酒精性肝病研究述评
作者：田德录 丁 霞
单位：北京中医药大学东直门医院 北京100700
关键词：酒精性肝病；病因病机；辨证论治；诊断；基础研究；临床研究
北京中医药大学学报990104 摘 要：从中医学和西医学两个方面，对酒精性肝病的研究现状进行了评述。认为中医学虽对本病从病名、病机演变到辨证论治都进行了研究和论述，但至今仍不够系统和深入，而且大部分研究只局限于临床，尚未通过基础研究验证药物的作用机理及靶点。西医学对本病的发病机理从免疫、遗传、病毒等几个方面进行了研究，也确立了一些治疗药物，但大部分药物存在着副作用大难以广泛应用的不足，有待进一步深入研究。
Literature Review of Alcoholic Liver DiseaseTian Delu (田德录), Ding Xia (丁 霞)
, http://www.100md.com
(The Affiliated Dongzhimen Hospital, Beijing University of Traditional Chinese M edicine, Beijing 100700)
ABSTRACT: From the perspective of Chinese and Western medicine, review the status quo of the research on the alcoholic liver disease. Chines e medicine has a lot of studies on this disease in the name, pathological change s and “the treatment according to syndrome differentiation". However, most of t hem wer e limited in clinical practices, not intensively and systematically. Till now th ere has not been any basic research to test and verify the mechanism of action and t he target of the Chinese medicine prescriptions. On the other hand, western medi cine has studied the pathogenesis in immunology, genetics, virology, etc., and created some curative drugs, but the side effects make most of the drugs difficu lt for widespread usage. It also need further research.
, 百拇医药
KEY WORDS: Alcoholic liver disease; Pathogenesis; Treatment acco rding to syndrome differentiation; Diagnosis; Basic research; Clinical research
酒精性肝病(ALD)在病理组织学上分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化几种类型。这是一种进行性发展且后期会严重危害身体健康及生命的疾病。由于在世界范围内发病率的不断上升及后期肝硬化、肝癌的难治性，使本病成为国际医学研究的重要课题。中医学对本病的认识由来已久，也创立了很多的方剂，但目前缺乏基础研究，临床研究的标准也不够明确。西医学对本病的病理机制研究极为深入，但临床所用药物因副作用大而不能广泛应用。我们在此将中西医学对本病的研究现状作一评述，并就自己的认识进行介绍。
1 中医学对ALD的认识与研究
, 百拇医药
1.1 病名探讨
关于ALD中医学尚无特异性病名与之对应，但根据其病因、病理及临床特征，可将其归属于“伤酒”、“酒病”、“饮酒中毒”、“胁痛”、“酒癖”、“酒疸”、“酒鼓”等疾病的范畴。古人对上述诸病有详细记载，李东垣对长期饮酒中毒所引起的疾患，进行了“论酒客病”的专题讨论。巢元方首先提出了酒癖的病名，在《诸病源候论》中有：“夫酒癖者，因大饮酒后，渴而引饮无度，酒与饮俱不散，停滞于胁下，结聚成癖，时时而痛，因即呼为酒癖，其状胁下弦急而痛”；“人有性嗜酒，饮酒既多，而食谷常少，积之渐瘦，其病遂常思酒，不得酒即吐，多睡不复能食，云是胃中有虫使然，名为酒癖者。”后世医家都相继沿用这个病名。其所论述的酒癖，相当于西医学的重症酒精性肝炎或酒精性肝纤维化。而“胁痛”可出现于ALD的各个阶段，“酒鼓”相当于酒精性肝硬化腹水期。
1.2 病机演变
中医学认为，酒为大热有毒之品，过饮之必伤及脾胃肝胆而引发疾病。《诸病源候论》也认为：“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病也。”《本草纲目》中曰：“少饮则和气血，多饮则杀人倾刻。”万全在《万氏家传点点经》中曰：“酒毒湿热非常，肆意痛饮，脏腑受害，病发不一。”我们认为，ALD的形成是因为饮酒过度则导致脾胃损伤，湿热内阻，脾失健运，痰湿内生，痰阻气机，气血不和而致胁痛，气血痰搏结阻于腹中而成酒癖，继之发展为酒鼓。其病机可归纳为脾胃气虚、痰湿内阻、水湿内停、气血不和、气滞血瘀、水湿内停。其中，酒伤肝脾，聚湿生痰为发病之关键，而素体禀赋不足，脾胃虚弱为发病之本。根据其病史长短、病机演变过程证候特点，将之分为三期。
, 百拇医药
初期：为伤酒阶段，纵酒首先伤及脾胃，连及肝木，肝脾同病，而致脘胁胀满或痛，此阶段可归纳为酒伤肝脾，聚湿生痰，病初多属实属热，以气滞血瘀湿阻为主。此期大致为轻症ALD或酒精性脂肪肝阶段。
中期：酒湿浊毒之邪留滞中焦，蕴而不化，致气血、痰浊、湿热相互搏结，凝集成块，停于胁下，此期邪气渐盛而正气稍衰。此阶段为酒精性肝炎及肝纤维化阶段或早期肝硬化。
后期：脾胃受损，气血匮乏，病及于肾，肝、脾、肾同病，气滞、血瘀、水停，正虚交织错杂于腹中，而形成了腹大膨隆之酒鼓之证。此阶段相当于酒精性肝硬化肝功能失代偿期。对于饮酒所致的不同疾病的病机，又有所不同。酒疸：嗜酒过度，湿热郁蒸，胆热液溢，浸淫肌肤而发黄疸。如《圣济总录.黄疸门》谓：大率多因酒食过度，水谷相并，积于脾胃，复为风湿所搏，热气郁蒸，所以发黄为疸。酒癖：由于酒食所伤，滋生痰浊，影响气血运行，导致气机郁滞，血脉瘀阻，气血痰互相搏结胁肋而引起癖病。
