急性胰腺炎的发病与炎症细胞因子
作者：项建斌
单位：上海医科大学附属华山医院普外科(200040)
关键词：
990234 项建斌综述 张群华 蔡端审校
急性胰腺炎(AP)的发病机制尚 不清楚，但一般认为是蛋白酶、磷脂酶A2、胰腺微循环障碍及炎症细胞因子等多种因素作用的结果。随着对AP病理生理认识的深入，炎症细胞因子在AP中的作用逐渐受到人们的关注[1]。兹就炎症细胞因子，如白介素(IL)、血小板活化因子(PAF)及肿瘤坏死因子(TNFα)等在AP发病机制中的作用及潜在的临床应用作一综述。
1 炎症细胞因子在AP中的变化及作用机制
AP早期炎症反应主要与胰腺实质、胰周浸润的巨噬细胞及中性粒细胞有关[2]。活化的巨噬细胞释放各种炎症细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6、PAF等)，引起胰腺局部组织的损害[3]。当这些介质持续升高或长期存在时，会进一步加重AP的严重程度。
, 百拇医药
1.1 IL-1：胰腺内浸润的中性粒细胞和巨噬细胞是IL-1β的主要来源。IL-1β可诱发其它炎症细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6)的产生[4]，并引起巨噬细胞在炎性胰腺组织的聚集；而上调细胞粘附分子(L-selectin和ICAM-1)受体可促进白细胞在炎症胰腺的聚集，并激活中性粒细胞使之参与重症AP多器官衰竭的发展[5]。此外，IL-1可直接刺激胰酶的产生、储存和(或)释放，加剧腺泡空泡变性。
1.2 IL-6：AP发生时血清IL-6浓度持续升高[6]。IL-6主要来源于胰腺内活化的单核巨噬细胞，降低IL-6可显著改善胰腺的组织学评分，这提示IL-6参与了局部胰腺损害作用。IL-6亦参与AP的多器官损伤。有全身并发症的AP患者IL-6分泌峰值(48.9μg/L)明显高于无并发症AP患者(16.3μg/L，P<0.05)。IL-6引起局部胰腺和全身器官损伤的机制可能与IL-6改变胞内G蛋白活性并参与PMN功能的上调有关[7]。
, 百拇医药
1.3 IL-8：AP患者血清IL-8浓度升高，有全身并发症的AP患者尤为明显[8]。IL-8促进AP由局部损害向全身并发症发展。IL-8在AP发病机制的作用表现为：①IL-8是诱发中性粒细胞在肺部聚集的重要介质，并能活化胞内G蛋白，促进PMN释放弹性蛋白酶，引起肺组织损伤；②IL-8通过化学吸附和增强胞内粘附分子对内皮细胞的作用加剧内皮细胞的损害；③IL-8诱发中性粒细胞变形及L-selectin从中性粒细胞表面脱落，便于中性粒细胞游走至炎症区域。
1.4 TNFα：血清TNFα在AP发生半小时后便可检测到，且在观察期内持续上升[9]。在伴发ARDS的AP中，血清TNFα水平升高更加明显。浸润至胰腺组织的巨噬细胞是TNFα的主要来源。在微血管缺血方法复制AP模型中，胰腺腺泡内存在TNFα和TNFαmRNA，伴有ARDS的AP患者肺组织也存在TNFα。TNFα在AP的作用机理是：①TNFα促进炎症部位白细胞的聚集和活化，释放多种炎性介质(PAF、NO、氧自由基)；②通过上调粘附分子(ELAM-1、ICAM)对血管内皮的作用，促使白细胞粘附和外渗、毛细血管渗漏及组织损害[3]；③下调内皮细胞血栓调理素表达，激活凝血系统促进微循环淤血和血栓形成。总之，TNFα过度刺激的结果是作用于各种炎症细胞、激活细胞和亚细胞水平的级联反应，可造成组织的严重损伤。
, 百拇医药
