胃条数
(条)
, 百拇医药
剂量
(mg/mL)
肌张力
(g)
空白对照组
10
等容积蒸馏水
1.09±0.32
阳性对照组
9
0.04
2.20±0.62**
, 百拇医药 小剂量组
10
0.05
1.54±0.36**
中剂量组
10
0.25
0.85±0.46
大剂量组
10
1.25
0.25±0.24**
, 百拇医药
与空白对照组比较，**P<0.01。表3 四逆散对Ach所致大鼠离体胃条收缩的影响(±s) 组别
胃条数
(条)
剂量
(mg/mL)
肌张力
(g)
空白对照组
10
等容积蒸馏水
1.64±0.21
, 百拇医药
阳性对照组
9
0.04
2.98±0.60**
小剂量组
10
0.05
2.42±0.59**
中剂量组
10
0.25
1.42±0.30
, http://www.100md.com
大剂量组
10
1.25
0.47±0.43**
与空白对照组比较，**P<0.01。
2.4 四逆散对大鼠胃动力阻抗的影响
取SD大鼠32只，随机分为4组，连续给药10天，末次给药30min后，ip1%戊巴比妥钠溶液35mg/kg麻醉动物，仰卧位固定于大鼠手术台上，在剑突下、胃大弯、胃小弯和幽门处相应的皮下插入测定胃动力的4个电极，用XDW-600型胃动力疾病诊疗仪测定大鼠IGG图。结果见表4。
表4 四逆散对大鼠IGG胃运动频率的影响(±s) 组别
, http://www.100md.com
动物
(只)
剂量
(g/kg)
IGG胃运动频率
(次/分)
空白对照组
8
等容积蒸馏水
2.17±0.25
阳性对照组
8
0.3
, 百拇医药
2.53±0.27**
小剂量组
8
0.75
2.59±0.21**
大剂量组
8
2.25
2.22±0.14
与空白对照组比较，**P<0.01。
2.5 四逆散对大鼠血浆胃动素含量的影响
, http://www.100md.com
动物分组及给药方法同2.4。末次给药1h后，股静脉采血，置于含30μL.l%EDTA二钠和30μL抑肽酶的塑料管中混匀，分离血浆，按东亚免疫技术研究所胃动素放免药盒说明书的方法测定血浆胃动素(GA)。结果见表5。
表5 四逆散对大鼠血浆GA的影响(±s) 组别
动物
(只)
剂量
(g/kg)
血浆GA
(pg/mL)
空白对照组
, 百拇医药
8
等容积蒸馏水
66.28±39.61
阳性对照组
8
0.3
116.20±38.13
小剂量组
8
0.75
130.17±14.74**
大剂量组
, 百拇医药
8
2.25
117.15±27.15**
与空白对照组比较，**P<0.01。
2.6 四逆散对大鼠胃平滑肌细胞超微结构的影响
动物分组及给药方法同2.4。末次给药1h后，脱颈椎处死动物，剖腹取胃，在胃底部取胃肌条一块，立即投入3%戊二醛内固定，超薄切片，日本H-600型透射电镜观察胃平滑肌细胞的变化。结果显示，空白对照组大鼠胃平滑肌细胞膜及核膜平滑，平滑肌细胞之间的紧贴连接和缝隙连接呈静息状态，细胞线粒体、胞饮泡数量较少；阳性对照组大鼠平滑肌细胞膜及核膜凹凸增加，部分平滑肌细胞膜和核膜呈扭曲状态，平滑肌细胞之间的嵌合更加紧密，细胞间紧贴连接和缝隙连接明显地呈收缩状态，平滑肌细胞内线粒体、胞饮泡数量增加；四逆散大、小剂量组大鼠胃平滑肌细胞的细胞膜及核膜均呈不同程度的凹凸状态，平滑肌细胞之间明显嵌合，细胞内线粒体明显增加，线粒体嵴清晰，胞饮泡丰富。
, http://www.100md.com
3 讨论
功能性消化不良(FD)发病率占消化道疾病患者的20%～40%[3]，其诊断标准为上腹部疼痛或不适，且为非器质性疾病[4]。FD的病因及发病机制目前尚不清楚，可能涉及多个方面[5]，但胃动力障碍是其主要病理生理学基础[6]。胃动力药吗丁啉、西沙比利对FD有一定治疗作用，但效果不够理想。因而，寻找促胃动力中药具有现实的理论意义和实用价值。
四逆散首载于《伤寒论》，具有疏肝、理气、解郁之效，常用于治疗上腹疼痛及不适。目前尚未见有关四逆散促胃动力、治疗FD的研究报道。