, 百拇医药
1.3 辨证论治
对于伤酒、酒癖、酒疸、酒鼓等类疾病，古人创立了许多行之有效的方剂，如半夏散、葛花解酲汤、酒积丸等等。叶永安等统计治疗酒癖的古方就有53首。这些处方在今人对ALD的治疗中，也多有参考与借用。王氏等[1]用解酒保肝汤治疗酒精性脂肪肝23例，疗程1个月，结果显示本方能明显改善症状及B超、实验室检查指标。叶氏等[2]进行了慢肝消治疗ALD的临床及实验研究，得出慢肝消具有调节脂质代谢，调节免疫功能，促进肝细胞蛋白质合成，保护生物膜，促进线粒体功能恢复的作用，临床方面对ALD患者的症状、肝功能及其他化验指标均有改善。
日本有用汉方治疗ALD的报道，如越氏[3]用小柴胡汤治疗慢性酒精性肝炎肝功能损害有效，若合并水毒证和肝胃不和时，并用五苓散和半夏泻心汤效果更好。还有用柴苓汤治疗ALD的临床报道[4]，证明柴苓汤对于肝功能指标有改善作用，还能改善患者的症状及体征。门氏[5]报道小柴胡汤对大鼠酒精性脂肪肝及氧化脂质有明显抑制作用，高氏[6]报道大柴胡汤有抑制从脂肪组织动员脂肪的作用。此外还选择了五苓散、茵陈五苓散和柴苓汤进行研究，推断汉方药并不是作用于靶器官，而是作用于全身。临床上黄连解毒汤对停酒而产生的植物神经兴奋状态如血压升高等有较好疗效。
, 百拇医药
为了寻找中药复方抗ALD的作用靶点，国内有人进行了实验研究。河氏等[7]报道小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤有防护作用，与日本人的报道一致。李氏等[8]验证了五子衍宗丸对酒精性肝损伤大鼠脂质代谢的影响，提示五子衍宗丸能明显防止肝脏及血清甘油三酯的升高，有抑制酒精性脂肪肝形成的作用，还能抑制肝坏死，促进肝损伤的修复。
我们认为ALD的辨治当谨守病机、审时度势、辨明虚实，根据病程发展的不同阶段和临床证候特点，治疗时可于清热解毒、理气活血、扶正培本、逐水利湿诸法中有所侧重。初期以清热解毒、理气活血为主，中期以理气化痰、消癖为重，晚期则以扶正祛邪、攻补兼施为主。治疗上应做到补虚不忘邪，泄实不忘虚。另外对于急性酒精中毒者，辨治当求病因、排毒为第一要务，查病机、辨病尚需辨证、和中护胃为先。
我们在对ALD的病因病机、辨治规律进行了系统研究的基础上，并根据多年的临床经验，拟定了“解酒口服液”和“慢肝消口服液”，分别从临床和实验方面观察了这两种药物对急性酒精中毒和慢性酒精肝损伤的防护作用。临床证实“解酒口服液”可迅速解除醉酒症状，减少痛苦，减轻乙醇对肝脏的损害。另外能加速酒精代谢，降低机体对乙醇的生物利用度。而且本药对胃粘膜及中枢神经系统也有保护作用，实验也验证了药物的上述作用。通过对“慢肝消”的临床及实验观察，证实药物的主要作用有：①改善ALD患者体质；②纠正人或动物“脾虚”征象；③具有免疫调节作用；④促进蛋白合成及分泌作用；⑤具有保护生物膜，维持细胞完整的作用；⑥具有抗脂质过氧化作用；⑦具有防治肝纤维化的作用。
, 百拇医药
以上工作的结果证实了我们对ALD病因病机、辨证论治、处方用药的正确性及合理性。近年来，酒精性肝纤维化的防治已成为ALD研究的重点，我们正从分子生物学角度来探讨上述两种药物的作用机理，期待不久能有所突破，填补国内外抗酒精性肝纤维化药物的空白。
2 西医学对ALD发病机制的研究
据流行病学调查，酗酒者人群约20%～30%可发生ALD，其发生与发展既取决于饮酒量、饮酒持续时间，也取决于性别和遗传学特征，而且还受代谢、营养、免疫以及感染，特别是受HBV和HCV感染诸因素的影响。下面将ALD形成机理中的热点问题进行说明与探究。
2.1 乙醇在肝内的代谢过程
乙醇在肝内通过三种途径氧化代谢成乙醛。饮酒之后，首先启动O级经典途径，即通过胞质内的乙醇脱氢酶(ADH)，过氧化小体内的触酶进行代谢；当血乙醇浓度过高时，也启动一级代谢途径，即通过内质网中的微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行代谢，通过这三种酶的作用将乙醇氧化分解为乙醛。乙醛对于肝脏有直接毒性作用，可以造成肝细胞的变性坏死，而引发一系列变化。此外，MEOS代谢过程需要氧及细胞色素P450参与，其中可被乙醇诱导的部分称为P4502E1。即因其各自代谢活力不同而对酒精的感受性亦异，故由双亲遗传下来的基因决定着与生俱来的酒精耐受性差别，也决定着ALD的易患性不同。酗酒后容易导致乙醛在肝内的蓄积，乙醛由乙醛脱氢酶(ALDH)代谢成乙酸，后者以乙酰CoA的形式进入三羧酸循环，氧化成二氧化碳和水。
, 百拇医药
2.2 乙醇和乙醛的毒性作用
过去认为ALD单纯是由于营养不良的原因造成的，但最近的研究证实，乙醇和乙醛的直接毒性作用是导致ALD的主要因素。研究认为，乙醇的肝毒性是由于乙醇脱氢酶介导过度产生还原型腺嘌呤二核苷酸及具有高度毒性的乙醛的结果。也就是说，乙醇在代谢的过程中，发生了异常的氧化还原反应，氧化型辅酶Ⅰ(NAD)转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)，而NADH/NAD比值增高及乙醛所致的代谢紊乱是肝细胞损伤发生和加重的主要原因。
乙醛为一高活性物质，可与肝细胞成分结合产生毒性，研究表明乙醛比乙醇对肝脏毒性更强，与酒精性肝损伤的发展密切相关。肝细胞线粒体内的乙醛可被ALDH氧化为乙酸，当ALDH酶活性降低时，未被氧化的乙醛进入血内，通过黄嘌呤氧化酶转变为超氧化物，导致脂质过氧化，破坏细胞膜脂质，促进肝损伤[9]。另外，乙醛可作用于线粒体、微管、质膜等，而引起肝细胞退变。乙醛还可与细胞膜结合形成一种络合物，这些络合物作为一个新的抗原刺激物导致肝细胞再度受损。总之，乙醛的肝毒性作用在ALD的发生发展中起了重要的作用，特别是在损伤肝细胞、激活贮脂细胞、促进纤维化形成中扮演了重要的角色。
, http://www.100md.com
2.3 免疫反应与ALD
有报道，ALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常。如酗酒者的迟发性过敏反应受损害，体外促细胞分裂剂应答降低，循环T细胞减少，肝内CD4+与CD8+T细胞减少，通过酒精透明小体表达的体外淋巴因子生成减少，以及自发性细胞介导的细胞毒性作用增强等现象，均已在体外获得证明[9]。另有人报道，肝细胞胞浆内的Mallory小体，是乙醇及其代谢产物使肝细胞内的透明蛋白变性所致，而Mallory小体被认为是ALD的一种永久性的抗原刺激物。
2.4 自由基的产生和脂质过氧化
动物实验表明，乙醇引起的肝微粒体自由基产生增多及内源性维生素E消耗所致的脂质过氧化是酒精性肝损伤的重要原因。自由基可以损伤肝细胞，引起细胞结构和功能的破坏。研究证实，乙醇可以通过多种途径产生自由基，引起构成肝硬化的肝坏死和纤维化，甚至肝硬化和肝癌。