1.5 PAF：晚近研究表明，磷脂酶A2(PLA2)是合成PAF的重要限速酶，AP时血中PLA2浓度升高，活性增强。Emanelli等发现将PAF注入胰十二指肠上动脉可导致胰腺水肿、腺泡细胞空泡变性、坏死及高淀粉酶血症等。目前一般认为，PAF对AP局部胰腺的直接损害作用与以下几个方面有关：①PAF与PMN表面受体结合激活PMN氧化代谢功能；②PAF是内源性炎症启动与放大过程的重要介质，作为局部细胞间信号介导内皮细胞损伤和中性粒细胞的浸润[10]；③通过上调粘附分子β2-整合素改变内皮细胞内骨架蛋白，一方面促进PMN对内皮的粘附作用，使之游走入炎症区域，另一方面引起毛细血管通透性增加，使血浆大量渗出，血液粘滞度增加，最终造成胰腺微循环缺血；④PAF尚可促进胰酶的分泌和活化，参与AP时胰酶自身的消化过程。
2 炎症细胞因子作为AP的临床监测指标
, 百拇医药 Ranson评分和Glasgow评分仍为预测AP严重程度的常用临床指标。随着对AP发病机制认识的深入，参与AP发病过程的炎症细胞因子作为重症AP预测指标将倍受人们的重视[11]。
2.1 IL-6：Inagaki[12]证实，重度AP患者血清IL-6水平明显高于轻度患者，血清IL-6水平反映了AP的严重程度。Pezzilli[13]等亦发现轻度AP患者血清IL-6常未能检出(<2ng/L)，重度AP患者血清IL-6明显升高。AP发病后24小时内血清IL-6水平超过2.7ng/L可以预测重症的敏感度为100%，特异度为86%。C反应蛋白(CRP)是目前评价AP严重性的“黄金标准”，其敏感度和特异度都较高。IL-6是诱导肝脏合成急性期蛋白(包括CRP)的关键介质，血中IL-6升高比CRP约早24～48小时，这提示IL-6作为AP严重程度早期评价指标优于CRP。
2.2 IL-8：血清IL-8水平亦反映AP的严重性。AP症状开始后24小时血清IL-8浓度若超过30ng/L可以预测重症的敏感度和特异度分别为100%和81%。AP患者血清IL-8水平持续升高，这表明IL-8可作为AP严重程度(尤其在起病后数天)的免疫标志物[13]。
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2.3 TNFα：TNFα半衰期短，在AP患者血清中常未能标出。Paajanen[14]等在77例AP患者中(其中有并发症AP18例)仅7例检出血清TNF。血清TNF预测重症AP的敏感度和特异度分别为16%和74%，而相应的CRP作为早期预测重症指标敏感度和特异度分别可达84%和74%，这说明血清TNF作为早期预测AP严重程度的指标没有临床意义，但血清中可溶性TNF受体水平可反映TNF诱发的炎症反应程度。Beaux等发现，入院后第1、2天重症AP组血清sTNF55、sTNF75水平较轻症组高，这提示可溶性TNF受体(sTNF55、sTNF75)可作为早期预测重症AP的免疫指标。
3 免疫疗法对AP提供治疗新思路
炎症细胞因子参与AP的发生和发展已是共识，拮抗细胞因子疗法目前为AP的常规疗法。
, 百拇医药
3.1 ICE：IL-1β是非活性的31kDa前体在半胱氨酸蛋白酶(IL-1转化酶，ICE)催化下的裂解产物。以酯化形式存在的VE-13045可减少细胞因子(IL-1β、TNFα)的产生，其效果等同于去除ICE等位基因[15]。Ku G[16]等发现VE-13045能降低脂多糖诱导IL-1α和IL-1β的产生。Norman等在逆行胰胆管注入胆盐复制的成年鼠AP模型中发现，VE-13045治疗(15mg/kg,ip)可使AP死亡率由68%降至22%(P<0.01)，且胰腺湿重、血清淀粉酶和脂肪酶明显降低，胰腺组织学评分亦明显降低(P<0.05)，这表明VE-13045可减轻AP的局部胰腺损害，降低IL-1β、TNFα、IL-6的浓度，并抑制复杂的细胞因子网络反应。