我们采用了一系列的促胃动力试验以研究四逆散的药效作用。结果发现，小剂量四逆散(相当于临床等效剂量)能明显促进昆明小鼠胃排空液体和固体，增加SD大鼠离体胃条和整体胃平滑肌的收缩力，协同Ach对大鼠离体胃条的兴奋性，升高SD大鼠血浆胃动素的含量，增加SD大鼠胃平滑肌细胞内线粒体和胞饮泡的数量，促进胃平滑肌细胞间的嵌合，与阳性对照药西沙比利的作用相似，与空白对照组比较有显著或极显著性差异。但随着四逆散用药剂量的增加，促胃排空的作用减弱，且将抑制SD大鼠离体胃条的兴奋性，其原因有待进一步研究。
, 百拇医药
综上所述，一定剂量的四逆散具有促胃动力作用，其作用机制可能与四逆散在一定剂量下能提高胃动素水平、增加胃平滑肌细胞嵌合有关，而四逆散促胃动力、治疗FD的药效物质基础有待进一步研究。
基金项目：国家中医药管理局科研基金资助项目
作者简介：彭成,男，1964年4月生；医学博士；副教授；中药专业；研究方向：实验动物模型与中药复方药理研究。
参考文献
[1]Jebbink HJA .功能性消化不良的病理生理与治疗.国外学者来访报告，1995，15(1)：25
[2]陈奇主编.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.434
[3]柯美云.功能性消化不良的研究动向.新消化病杂志，1996,4(11)：601
, http://www.100md.com
[4]吴云林.功能性胃肠疾病诊断标准.新消化病杂志,1996,4:(11)650
[5]Son HJ, Rhee PL, Kin J, et al. Hypersensitivity to acid in ulcerlike bunctional dyspepsia. Gastroenterology, 1996, 110(4 suppl):A261
[6]Haug TT, Wilhdmsen I, Ursin H, et al. What are the real Problems for Patients with functional dyspepsia? Scand J Grastroenterol, 1995, 30(2):97
(收稿日期:1998-07-23), 百拇医药(彭成1 张磊1 张利2 雷均1 刘友平1)
单位：彭成 张磊 雷均(成都中医药大学,四川 成都 610075)；张利 刘友平(四川省药物检验所)
关键词：四逆散；功能性消化不良；病理学
成都中医药大学学报990119 摘 要：采用胃排空试验、胃阻抗测定、胃条离体试验、血浆胃动素测定、胃肌细胞超微结构观察等方法，观察了中药复方四逆散治疗功能性消化不良的作用强度和作用机理，结果表明：四逆散能增加昆明种小鼠胃排空流体和固体的能力，提高SD大鼠离体胃条的兴奋性和整体动物IGG胃运动的频率，升高血浆胃动素的水平，促进胃壁平滑肌细胞的收缩，从而达到治疗功能性消化不良的目的。
中图分类号：R243.57;R932.5 文献标识码:B 文章编号:1004-0668(1999)01-0000-02
, 百拇医药
Experimental Studies to Functional Dyspepsiathe Treaed with Sini Powder
PENG Cheng, ZHANG Lei, ZHANG Li, et al (彭成，等)
Medicine College, Chengdu University of TCM (Chengdu, 610075,China)
SUMMARY：Sini powder could cure functional dyspepsia by increasing evacaution of stomach liquid or solid in KM mice, promoting excitability of stomach muscular and frequency of IGG, rising level of blood plasma GA, advancing contraction of grastric wall cell.