, http://www.100md.com
2.5 乙肝病毒感染与ALD
乙肝病毒感染对ALD的发展有促进作用，有人认为，乙肝病毒可能是酒精性肝硬化形成和发展的病原因素。还有报道，酒精除了有其直接的肝毒作用外，人类慢饮酒可以增加对低剂量环境毒物和工业毒物慢性肝损害的敏感性，常加重肝炎病毒对肝脏的损害，促进肝硬化。
酗酒者人群中合并乙肝病毒感染的不为少数，两者可互相促进，加重肝脏损害及肝病进程。近来日本有人报道，酗酒者易感染丙肝病毒。
2.6 遗传因素与ALD
近年来，在ALD研究中的又一热点为酒精在体内的代谢途径及其发病机制已进入分子遗传学水平。现已知ADH、ALDH及P4502E1均具有遗传学上的多态现象，研究证实[10]ADH、ALDH的异常在ALD的遗传倾向中具有较大意义。有人报道，ALD的发生具有种族差异。利用分子生物学技术，可以直接将ADH和ALDH基因分型。普遍认为，东方人遗传上缺乏乙醛同功酶ALDH2.2，目前已知大约50%的日本人和中国人中ALDH2为无活性型，以致乙醛在体内的蓄积，而引起颜面潮红，故而酒量较小。而西方人肝组织中不仅含有ALDH2，并且还有ALDH1两种同功酶，故西方人善饮，发生ALD的人亦较东方人多。另有研究表明，ALDH2*2基因纯合子或杂合子者不如ALDH2.1纯合子或杂合子者善饮。
, 百拇医药
随着分子生物学和分子遗传学研究的不断深入，可以进一步了解酒精性肝损害潜在的生物化学机制，并且可以判断高危人群，以便采取积极的预防措施，防止ALD的发生。
3 ALD的诊断
ALD的临床病型有酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化和肝癌。从临床而言，ALD的诊断结合饮酒史、病史、临床表现及流行病学调查等并无太多的困难，但要准确分期分型与了解伴同病变如HBV感染等，则须要依靠病理学检查。
1995年7月中华医学会肝病学会在南京召开了我国首届ALD学术讨论会，会议纪要提出的ALD的诊断要点为：①在诊断上询问嗜酒者最为重要(酒量、频度、时程)；②GGT增高，GGT/ALP>1.5，ALT/AST>2，戒酒后迅速好转，再饮复升高；③US、CDFI、CTMRI在脂肪肝阶段呈明亮肝，酒精性肝硬化为肝硬化图形；④对诊断困难病例建议肝活检[11]。
, 百拇医药
日本于1987年、1994年分别在《日消
》发表了ALD各个类型的诊断标准。其规定较为详细，既重视嗜酒史，也根据病理组织学改变进行诊断。我们依据日本的诊断标准，并参考孙氏有关酒精性肝损害与摄入的酒精量和时间相关的观点[12]，经修正拟定诊断标准如下：①持续饮酒超过5年以上(不包括5年)；②饮用酒度数在55度以上；③日饮酒量在0.25kg以上(包括0.25kg/d)；④既往无其他肝病及消化道疾病史；⑤无消化道相关疾病史；⑥已出现与饮酒有关的消化系统症状和/或体征者。
关于酒精性肝病的病理分类，目前尚无统一标准，但国外和国内都有人对ALD的病理分型进行了报道，但这方面的报道未形成统一。
1911年Mallory首先描述了ALD的病理特点，后人对其不断进行补充，1980年Admondson依据5000例嗜酒患者尸检及3000例ALD患者肝穿，总结了不同阶段ALD的病理改变。同期，国际病理学组织提出ALD的病理形态学诊断指标[13]。
, 百拇医药
国外对ALD的病理组织学分型一般分三型[9]，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化。日本对ALD的分型近16年先后三次修订全国统一标准，1979年分为5型，1978年分为6型，1993年11月又提出10型。
我国在ALD的病理研究方面也有报道。王氏等[14]根据100余例ALD病理分析报道，将ALD分为：轻症酒精性肝病(MC)、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化5类，为我国首次报道的宝贵病理资料。后王氏等又详细报道了ALD的基本病理改变及分类[15]，而且为了使病理分类更加明确、客观，将ALD的三项基本病变脂肪变、炎症改变(包括肝细胞变性、坏死，中性粒细胞及淋巴细胞浸润，Mallory小体形成)、纤维化，依据病变程度各分为4级，纤维化的4级为肝硬化。
ALD的诊断在临床上还期望有各阶段诊断的良好特异性血清指标，以减少创伤性检查和便于临床应用。其中GGT，甘氨胆酸，变异铁蛋白，酒精性膜抗体、PⅢP、PCⅢ，金属蛋白酶组织抑制物，以及反映酒精中毒时脂质过氧化状态的标志如氨基丁酸、异前列烷等可供参考。
, http://www.100md.com
4 ALD的防治
对于ALD的防治，戒酒是关键。此外，西医认为保肝对症和支持疗法为基本治疗方法。但对于ALD的药物治疗，多处于理论性实验阶段。如腺苷蛋氨酸经实验证明可补充谷胱甘肽、修复线粒体损伤。多不饱和卵磷脂对实验性酒精性肝纤维化有治疗作用。秋水仙碱是唯一应用于临床的治疗酒精性肝纤维化的药物，但因其毒性大，限制了临床的使用。干扰素、肾上腺皮质激素可用于治疗酒精性肝炎，聚烯磷脂酰胆碱系大豆浸出品，对防治酒精性肝纤维化羟化有效，强的松、胰岛素也有应用。肝移植是ALD的最后疗法。
有人认为，终身戒酒与支持治疗是ALD治疗的重要环节，而治疗酒精依赖与戒断综合征是达到戒酒的关键。除了药物治疗之外，给予高蛋白、高能量饮食，补充B族维生素、叶酸及微量元素也有利于肝功能恢复。但迄今为止，尚未发现对ALD有良好治疗作用的西药，也没有真正消除酒欲的药物。
5 讨论与结语
, 百拇医药
ALD已成为一种世界性的疾病，其患病人群在日益庞大，给家庭和社会带来了极大的负担，因此对ALD的研究已成为医学上的一个重大课题，越来越引起医学家们的重视。
随着分子生物学的发展，酒精在体内的代谢途径及ALD发病机制的研究已进入分子遗传学水平。通过乙醇代谢径路的结果，乙醇启动肝内生化改变的宿主作用，因而造成肝细胞损伤机制运转起来，这些机制在总病程运转中均有不同程度、不同能量的互动作用，并且还不同水平地受环境、遗传素质、营养、内分泌和神经精神因素等所修饰和调控。寻找ALD发病的更进一步确切机制，选择判断ALD发病的高危人群，以求对ALD达到更好的预防，将是今后研究的重点。
寻找ALD无创伤性的诊断方法亦很重要。目前人体肝脏病理组织学诊断尚难以大面积开展。但ALD血清学诊断指标的研究有了日新月异的进展，特别是酒精性肝纤维化的血清学诊断指标已达到了较特异的程度。今后将寻求更方便、更有意义的诊断指标，以求早期判断病变程度，及时治疗。
, 百拇医药