3.2 IL-lra：IL-l受体拮抗剂(IL-lra)能减轻蛙皮素诱发的AP鼠胰腺组织水肿，降低血清淀粉酶和脂肪酶，这说明IL-lra在某种程度上能减轻局部胰腺损害[17]。IL-lra治疗作用可能与以下几个机制有关[18～19]：①抑制AP细胞因子IL-6和TNFα的产生；②直接拮抗IL-l对腺泡细胞的损害作用；③改善血流动力学；④减少IL-8和游走巨噬细胞-lα的产生(两者是中性粒细胞强大的趋化因子)并从而减轻中性粒细胞的聚集和粘附。
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3.3 IL-10：在蛙皮素诱发的鼠AP模型中，IL-l0能显著降低血清淀粉酶和脂肪酶，减少胰腺组织 TNFα和TNFαmRNA的表达，并可减轻AP局部胰腺损害[20～21]。IL-l0通过以下几个机制起作用：①IL-l0抑制活化的单核细胞、巨噬细胞和T辅助细胞释放炎症细胞因子(IL-l、IL-6、TNFα)的产生，而这些细胞因子能促进AP局部和全身并发症的发生和发展。因此，IL-l0也具有潜在的改善AP全身并发症的作用；②IL-l0直接作用于胰腺细胞可拮抗细胞凋亡，减轻胰腺组织的坏死；③IL-l0可上调IL-lra功能，减轻胰腺损害；④抑制炎症细胞在胰腺中的聚集。但Laethem[20]等发现，IL-l0仅调节已经浸润至胰腺组织内的炎症细胞分泌促炎症介质，而不能阻止中性粒细胞和巨噬细胞在胰腺组织中的聚集。相互矛盾的结果可能与实验动物模型、IL-l0剂量、纯度或效能差异有关。
3.4 PAb:Hughes[22]等在胆盐诱发的鼠AP模型研究中发现，抗-TNFα多克隆抗体(PAb)预处理可使72小时生存率由15%增至85%。PAb预处理组血液浓缩、高淀粉酶血症、高糖血症以及胸腹水、肺出血、胰腺水肿、出血和脂肪坏死程度都较未处理组轻。Grewal[23]等亦观察到类似的结果，但PAb预处理不能显著改善胰腺组织学评分，这或许是因为PAb仅抑制TNFα的全身作用，而不能改善局部胰腺损害。PAb能直接拮抗TNFα损害作用，还可降低血清TNFα、IL-l及IL-6水平并减少TNFα诱发的蛋白水解酶、PLA2、氧自由基的产生，而这些介质都参与腺泡细胞的损伤。
, 百拇医药
3.5 PAF拮抗剂：预防性或治疗性地应用各种PAF拮抗剂对实验性AP模型有保护作用。Formela[24]等在微血管缺血方法复制的鼠AP模型中证实，AP发生后30分钟腹腔内注射单剂PAF拮抗剂(BB-882，5mg/kg)可显著降低血清淀粉酶并改善胰腺组织学评分。在BB-882Ⅱ期临床试验中发现[25]，BB-882亦能显著减轻AP患者的血清IL-6、IL-8水平，降低器官衰竭的发病率，改变AP的临床病程。PAF拮抗剂的作用机制为：①抑制中性粒细胞活性，降低髓过氧化物酶；②与PAF竞争靶位，抑制PAF活性的发挥；③抑制AP血中PAF含量的升高。
4 结语
目前炎症细胞因子在AP发病机制中的作用倍受国内外学者的关注，但许多研究仍处于实验阶段，有待于进一步的临床研究与探讨。随着生物医学技术的发展，炎症细胞因子在AP中的作用必将得到深入的研究和阐述，免疫疗法将为治疗AP提供新的思路。
, 百拇医药
参考文献
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收稿：1998-10-02
修回：1998-12-07, 百拇医药
单位：上海医科大学附属华山医院普外科(200040)
关键词：
990234 项建斌综述 张群华 蔡端审校
急性胰腺炎(AP)的发病机制尚 不清楚，但一般认为是蛋白酶、磷脂酶A2、胰腺微循环障碍及炎症细胞因子等多种因素作用的结果。随着对AP病理生理认识的深入，炎症细胞因子在AP中的作用逐渐受到人们的关注[1]。兹就炎症细胞因子，如白介素(IL)、血小板活化因子(PAF)及肿瘤坏死因子(TNFα)等在AP发病机制中的作用及潜在的临床应用作一综述。
1 炎症细胞因子在AP中的变化及作用机制