, 百拇医药
KEY WORDS：Sini powder; Functional dyspepsia; Pharmacology
功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是常见的消化道功能性疾病，胃肠动力学障碍是其主要病理生理学基础[1]。本病在祖国医学中属胃痞、胃脘痛范畴，其主要病机是肝郁气滞、贼克脾土所致。四逆散是调和肝脾的经典名方，具有治疗功能性消化不良的临床作用，故我们采用胃排空试验、胃阻抗测定、胃条离体试验、血浆胃动素测定、胃肌细胞超微结构观察等方法，对四逆散治疗FD的药效作用进行了一系列实验，以探讨四逆散治疗FD的作用强度和作用机理，现将结果报告如下。
1 材料
1.1 药品
①四逆散，被试品，由柴胡、枳实、白芍、炙甘草组成，按95版《药典》制成颗粒剂，由本校制剂室提供，批号：970126。用蒸馏水配制成25%的四逆散药液备用，每毫升含原生药0.67g。②西沙比利，阳性对照药，由西安杨森制药公司生产，批号：941129776。用蒸馏水配制成100mg/100mL的药液备用。
, 百拇医药
1.2 动物
①昆明种小鼠，雌雄各半，体重20g～22g。②SD大鼠，雌雄均有，体重250g～350g。以上动物均由成都中医药大学实验动物研究中心提供，实验动物质量合格证号分别为：川实动管97(质7)和川实动管97(质8)号。检疫后备用。
2 方法与结果
2.1 四逆散对小鼠胃排空液体的影响
取昆明种小鼠40只，随机分为空白对照、阳性对照、四逆散小剂量及四逆散大剂量4组，每组10只，分别给予蒸馏水6mL/kg.d、西沙比利药液6mL/kg.d、四逆散药液6mL/kg.d、四逆散药液12mL/kg.d灌胃，连续给药6d后禁食24h，每只小鼠灌胃20%中性红溶液0.4mL，20min后处死动物，剖检观察胃排空中性红溶液液体百分率。结果见表1。
2.2 四逆散对小鼠胃排空固体的影响
, 百拇医药
取昆明种小鼠32只，分组及给药方法同2.1，每组8只动物。给药后禁食24h后灌胃10% 101树脂小球混悬液0.4mL/只，20min后处死动物，剖检观察胃排空101树脂小球的百分率。结果见表1。
表1 四逆散对小鼠胃排空液体及固体的影响(
±s) 组别胃排空液体百分率(%)
胃排空固体百分率(%)
空白对照组
53.10±10.61
56.70±13.78
阳性对照组
, 百拇医药
76.30±7.41**
73.70±11.40*
小剂量组
72.50±19.22**
70.30±5.83*
大剂量组
61.40±5.23
67.60±6.08*
与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
2.3 四逆散对大鼠离体胃条的影响
, 百拇医药
按离体大鼠胃底条实验方法[2]，取雄性SD大鼠，禁食48h，脱颈椎处死，迅速打开腹腔，取出胃，放入克-亨氏液中，剪出胃底部，沿胃小弯剪开胃腔，铺开，用剪刀沿胃纵行肌方向交叉剪开5～6道切口，使之形成较长的胃条。然后剪下2～3cm的胃条一段，上端用连线与换能器相连，下端固定于麦氏浴槽底部的通气弯钩上，用LMS-2B型二道生理记录仪(成都仪器厂生产)记录各试验组大鼠离体胃条的收缩曲线。结果四逆散小剂量能明显增加大鼠离体胃条的收缩强度，并能协同0.1%乙酰胆碱(Ach)0.06mL所致的大鼠离体胃条收缩；而四逆散大剂量的作用则相反。结果见表2～表3。
表2 四逆散对大鼠离体胃条收缩的影响(
±s) 组别胃条数
(条)
, 百拇医药
剂量
(mg/mL)
肌张力
(g)
空白对照组
10
等容积蒸馏水
1.09±0.32
阳性对照组
9
0.04
2.20±0.62**
, 百拇医药 小剂量组
10
0.05
1.54±0.36**
中剂量组
10
0.25
0.85±0.46
大剂量组
10
1.25
0.25±0.24**
, 百拇医药
与空白对照组比较，**P<0.01。表3 四逆散对Ach所致大鼠离体胃条收缩的影响(
±s) 组别胃条数
(条)
剂量
(mg/mL)
肌张力
(g)
空白对照组
10
等容积蒸馏水
1.64±0.21
, 百拇医药
阳性对照组
9
0.04
2.98±0.60**
小剂量组
10
0.05
2.42±0.59**
中剂量组
10
0.25
1.42±0.30
, http://www.100md.com
大剂量组
10
1.25
0.47±0.43**
与空白对照组比较，**P<0.01。
2.4 四逆散对大鼠胃动力阻抗的影响
取SD大鼠32只，随机分为4组，连续给药10天，末次给药30min后，ip1%戊巴比妥钠溶液35mg/kg麻醉动物，仰卧位固定于大鼠手术台上，在剑突下、胃大弯、胃小弯和幽门处相应的皮下插入测定胃动力的4个电极，用XDW-600型胃动力疾病诊疗仪测定大鼠IGG图。结果见表4。
表4 四逆散对大鼠IGG胃运动频率的影响(
±s) 组别, http://www.100md.com