ALD的药物治疗，仍是当前研究的重点和难点。最近研究的重点在于肝纤维化过程中细胞因子的作用机制，从而使药物化学疗法指向特定的焦点，最终通过对酗酒者的神经精神研究结果，提供观念治疗方案，从而使治疗接近或获得临床治愈酒癖本身这个根本原因。
迄今为止，国际医学科学家手中尚无一种可以治愈酒欲的药物，亦不能对继续酗酒造成的肝脏损害有何更有益的作为。因此，无论是西药，中药单体或中药复方，寻找安全有效的药物将是进一步研究的重点，也是亟待解决的问题。发挥中医中药的优势，更是不可推卸的责任。
在酒精性肝病的整个发展过程中，酒精性肝纤维化阶段是决定疾病预后及转归的重要阶段，我们通过大量的临床及实验研究，证实酒精性肝纤维化可以被逆转，在中医辨证论治的基础上加上辨病论治对此病起到了良好的治疗作用。随着中医学对本病从诊断、辨证到治疗研究不断开展及深入，相信能尽快开发出更有效的药物，而且也希望通过更深入的实验研究，筛选出可以攻克酒精依赖症的药物，以彻底治疗酒精性肝病。
, 百拇医药
作者简介：田德录，男，60岁，教授，主任医师
参考文献
[1]王天舒.解酒保肝汤治疗酒精性脂肪肝的临床观察.中国中西医结合杂志，199 5，15(7)：439～440
[2]叶永安，田德录，赵凤志，等.慢肝消对酒精性肝损伤大鼠肝脏病理学及组织化学变化 的影响.北京中医药大学学报，1997，20(1)：43～44
[3]越口荣信.酒精性肝炎、肝功能损伤及其合并症的东洋医学诊断、治疗和并用西药疗法. 东洋医学杂志，1985，36(2)：27
[4]张颜彤，翟志强.柴苓汤治疗早期酒精性肝损害疗效观察.国医论坛，1991，3(27)：47 ～48
[5]门奈丈之.小柴胡汤对酒精性脂肪肝の防护作用.国外医学*中医中药分册，1988，1 0(5)：54
, 百拇医药
[6]高田昭.酒精性肝损害、脂肪肝与汉方.国外医学.中医中药分册，1988，10(6)：326～3 28
[7]河福金，贲长恩.小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤的防护作用.中西医结合肝病杂志，1994 ，4(5)：19～21
[8]李育浩，邓响嘲，吴清和，等.五子衍宗丸对乙醇性肝损伤大鼠脂质代谢的影响.中国中 药杂志，1994，19(5)：300～302
[9]Lieber Cs.Alcohol and the liver: Gastroenterology, 1994,106:1085～1105
[10]William F, Bosron and Ting-KAiLi. Genetic Polymorphism of Human Liver Alcoh ol and Aldehycle Dehydrogenases and their Relation ship to Alcohol Metabolism an d Alcoholism. Hepatology, 1986,6 (3):502～510
, 百拇医药
[11]袁平弋，周卫平.酒精性肝病及肝纤维化学术研究会纪要.肝脏病杂志，1995，3(4)：2 50
[12]孙宏训.肝脏病学.第7版.南京：江苏科学技术出版社，1990.536
[13]International pathologist group. Alcoholic liver Disease. Morphological Mani festation, 1981,28:707
[14]王泰龄，赵静波，张 晶，等.慢性酒精性肝病分类的探讨.中华肝脏病杂志，1995，(3 )：205
[15]王泰龄，张道明，王远新，等.酒精性肝病的病理.胃肠病学和肝病学杂志.1997，6(1) ：4～8
收稿日期：1998-03-17, 百拇医药
单位：北京中医药大学东直门医院 北京100700
关键词：酒精性肝病；病因病机；辨证论治；诊断；基础研究；临床研究
北京中医药大学学报990104 摘 要：从中医学和西医学两个方面，对酒精性肝病的研究现状进行了评述。认为中医学虽对本病从病名、病机演变到辨证论治都进行了研究和论述，但至今仍不够系统和深入，而且大部分研究只局限于临床，尚未通过基础研究验证药物的作用机理及靶点。西医学对本病的发病机理从免疫、遗传、病毒等几个方面进行了研究，也确立了一些治疗药物，但大部分药物存在着副作用大难以广泛应用的不足，有待进一步深入研究。
Literature Review of Alcoholic Liver DiseaseTian Delu (田德录), Ding Xia (丁 霞)
, http://www.100md.com
(The Affiliated Dongzhimen Hospital, Beijing University of Traditional Chinese M edicine, Beijing 100700)
ABSTRACT: From the perspective of Chinese and Western medicine, review the status quo of the research on the alcoholic liver disease. Chines e medicine has a lot of studies on this disease in the name, pathological change s and “the treatment according to syndrome differentiation". However, most of t hem wer e limited in clinical practices, not intensively and systematically. Till now th ere has not been any basic research to test and verify the mechanism of action and t he target of the Chinese medicine prescriptions. On the other hand, western medi cine has studied the pathogenesis in immunology, genetics, virology, etc., and created some curative drugs, but the side effects make most of the drugs difficu lt for widespread usage. It also need further research.