AP早期炎症反应主要与胰腺实质、胰周浸润的巨噬细胞及中性粒细胞有关[2]。活化的巨噬细胞释放各种炎症细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6、PAF等)，引起胰腺局部组织的损害[3]。当这些介质持续升高或长期存在时，会进一步加重AP的严重程度。
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1.1 IL-1：胰腺内浸润的中性粒细胞和巨噬细胞是IL-1β的主要来源。IL-1β可诱发其它炎症细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6)的产生[4]，并引起巨噬细胞在炎性胰腺组织的聚集；而上调细胞粘附分子(L-selectin和ICAM-1)受体可促进白细胞在炎症胰腺的聚集，并激活中性粒细胞使之参与重症AP多器官衰竭的发展[5]。此外，IL-1可直接刺激胰酶的产生、储存和(或)释放，加剧腺泡空泡变性。
1.2 IL-6：AP发生时血清IL-6浓度持续升高[6]。IL-6主要来源于胰腺内活化的单核巨噬细胞，降低IL-6可显著改善胰腺的组织学评分，这提示IL-6参与了局部胰腺损害作用。IL-6亦参与AP的多器官损伤。有全身并发症的AP患者IL-6分泌峰值(48.9μg/L)明显高于无并发症AP患者(16.3μg/L，P<0.05)。IL-6引起局部胰腺和全身器官损伤的机制可能与IL-6改变胞内G蛋白活性并参与PMN功能的上调有关[7]。
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1.3 IL-8：AP患者血清IL-8浓度升高，有全身并发症的AP患者尤为明显[8]。IL-8促进AP由局部损害向全身并发症发展。IL-8在AP发病机制的作用表现为：①IL-8是诱发中性粒细胞在肺部聚集的重要介质，并能活化胞内G蛋白，促进PMN释放弹性蛋白酶，引起肺组织损伤；②IL-8通过化学吸附和增强胞内粘附分子对内皮细胞的作用加剧内皮细胞的损害；③IL-8诱发中性粒细胞变形及L-selectin从中性粒细胞表面脱落，便于中性粒细胞游走至炎症区域。
1.4 TNFα：血清TNFα在AP发生半小时后便可检测到，且在观察期内持续上升[9]。在伴发ARDS的AP中，血清TNFα水平升高更加明显。浸润至胰腺组织的巨噬细胞是TNFα的主要来源。在微血管缺血方法复制AP模型中，胰腺腺泡内存在TNFα和TNFαmRNA，伴有ARDS的AP患者肺组织也存在TNFα。TNFα在AP的作用机理是：①TNFα促进炎症部位白细胞的聚集和活化，释放多种炎性介质(PAF、NO、氧自由基)；②通过上调粘附分子(ELAM-1、ICAM)对血管内皮的作用，促使白细胞粘附和外渗、毛细血管渗漏及组织损害[3]；③下调内皮细胞血栓调理素表达，激活凝血系统促进微循环淤血和血栓形成。总之，TNFα过度刺激的结果是作用于各种炎症细胞、激活细胞和亚细胞水平的级联反应，可造成组织的严重损伤。
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1.5 PAF：晚近研究表明，磷脂酶A2(PLA2)是合成PAF的重要限速酶，AP时血中PLA2浓度升高，活性增强。Emanelli等发现将PAF注入胰十二指肠上动脉可导致胰腺水肿、腺泡细胞空泡变性、坏死及高淀粉酶血症等。目前一般认为，PAF对AP局部胰腺的直接损害作用与以下几个方面有关：①PAF与PMN表面受体结合激活PMN氧化代谢功能；②PAF是内源性炎症启动与放大过程的重要介质，作为局部细胞间信号介导内皮细胞损伤和中性粒细胞的浸润[10]；③通过上调粘附分子β2-整合素改变内皮细胞内骨架蛋白，一方面促进PMN对内皮的粘附作用，使之游走入炎症区域，另一方面引起毛细血管通透性增加，使血浆大量渗出，血液粘滞度增加，最终造成胰腺微循环缺血；④PAF尚可促进胰酶的分泌和活化，参与AP时胰酶自身的消化过程。