动物
(只)
剂量
(g/kg)
IGG胃运动频率
(次/分)
空白对照组
8
等容积蒸馏水
2.17±0.25
阳性对照组
8
0.3
, 百拇医药
2.53±0.27**
小剂量组
8
0.75
2.59±0.21**
大剂量组
8
2.25
2.22±0.14
与空白对照组比较，**P<0.01。
2.5 四逆散对大鼠血浆胃动素含量的影响
, http://www.100md.com
动物分组及给药方法同2.4。末次给药1h后，股静脉采血，置于含30μL.l%EDTA二钠和30μL抑肽酶的塑料管中混匀，分离血浆，按东亚免疫技术研究所胃动素放免药盒说明书的方法测定血浆胃动素(GA)。结果见表5。
表5 四逆散对大鼠血浆GA的影响(
±s) 组别动物
(只)
剂量
(g/kg)
血浆GA
(pg/mL)
空白对照组
, 百拇医药
8
等容积蒸馏水
66.28±39.61
阳性对照组
8
0.3
116.20±38.13
小剂量组
8
0.75
130.17±14.74**
大剂量组
, 百拇医药
8
2.25
117.15±27.15**
与空白对照组比较，**P<0.01。
2.6 四逆散对大鼠胃平滑肌细胞超微结构的影响
动物分组及给药方法同2.4。末次给药1h后，脱颈椎处死动物，剖腹取胃，在胃底部取胃肌条一块，立即投入3%戊二醛内固定，超薄切片，日本H-600型透射电镜观察胃平滑肌细胞的变化。结果显示，空白对照组大鼠胃平滑肌细胞膜及核膜平滑，平滑肌细胞之间的紧贴连接和缝隙连接呈静息状态，细胞线粒体、胞饮泡数量较少；阳性对照组大鼠平滑肌细胞膜及核膜凹凸增加，部分平滑肌细胞膜和核膜呈扭曲状态，平滑肌细胞之间的嵌合更加紧密，细胞间紧贴连接和缝隙连接明显地呈收缩状态，平滑肌细胞内线粒体、胞饮泡数量增加；四逆散大、小剂量组大鼠胃平滑肌细胞的细胞膜及核膜均呈不同程度的凹凸状态，平滑肌细胞之间明显嵌合，细胞内线粒体明显增加，线粒体嵴清晰，胞饮泡丰富。
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3 讨论
功能性消化不良(FD)发病率占消化道疾病患者的20%～40%[3]，其诊断标准为上腹部疼痛或不适，且为非器质性疾病[4]。FD的病因及发病机制目前尚不清楚，可能涉及多个方面[5]，但胃动力障碍是其主要病理生理学基础[6]。胃动力药吗丁啉、西沙比利对FD有一定治疗作用，但效果不够理想。因而，寻找促胃动力中药具有现实的理论意义和实用价值。
四逆散首载于《伤寒论》，具有疏肝、理气、解郁之效，常用于治疗上腹疼痛及不适。目前尚未见有关四逆散促胃动力、治疗FD的研究报道。
我们采用了一系列的促胃动力试验以研究四逆散的药效作用。结果发现，小剂量四逆散(相当于临床等效剂量)能明显促进昆明小鼠胃排空液体和固体，增加SD大鼠离体胃条和整体胃平滑肌的收缩力，协同Ach对大鼠离体胃条的兴奋性，升高SD大鼠血浆胃动素的含量，增加SD大鼠胃平滑肌细胞内线粒体和胞饮泡的数量，促进胃平滑肌细胞间的嵌合，与阳性对照药西沙比利的作用相似，与空白对照组比较有显著或极显著性差异。但随着四逆散用药剂量的增加，促胃排空的作用减弱，且将抑制SD大鼠离体胃条的兴奋性，其原因有待进一步研究。
, 百拇医药
综上所述，一定剂量的四逆散具有促胃动力作用，其作用机制可能与四逆散在一定剂量下能提高胃动素水平、增加胃平滑肌细胞嵌合有关，而四逆散促胃动力、治疗FD的药效物质基础有待进一步研究。
基金项目：国家中医药管理局科研基金资助项目
作者简介：彭成,男，1964年4月生；医学博士；副教授；中药专业；研究方向：实验动物模型与中药复方药理研究。
参考文献
[1]Jebbink HJA .功能性消化不良的病理生理与治疗.国外学者来访报告，1995，15(1)：25
[2]陈奇主编.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.434
[3]柯美云.功能性消化不良的研究动向.新消化病杂志，1996,4(11)：601
, http://www.100md.com
[4]吴云林.功能性胃肠疾病诊断标准.新消化病杂志,1996,4:(11)650
[5]Son HJ, Rhee PL, Kin J, et al. Hypersensitivity to acid in ulcerlike bunctional dyspepsia. Gastroenterology, 1996, 110(4 suppl):A261
[6]Haug TT, Wilhdmsen I, Ursin H, et al. What are the real Problems for Patients with functional dyspepsia? Scand J Grastroenterol, 1995, 30(2):97
(收稿日期:1998-07-23), 百拇医药(彭成1 张磊1 张利2 雷均1 刘友平1)