, 百拇医药
KEY WORDS: Alcoholic liver disease; Pathogenesis; Treatment acco rding to syndrome differentiation; Diagnosis; Basic research; Clinical research
酒精性肝病(ALD)在病理组织学上分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化几种类型。这是一种进行性发展且后期会严重危害身体健康及生命的疾病。由于在世界范围内发病率的不断上升及后期肝硬化、肝癌的难治性，使本病成为国际医学研究的重要课题。中医学对本病的认识由来已久，也创立了很多的方剂，但目前缺乏基础研究，临床研究的标准也不够明确。西医学对本病的病理机制研究极为深入，但临床所用药物因副作用大而不能广泛应用。我们在此将中西医学对本病的研究现状作一评述，并就自己的认识进行介绍。
1 中医学对ALD的认识与研究
, 百拇医药
1.1 病名探讨
关于ALD中医学尚无特异性病名与之对应，但根据其病因、病理及临床特征，可将其归属于“伤酒”、“酒病”、“饮酒中毒”、“胁痛”、“酒癖”、“酒疸”、“酒鼓”等疾病的范畴。古人对上述诸病有详细记载，李东垣对长期饮酒中毒所引起的疾患，进行了“论酒客病”的专题讨论。巢元方首先提出了酒癖的病名，在《诸病源候论》中有：“夫酒癖者，因大饮酒后，渴而引饮无度，酒与饮俱不散，停滞于胁下，结聚成癖，时时而痛，因即呼为酒癖，其状胁下弦急而痛”；“人有性嗜酒，饮酒既多，而食谷常少，积之渐瘦，其病遂常思酒，不得酒即吐，多睡不复能食，云是胃中有虫使然，名为酒癖者。”后世医家都相继沿用这个病名。其所论述的酒癖，相当于西医学的重症酒精性肝炎或酒精性肝纤维化。而“胁痛”可出现于ALD的各个阶段，“酒鼓”相当于酒精性肝硬化腹水期。
1.2 病机演变
中医学认为，酒为大热有毒之品，过饮之必伤及脾胃肝胆而引发疾病。《诸病源候论》也认为：“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病也。”《本草纲目》中曰：“少饮则和气血，多饮则杀人倾刻。”万全在《万氏家传点点经》中曰：“酒毒湿热非常，肆意痛饮，脏腑受害，病发不一。”我们认为，ALD的形成是因为饮酒过度则导致脾胃损伤，湿热内阻，脾失健运，痰湿内生，痰阻气机，气血不和而致胁痛，气血痰搏结阻于腹中而成酒癖，继之发展为酒鼓。其病机可归纳为脾胃气虚、痰湿内阻、水湿内停、气血不和、气滞血瘀、水湿内停。其中，酒伤肝脾，聚湿生痰为发病之关键，而素体禀赋不足，脾胃虚弱为发病之本。根据其病史长短、病机演变过程证候特点，将之分为三期。
, 百拇医药
初期：为伤酒阶段，纵酒首先伤及脾胃，连及肝木，肝脾同病，而致脘胁胀满或痛，此阶段可归纳为酒伤肝脾，聚湿生痰，病初多属实属热，以气滞血瘀湿阻为主。此期大致为轻症ALD或酒精性脂肪肝阶段。
中期：酒湿浊毒之邪留滞中焦，蕴而不化，致气血、痰浊、湿热相互搏结，凝集成块，停于胁下，此期邪气渐盛而正气稍衰。此阶段为酒精性肝炎及肝纤维化阶段或早期肝硬化。
后期：脾胃受损，气血匮乏，病及于肾，肝、脾、肾同病，气滞、血瘀、水停，正虚交织错杂于腹中，而形成了腹大膨隆之酒鼓之证。此阶段相当于酒精性肝硬化肝功能失代偿期。对于饮酒所致的不同疾病的病机，又有所不同。酒疸：嗜酒过度，湿热郁蒸，胆热液溢，浸淫肌肤而发黄疸。如《圣济总录.黄疸门》谓：大率多因酒食过度，水谷相并，积于脾胃，复为风湿所搏，热气郁蒸，所以发黄为疸。酒癖：由于酒食所伤，滋生痰浊，影响气血运行，导致气机郁滞，血脉瘀阻，气血痰互相搏结胁肋而引起癖病。
, 百拇医药
1.3 辨证论治
对于伤酒、酒癖、酒疸、酒鼓等类疾病，古人创立了许多行之有效的方剂，如半夏散、葛花解酲汤、酒积丸等等。叶永安等统计治疗酒癖的古方就有53首。这些处方在今人对ALD的治疗中，也多有参考与借用。王氏等[1]用解酒保肝汤治疗酒精性脂肪肝23例，疗程1个月，结果显示本方能明显改善症状及B超、实验室检查指标。叶氏等[2]进行了慢肝消治疗ALD的临床及实验研究，得出慢肝消具有调节脂质代谢，调节免疫功能，促进肝细胞蛋白质合成，保护生物膜，促进线粒体功能恢复的作用，临床方面对ALD患者的症状、肝功能及其他化验指标均有改善。
日本有用汉方治疗ALD的报道，如越氏[3]用小柴胡汤治疗慢性酒精性肝炎肝功能损害有效，若合并水毒证和肝胃不和时，并用五苓散和半夏泻心汤效果更好。还有用柴苓汤治疗ALD的临床报道[4]，证明柴苓汤对于肝功能指标有改善作用，还能改善患者的症状及体征。门氏[5]报道小柴胡汤对大鼠酒精性脂肪肝及氧化脂质有明显抑制作用，高氏[6]报道大柴胡汤有抑制从脂肪组织动员脂肪的作用。此外还选择了五苓散、茵陈五苓散和柴苓汤进行研究，推断汉方药并不是作用于靶器官，而是作用于全身。临床上黄连解毒汤对停酒而产生的植物神经兴奋状态如血压升高等有较好疗效。
, 百拇医药