2 炎症细胞因子作为AP的临床监测指标
, 百拇医药 Ranson评分和Glasgow评分仍为预测AP严重程度的常用临床指标。随着对AP发病机制认识的深入，参与AP发病过程的炎症细胞因子作为重症AP预测指标将倍受人们的重视[11]。
2.1 IL-6：Inagaki[12]证实，重度AP患者血清IL-6水平明显高于轻度患者，血清IL-6水平反映了AP的严重程度。Pezzilli[13]等亦发现轻度AP患者血清IL-6常未能检出(<2ng/L)，重度AP患者血清IL-6明显升高。AP发病后24小时内血清IL-6水平超过2.7ng/L可以预测重症的敏感度为100%，特异度为86%。C反应蛋白(CRP)是目前评价AP严重性的“黄金标准”，其敏感度和特异度都较高。IL-6是诱导肝脏合成急性期蛋白(包括CRP)的关键介质，血中IL-6升高比CRP约早24～48小时，这提示IL-6作为AP严重程度早期评价指标优于CRP。
2.2 IL-8：血清IL-8水平亦反映AP的严重性。AP症状开始后24小时血清IL-8浓度若超过30ng/L可以预测重症的敏感度和特异度分别为100%和81%。AP患者血清IL-8水平持续升高，这表明IL-8可作为AP严重程度(尤其在起病后数天)的免疫标志物[13]。
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2.3 TNFα：TNFα半衰期短，在AP患者血清中常未能标出。Paajanen[14]等在77例AP患者中(其中有并发症AP18例)仅7例检出血清TNF。血清TNF预测重症AP的敏感度和特异度分别为16%和74%，而相应的CRP作为早期预测重症指标敏感度和特异度分别可达84%和74%，这说明血清TNF作为早期预测AP严重程度的指标没有临床意义，但血清中可溶性TNF受体水平可反映TNF诱发的炎症反应程度。Beaux等发现，入院后第1、2天重症AP组血清sTNF55、sTNF75水平较轻症组高，这提示可溶性TNF受体(sTNF55、sTNF75)可作为早期预测重症AP的免疫指标。
3 免疫疗法对AP提供治疗新思路
炎症细胞因子参与AP的发生和发展已是共识，拮抗细胞因子疗法目前为AP的常规疗法。
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3.1 ICE：IL-1β是非活性的31kDa前体在半胱氨酸蛋白酶(IL-1转化酶，ICE)催化下的裂解产物。以酯化形式存在的VE-13045可减少细胞因子(IL-1β、TNFα)的产生，其效果等同于去除ICE等位基因[15]。Ku G[16]等发现VE-13045能降低脂多糖诱导IL-1α和IL-1β的产生。Norman等在逆行胰胆管注入胆盐复制的成年鼠AP模型中发现，VE-13045治疗(15mg/kg,ip)可使AP死亡率由68%降至22%(P<0.01)，且胰腺湿重、血清淀粉酶和脂肪酶明显降低，胰腺组织学评分亦明显降低(P<0.05)，这表明VE-13045可减轻AP的局部胰腺损害，降低IL-1β、TNFα、IL-6的浓度，并抑制复杂的细胞因子网络反应。
3.2 IL-lra：IL-l受体拮抗剂(IL-lra)能减轻蛙皮素诱发的AP鼠胰腺组织水肿，降低血清淀粉酶和脂肪酶，这说明IL-lra在某种程度上能减轻局部胰腺损害[17]。IL-lra治疗作用可能与以下几个机制有关[18～19]：①抑制AP细胞因子IL-6和TNFα的产生；②直接拮抗IL-l对腺泡细胞的损害作用；③改善血流动力学；④减少IL-8和游走巨噬细胞-lα的产生(两者是中性粒细胞强大的趋化因子)并从而减轻中性粒细胞的聚集和粘附。