为了寻找中药复方抗ALD的作用靶点，国内有人进行了实验研究。河氏等[7]报道小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤有防护作用，与日本人的报道一致。李氏等[8]验证了五子衍宗丸对酒精性肝损伤大鼠脂质代谢的影响，提示五子衍宗丸能明显防止肝脏及血清甘油三酯的升高，有抑制酒精性脂肪肝形成的作用，还能抑制肝坏死，促进肝损伤的修复。
我们认为ALD的辨治当谨守病机、审时度势、辨明虚实，根据病程发展的不同阶段和临床证候特点，治疗时可于清热解毒、理气活血、扶正培本、逐水利湿诸法中有所侧重。初期以清热解毒、理气活血为主，中期以理气化痰、消癖为重，晚期则以扶正祛邪、攻补兼施为主。治疗上应做到补虚不忘邪，泄实不忘虚。另外对于急性酒精中毒者，辨治当求病因、排毒为第一要务，查病机、辨病尚需辨证、和中护胃为先。
我们在对ALD的病因病机、辨治规律进行了系统研究的基础上，并根据多年的临床经验，拟定了“解酒口服液”和“慢肝消口服液”，分别从临床和实验方面观察了这两种药物对急性酒精中毒和慢性酒精肝损伤的防护作用。临床证实“解酒口服液”可迅速解除醉酒症状，减少痛苦，减轻乙醇对肝脏的损害。另外能加速酒精代谢，降低机体对乙醇的生物利用度。而且本药对胃粘膜及中枢神经系统也有保护作用，实验也验证了药物的上述作用。通过对“慢肝消”的临床及实验观察，证实药物的主要作用有：①改善ALD患者体质；②纠正人或动物“脾虚”征象；③具有免疫调节作用；④促进蛋白合成及分泌作用；⑤具有保护生物膜，维持细胞完整的作用；⑥具有抗脂质过氧化作用；⑦具有防治肝纤维化的作用。
, 百拇医药
以上工作的结果证实了我们对ALD病因病机、辨证论治、处方用药的正确性及合理性。近年来，酒精性肝纤维化的防治已成为ALD研究的重点，我们正从分子生物学角度来探讨上述两种药物的作用机理，期待不久能有所突破，填补国内外抗酒精性肝纤维化药物的空白。
2 西医学对ALD发病机制的研究
据流行病学调查，酗酒者人群约20%～30%可发生ALD，其发生与发展既取决于饮酒量、饮酒持续时间，也取决于性别和遗传学特征，而且还受代谢、营养、免疫以及感染，特别是受HBV和HCV感染诸因素的影响。下面将ALD形成机理中的热点问题进行说明与探究。
2.1 乙醇在肝内的代谢过程
乙醇在肝内通过三种途径氧化代谢成乙醛。饮酒之后，首先启动O级经典途径，即通过胞质内的乙醇脱氢酶(ADH)，过氧化小体内的触酶进行代谢；当血乙醇浓度过高时，也启动一级代谢途径，即通过内质网中的微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行代谢，通过这三种酶的作用将乙醇氧化分解为乙醛。乙醛对于肝脏有直接毒性作用，可以造成肝细胞的变性坏死，而引发一系列变化。此外，MEOS代谢过程需要氧及细胞色素P450参与，其中可被乙醇诱导的部分称为P4502E1。即因其各自代谢活力不同而对酒精的感受性亦异，故由双亲遗传下来的基因决定着与生俱来的酒精耐受性差别，也决定着ALD的易患性不同。酗酒后容易导致乙醛在肝内的蓄积，乙醛由乙醛脱氢酶(ALDH)代谢成乙酸，后者以乙酰CoA的形式进入三羧酸循环，氧化成二氧化碳和水。
, 百拇医药
2.2 乙醇和乙醛的毒性作用
过去认为ALD单纯是由于营养不良的原因造成的，但最近的研究证实，乙醇和乙醛的直接毒性作用是导致ALD的主要因素。研究认为，乙醇的肝毒性是由于乙醇脱氢酶介导过度产生还原型腺嘌呤二核苷酸及具有高度毒性的乙醛的结果。也就是说，乙醇在代谢的过程中，发生了异常的氧化还原反应，氧化型辅酶Ⅰ(NAD)转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)，而NADH/NAD比值增高及乙醛所致的代谢紊乱是肝细胞损伤发生和加重的主要原因。
乙醛为一高活性物质，可与肝细胞成分结合产生毒性，研究表明乙醛比乙醇对肝脏毒性更强，与酒精性肝损伤的发展密切相关。肝细胞线粒体内的乙醛可被ALDH氧化为乙酸，当ALDH酶活性降低时，未被氧化的乙醛进入血内，通过黄嘌呤氧化酶转变为超氧化物，导致脂质过氧化，破坏细胞膜脂质，促进肝损伤[9]。另外，乙醛可作用于线粒体、微管、质膜等，而引起肝细胞退变。乙醛还可与细胞膜结合形成一种络合物，这些络合物作为一个新的抗原刺激物导致肝细胞再度受损。总之，乙醛的肝毒性作用在ALD的发生发展中起了重要的作用，特别是在损伤肝细胞、激活贮脂细胞、促进纤维化形成中扮演了重要的角色。
, http://www.100md.com
2.3 免疫反应与ALD
有报道，ALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常。如酗酒者的迟发性过敏反应受损害，体外促细胞分裂剂应答降低，循环T细胞减少，肝内CD4+与CD8+T细胞减少，通过酒精透明小体表达的体外淋巴因子生成减少，以及自发性细胞介导的细胞毒性作用增强等现象，均已在体外获得证明[9]。另有人报道，肝细胞胞浆内的Mallory小体，是乙醇及其代谢产物使肝细胞内的透明蛋白变性所致，而Mallory小体被认为是ALD的一种永久性的抗原刺激物。
2.4 自由基的产生和脂质过氧化
动物实验表明，乙醇引起的肝微粒体自由基产生增多及内源性维生素E消耗所致的脂质过氧化是酒精性肝损伤的重要原因。自由基可以损伤肝细胞，引起细胞结构和功能的破坏。研究证实，乙醇可以通过多种途径产生自由基，引起构成肝硬化的肝坏死和纤维化，甚至肝硬化和肝癌。
, http://www.100md.com
2.5 乙肝病毒感染与ALD
乙肝病毒感染对ALD的发展有促进作用，有人认为，乙肝病毒可能是酒精性肝硬化形成和发展的病原因素。还有报道，酒精除了有其直接的肝毒作用外，人类慢饮酒可以增加对低剂量环境毒物和工业毒物慢性肝损害的敏感性，常加重肝炎病毒对肝脏的损害，促进肝硬化。
酗酒者人群中合并乙肝病毒感染的不为少数，两者可互相促进，加重肝脏损害及肝病进程。近来日本有人报道，酗酒者易感染丙肝病毒。
2.6 遗传因素与ALD
近年来，在ALD研究中的又一热点为酒精在体内的代谢途径及其发病机制已进入分子遗传学水平。现已知ADH、ALDH及P4502E1均具有遗传学上的多态现象，研究证实[10]ADH、ALDH的异常在ALD的遗传倾向中具有较大意义。有人报道，ALD的发生具有种族差异。利用分子生物学技术，可以直接将ADH和ALDH基因分型。普遍认为，东方人遗传上缺乏乙醛同功酶ALDH2.2，目前已知大约50%的日本人和中国人中ALDH2为无活性型，以致乙醛在体内的蓄积，而引起颜面潮红，故而酒量较小。而西方人肝组织中不仅含有ALDH2，并且还有ALDH1两种同功酶，故西方人善饮，发生ALD的人亦较东方人多。另有研究表明，ALDH2*2基因纯合子或杂合子者不如ALDH2.1纯合子或杂合子者善饮。
, 百拇医药
随着分子生物学和分子遗传学研究的不断深入，可以进一步了解酒精性肝损害潜在的生物化学机制，并且可以判断高危人群，以便采取积极的预防措施，防止ALD的发生。
3 ALD的诊断
ALD的临床病型有酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化和肝癌。从临床而言，ALD的诊断结合饮酒史、病史、临床表现及流行病学调查等并无太多的困难，但要准确分期分型与了解伴同病变如HBV感染等，则须要依靠病理学检查。
1995年7月中华医学会肝病学会在南京召开了我国首届ALD学术讨论会，会议纪要提出的ALD的诊断要点为：①在诊断上询问嗜酒者最为重要(酒量、频度、时程)；②GGT增高，GGT/ALP>1.5，ALT/AST>2，戒酒后迅速好转，再饮复升高；③US、CDFI、CTMRI在脂肪肝阶段呈明亮肝，酒精性肝硬化为肝硬化图形；④对诊断困难病例建议肝活检[11]。
, 百拇医药
日本于1987年、1994年分别在《日消
》发表了ALD各个类型的诊断标准。其规定较为详细，既重视嗜酒史，也根据病理组织学改变进行诊断。我们依据日本的诊断标准，并参考孙氏有关酒精性肝损害与摄入的酒精量和时间相关的观点[12]，经修正拟定诊断标准如下：①持续饮酒超过5年以上(不包括5年)；②饮用酒度数在55度以上；③日饮酒量在0.25kg以上(包括0.25kg/d)；④既往无其他肝病及消化道疾病史；⑤无消化道相关疾病史；⑥已出现与饮酒有关的消化系统症状和/或体征者。关于酒精性肝病的病理分类，目前尚无统一标准，但国外和国内都有人对ALD的病理分型进行了报道，但这方面的报道未形成统一。
1911年Mallory首先描述了ALD的病理特点，后人对其不断进行补充，1980年Admondson依据5000例嗜酒患者尸检及3000例ALD患者肝穿，总结了不同阶段ALD的病理改变。同期，国际病理学组织提出ALD的病理形态学诊断指标[13]。
, 百拇医药
国外对ALD的病理组织学分型一般分三型[9]，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化。日本对ALD的分型近16年先后三次修订全国统一标准，1979年分为5型，1978年分为6型，1993年11月又提出10型。
我国在ALD的病理研究方面也有报道。王氏等[14]根据100余例ALD病理分析报道，将ALD分为：轻症酒精性肝病(MC)、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化5类，为我国首次报道的宝贵病理资料。后王氏等又详细报道了ALD的基本病理改变及分类[15]，而且为了使病理分类更加明确、客观，将ALD的三项基本病变脂肪变、炎症改变(包括肝细胞变性、坏死，中性粒细胞及淋巴细胞浸润，Mallory小体形成)、纤维化，依据病变程度各分为4级，纤维化的4级为肝硬化。
ALD的诊断在临床上还期望有各阶段诊断的良好特异性血清指标，以减少创伤性检查和便于临床应用。其中GGT，甘氨胆酸，变异铁蛋白，酒精性膜抗体、PⅢP、PCⅢ，金属蛋白酶组织抑制物，以及反映酒精中毒时脂质过氧化状态的标志如氨基丁酸、异前列烷等可供参考。
, http://www.100md.com
4 ALD的防治
对于ALD的防治，戒酒是关键。此外，西医认为保肝对症和支持疗法为基本治疗方法。但对于ALD的药物治疗，多处于理论性实验阶段。如腺苷蛋氨酸经实验证明可补充谷胱甘肽、修复线粒体损伤。多不饱和卵磷脂对实验性酒精性肝纤维化有治疗作用。秋水仙碱是唯一应用于临床的治疗酒精性肝纤维化的药物，但因其毒性大，限制了临床的使用。干扰素、肾上腺皮质激素可用于治疗酒精性肝炎，聚烯磷脂酰胆碱系大豆浸出品，对防治酒精性肝纤维化羟化有效，强的松、胰岛素也有应用。肝移植是ALD的最后疗法。