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3.3 IL-10：在蛙皮素诱发的鼠AP模型中，IL-l0能显著降低血清淀粉酶和脂肪酶，减少胰腺组织 TNFα和TNFαmRNA的表达，并可减轻AP局部胰腺损害[20～21]。IL-l0通过以下几个机制起作用：①IL-l0抑制活化的单核细胞、巨噬细胞和T辅助细胞释放炎症细胞因子(IL-l、IL-6、TNFα)的产生，而这些细胞因子能促进AP局部和全身并发症的发生和发展。因此，IL-l0也具有潜在的改善AP全身并发症的作用；②IL-l0直接作用于胰腺细胞可拮抗细胞凋亡，减轻胰腺组织的坏死；③IL-l0可上调IL-lra功能，减轻胰腺损害；④抑制炎症细胞在胰腺中的聚集。但Laethem[20]等发现，IL-l0仅调节已经浸润至胰腺组织内的炎症细胞分泌促炎症介质，而不能阻止中性粒细胞和巨噬细胞在胰腺组织中的聚集。相互矛盾的结果可能与实验动物模型、IL-l0剂量、纯度或效能差异有关。
3.4 PAb:Hughes[22]等在胆盐诱发的鼠AP模型研究中发现，抗-TNFα多克隆抗体(PAb)预处理可使72小时生存率由15%增至85%。PAb预处理组血液浓缩、高淀粉酶血症、高糖血症以及胸腹水、肺出血、胰腺水肿、出血和脂肪坏死程度都较未处理组轻。Grewal[23]等亦观察到类似的结果，但PAb预处理不能显著改善胰腺组织学评分，这或许是因为PAb仅抑制TNFα的全身作用，而不能改善局部胰腺损害。PAb能直接拮抗TNFα损害作用，还可降低血清TNFα、IL-l及IL-6水平并减少TNFα诱发的蛋白水解酶、PLA2、氧自由基的产生，而这些介质都参与腺泡细胞的损伤。
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3.5 PAF拮抗剂：预防性或治疗性地应用各种PAF拮抗剂对实验性AP模型有保护作用。Formela[24]等在微血管缺血方法复制的鼠AP模型中证实，AP发生后30分钟腹腔内注射单剂PAF拮抗剂(BB-882，5mg/kg)可显著降低血清淀粉酶并改善胰腺组织学评分。在BB-882Ⅱ期临床试验中发现[25]，BB-882亦能显著减轻AP患者的血清IL-6、IL-8水平，降低器官衰竭的发病率，改变AP的临床病程。PAF拮抗剂的作用机制为：①抑制中性粒细胞活性，降低髓过氧化物酶；②与PAF竞争靶位，抑制PAF活性的发挥；③抑制AP血中PAF含量的升高。
4 结语
目前炎症细胞因子在AP发病机制中的作用倍受国内外学者的关注，但许多研究仍处于实验阶段，有待于进一步的临床研究与探讨。随着生物医学技术的发展，炎症细胞因子在AP中的作用必将得到深入的研究和阐述，免疫疗法将为治疗AP提供新的思路。
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参考文献
1 Norman JG.The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreatitis.Am J Surg,1998，175∶76～83
2 Norman JG,Fink G,Franz M,et al.Active interleukin-1 receptor required for maximal progression of acute pancreatitis.Ann Surg,1996,223∶163～169
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收稿：1998-10-02
修回：1998-12-07, 百拇医药