有人认为，终身戒酒与支持治疗是ALD治疗的重要环节，而治疗酒精依赖与戒断综合征是达到戒酒的关键。除了药物治疗之外，给予高蛋白、高能量饮食，补充B族维生素、叶酸及微量元素也有利于肝功能恢复。但迄今为止，尚未发现对ALD有良好治疗作用的西药，也没有真正消除酒欲的药物。
5 讨论与结语
, 百拇医药
ALD已成为一种世界性的疾病，其患病人群在日益庞大，给家庭和社会带来了极大的负担，因此对ALD的研究已成为医学上的一个重大课题，越来越引起医学家们的重视。
随着分子生物学的发展，酒精在体内的代谢途径及ALD发病机制的研究已进入分子遗传学水平。通过乙醇代谢径路的结果，乙醇启动肝内生化改变的宿主作用，因而造成肝细胞损伤机制运转起来，这些机制在总病程运转中均有不同程度、不同能量的互动作用，并且还不同水平地受环境、遗传素质、营养、内分泌和神经精神因素等所修饰和调控。寻找ALD发病的更进一步确切机制，选择判断ALD发病的高危人群，以求对ALD达到更好的预防，将是今后研究的重点。
寻找ALD无创伤性的诊断方法亦很重要。目前人体肝脏病理组织学诊断尚难以大面积开展。但ALD血清学诊断指标的研究有了日新月异的进展，特别是酒精性肝纤维化的血清学诊断指标已达到了较特异的程度。今后将寻求更方便、更有意义的诊断指标，以求早期判断病变程度，及时治疗。
, 百拇医药
ALD的药物治疗，仍是当前研究的重点和难点。最近研究的重点在于肝纤维化过程中细胞因子的作用机制，从而使药物化学疗法指向特定的焦点，最终通过对酗酒者的神经精神研究结果，提供观念治疗方案，从而使治疗接近或获得临床治愈酒癖本身这个根本原因。
迄今为止，国际医学科学家手中尚无一种可以治愈酒欲的药物，亦不能对继续酗酒造成的肝脏损害有何更有益的作为。因此，无论是西药，中药单体或中药复方，寻找安全有效的药物将是进一步研究的重点，也是亟待解决的问题。发挥中医中药的优势，更是不可推卸的责任。
在酒精性肝病的整个发展过程中，酒精性肝纤维化阶段是决定疾病预后及转归的重要阶段，我们通过大量的临床及实验研究，证实酒精性肝纤维化可以被逆转，在中医辨证论治的基础上加上辨病论治对此病起到了良好的治疗作用。随着中医学对本病从诊断、辨证到治疗研究不断开展及深入，相信能尽快开发出更有效的药物，而且也希望通过更深入的实验研究，筛选出可以攻克酒精依赖症的药物，以彻底治疗酒精性肝病。
, 百拇医药
作者简介：田德录，男，60岁，教授，主任医师
参考文献
[1]王天舒.解酒保肝汤治疗酒精性脂肪肝的临床观察.中国中西医结合杂志，199 5，15(7)：439～440
[2]叶永安，田德录，赵凤志，等.慢肝消对酒精性肝损伤大鼠肝脏病理学及组织化学变化 的影响.北京中医药大学学报，1997，20(1)：43～44
[3]越口荣信.酒精性肝炎、肝功能损伤及其合并症的东洋医学诊断、治疗和并用西药疗法. 东洋医学杂志，1985，36(2)：27
[4]张颜彤，翟志强.柴苓汤治疗早期酒精性肝损害疗效观察.国医论坛，1991，3(27)：47 ～48
[5]门奈丈之.小柴胡汤对酒精性脂肪肝の防护作用.国外医学*中医中药分册，1988，1 0(5)：54
, 百拇医药
[6]高田昭.酒精性肝损害、脂肪肝与汉方.国外医学.中医中药分册，1988，10(6)：326～3 28
[7]河福金，贲长恩.小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤的防护作用.中西医结合肝病杂志，1994 ，4(5)：19～21
[8]李育浩，邓响嘲，吴清和，等.五子衍宗丸对乙醇性肝损伤大鼠脂质代谢的影响.中国中 药杂志，1994，19(5)：300～302
[9]Lieber Cs.Alcohol and the liver: Gastroenterology, 1994,106:1085～1105
[10]William F, Bosron and Ting-KAiLi. Genetic Polymorphism of Human Liver Alcoh ol and Aldehycle Dehydrogenases and their Relation ship to Alcohol Metabolism an d Alcoholism. Hepatology, 1986,6 (3):502～510
, 百拇医药
[11]袁平弋，周卫平.酒精性肝病及肝纤维化学术研究会纪要.肝脏病杂志，1995，3(4)：2 50
[12]孙宏训.肝脏病学.第7版.南京：江苏科学技术出版社，1990.536
[13]International pathologist group. Alcoholic liver Disease. Morphological Mani festation, 1981,28:707
[14]王泰龄，赵静波，张 晶，等.慢性酒精性肝病分类的探讨.中华肝脏病杂志，1995，(3 )：205
[15]王泰龄，张道明，王远新，等.酒精性肝病的病理.胃肠病学和肝病学杂志.1997，6(1) ：4～8
收稿日期：1998-03-17, 百拇医药